Ethylmalonic脑病(EE;人类# 602473)是一种常染色体隐性疾病的特点是(1)进行性神经功能障碍,包括全球疾病期间发育迟缓与时间的回归,进步锥体和锥体束外的迹象,和癫痫发作;(2)广义微血管损伤,包括瘀斑的紫癜和慢性出血性腹泻。它会导致过早死亡。情感表达是由突变引起ethylmalonic脑病蛋白1 (ETHE1),和60多个不同的突变已报告。1,2ETHE1编码线粒体硫加双氧酶参与硫化氢分解代谢(H2年代)。2损伤的硫加双氧酶导致硫化氢的积累及其衍生物(硫代硫酸盐)各种体液和组织。更高浓度的H2S是有毒和诱发直接破坏细胞膜。它能抑制细胞色素c氧化酶(COX),增加了乳酸和短链酰coa脱氢酶,并导致海拔乙基丙二酸酯和C4 / C5 acylcarnitine肌肉和大脑。2我们描述的临床表型和核磁共振、病理和生化研究的患者EE从印度小说纯合子的c。493 G > C (p.D165H)的变化ETHE1。
临床病例
血缘的渊源者出生父母(近亲)在怀孕八个月的(图1一个)。后天,他需要进重症监护室,因为不良喂养和败血症。”他获得早期发展的里程碑。在7个月,他呕吐,改变感觉中枢,广义发作,和全球回归后发热性疾病。他hyperammonemia(179.7μmol / L;参考范围:益μmol / L)。背侧脑桥脑部MRI显示改变的信号,在t2加权成像和isointense hyperintense fluid-attenuated反转恢复。他是使用抗生素治疗,抗病毒和抗疟药物,抗惊厥药物,以及静脉免疫球蛋白基于推定诊断急性播散性脑脊髓炎,他逐渐恢复。从3年和10个月大的时候,他在所有领域逐渐退化。第一次评估的时候我们中心52个月大的时候,他的头围(第三百分位数)48厘米,高87厘米(<第三百分位数),重量10.2公斤(<第三百分位数)和皮疹(图1 b)。眼部专家是正常的。有在肌腱挛缩和tendo-Achilles广义痉挛状态,夸张的牵张反射,和伸肌足底响应随着无意识的运动形式的肌张力障碍,组成部分舞蹈病(视频1)。
(一)临床过程的示意图表示。(B)片状红斑的躯干和四肢皮疹。(C)的轴向部分大脑MRI显示模糊的领域改变信号强度在室周的地区,邻近的锋角、和侧脑室心房双边轻度缺乏白质,在11个月大的时候。在52个月时,大脑MRI显示双边对称,片状hyperintensity尾状核,没有证据表明扩散限制,或者和微妙的hyperintensity侧脑桥出血。增强的一个小焦点是指出正确的尾状核头。双边对称hyperintensity还指出在室周的白质。大脑核磁共振在60个月的年龄显示hyperintensity持久性的尾状核和微妙hyperintensity脑桥背。增强的程度和强度postcontrast序列增加了。(D)横向切割骨骼肌组织显示正常(a)琥珀酸脱氢酶(SDH)(×200)和(b)正常细胞色素c氧化酶(COX) SDH(×200)染色模式;活组织检查(c)部分显示轻度纤维尺寸的变化对苏木精和伊红染色(×200)和(d, e) SDH和COX-SDH揭示降低强度(×200)。 (f) Electron microscopy shows electron-dense structure in the mitochondria (arrow; ×12,000). (E) Sequence electropherogram of c.493 G>C variation shows (arrow) wild-type in control, homozygous mutant in patient, and heterozygous in father and mother. (F) Western blot analysis of skeletal muscle extracts of ETHE1 protein shows a very low level of expression in the patient compared to control; OXPHOS complex I, II, and IV was reduced and CIII had mild reduction in the patient compared to control. VDAC was used as loading control. ADC = apparent diffusion coefficient; DWI = diffusion-weighted imaging; FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery; ICU = intensive care unit; PROM = premature rupture of membranes; T2W = T2-weighted.
