文摘
客观的冠状病毒疾病2019 (COVID-19) 2019年12月以来已经蔓延全球。神经症状已报告作为疾病