视频1
无意识的运动影响面对导致强迫闭目,舌头突出,眉毛高程,和下巴打开和关闭。有多向和nonpurposeful两上肢动作暗示舞蹈病的肌张力障碍的一个组成部分。下载补充视频1通过http://dx.doi.org/10.1212/009144_Video_1
观察血清乳酸升高在多个场合(38.2、42.7和53.4;参考范围:-20 - 4.5 mg / dL),而血清氨轻度升高2次(58.0,71.0,74.0μmol / L;参考范围:益μmol / L)。筛查先天性代谢缺陷显示正常的氨基酸和acylcarnitine概要文件。气相色谱-质谱在尿液有机酸进行了2次显示正常结果在4岁和温和的海拔ethylmalonic酸(EMA)(4.5倍)5岁(图e-1A,doi.org/10.5061/dryad.6c9h1k7)。患者接受抗惊厥的(levetiracetam) antispasticity代理(巴氯芬),生物素,肉碱,辅酶Q和多种维生素。在随访中,他临时发展进展(图1一个)。连续11个月之间大脑的核磁共振成像和5岁中描述图1 c。
肌肉活检部分彩色氧化enzymes-succinate脱氢酶(SDH)和联合COX-SDH显示减少强度(图1 d, d和e)。在线粒体超微结构,电子密度夹杂物被发现(图1 df)。呼吸链复合体化验显示复杂的四缺一个孤立的肌肉(正常平均值的9.47%),剩余的复合物(36.5%),2(33.07%),和第三(147.06%)是正常的。
外显子组测序显示小说纯合子的错义c。493 G > C (p.D165H)的变化ETHE1(图1 e),由Sanger测序验证。父母都是杂合的载体(图1 e),这表明一个常染色体隐性方式遗传(图e-1B;doi.org/10.5061/dryad.6c9h1k7)。这个变化是高度保守的跨物种(图e-1C)和预测是有害的在网上工具(排序从宽容宽容,PROVEAN和Polyphen-2)。这种变化并不是180年发现健康对照组或1000人基因工程,外显子组聚合财团(ExAC),或基因聚合数据库(gnomAD)。免疫印迹分析显示低ETHE1病人蛋白质水平(图1 f)。OXPHOS复杂我(NDUFB8),二(SDHB)和第四(MTCO1)明显减少,轻度减少复杂III (UQCRC2)蛋白质含量与控制(图1 f)。
讨论
EE首次被描述在意大利和致病基因,ETHE1在2004年被发现。1它位于19号染色体上编码metallo-β-lactamase家族的成员包含铁蛋白参与线粒体硫加双氧酶通路。1,2自识别ETHE1描述了,几个点突变和缺失在世界范围内,大多数病人属于地中海和阿拉伯民族。
EE患者通常表现与全球延迟和进行性神经功能恶化导致死亡在第一个十年的生活。1我们的病人的临床过程,正常发展到7个月大的时候,一段neuroregression紧随其后。描述了非典型的临床特征,包括家庭内部的变化。3,- - - - - -,5EE指出在我们的病人的特征包括未能茁壮成长、癫痫、痉挛状态,皮肤损伤,恶化并发感染。黏膜与皮肤的表现来自于微血管损伤,包括复发出血点树干,皮肤marmorata在四肢,出血性弥漫在粘膜表面,和远端肢体的直立性手足发绀。1,5反复呕吐、出血性腹泻、结缔组织疾病的特点(血管脆弱和联合hyperextensibility),肾盂积水,未降到阴囊的睾丸,心脏异常其他系统性EE的表现。3大脑MRI显示片状hyperintense和加强基底神经节病变典型的情感表达。2,3其他报告异常包括hyperintensities脑干,齿状核、小脑白质,限制扩散,皮质萎缩,蛛网膜下腔扩大空间,弥漫性脑白质病,脊髓栓系,和先天性畸形如我畸形。2,5
EE的生化标记包括乳酸酸中毒,C4&C5等离子acylcarnitines升高,和高教育津贴,异丁酰甘氨酸,和2 -甲基丁酰甘氨酸的尿液。1在我们的病人,血清乳酸水平持续升高,但尿排泄的EMA和血清C4和C5酰基肉碱是正常的。来自意大利的一份报告显示没有EMA在临界区阶段,作者建议ETHE1基因评价是必需的,即使没有生化异常。4积累的有毒化合物(硫化)EE导致抑制COX活性和降解的考克斯子单元和线粒体功能障碍。1在我们的病人,SDH的酶活性和COX-SDH显示降低强度加上一个孤立缺乏复杂的IV骨骼肌的活动。此外,电子致密的超微结构研究表明存在夹杂物的矩阵内线粒体。
外显子组测序分析显示小说纯合子的错义c。493 G > C变化,导致p。D165H of exon 4 in the patient, and the parents were heterozygous carriers. This variation is conserved and predicted to be pathogenic by in silico analysis. Western blot analysis for ETHE1 was low, suggesting impaired catalytic activity. OXPHOS protein complexes I, II, and IV were reduced significantly, with mild reduction of complex III protein levels. This suggested that the p.D165H variation resulted in OXPHOS dysfunction. It is important to establish an early diagnosis as it helps in prognostication.
EE的鉴别诊断包括许多疾病的重叠的临床和生化研究。临床上,EE一直伪装成一种血液疾病,脑膜炎球菌血症,结缔组织疾病,感染性休克,和脑炎,因为出血性病变,腹泻、脑病和关节hyperlaxity。除了EE,持久ethylmalonic酸尿是在短链酰coa脱氢酶缺乏症,戊二酸尿2型,一些形式的线粒体呼吸链酶缺乏症。精确的诊断算法应遵循从EE区分这些疾病。
在EE Multiorgan障碍需要管理一个团队的专家。治疗主要是支持,包括使用antispasticity药物、肌肉松弛剂,抗惊厥药物,早期理疗机构,防止挛缩。腹泻期间应确保足够的营养和水分。局部利益与核黄素和辅酶Q10治疗已被报道。6饮食限制含硫氨基酸可以改善临床结果和生化标记。7
已经使用甲硝唑和防治作用的结合使用来控制H2过载,毒性机制涉及EE患者。8防治作为生理受体硫原子的H2年代,甲硝哒唑降低硫化生产大肠中的细菌负荷。可以确定等离子体硫代硫酸盐含量来衡量治疗的充分性。连续肾替代疗法已经用于治疗急性代谢补偿。9原位肝移植EE正成为一种新的治疗选择。2有针对性的腺相关virus-mediatedETHE1基因转移已经被证明可以提高临床过程和代谢异常的小鼠模型。10
我们报告一例EE的小说致病性变异c。493 G > C (p.D165H)ETHE1轻微的和不一致的海拔EMA和正常C4 / C5 acylcarnitine。这些发现支持和扩大知识EE的致病突变。
研究资金
这项工作是在科学和工程研究委员会的支持下,印度科技部门、政府(格兰特PDF / 2016/001625)授予打开
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢病人和他的父母参与这项研究和瓦Tiranti博士,分子遗传学,IRCCS基金会神经学研究所“C。意大利,提供ETHE1抗体Besta。”
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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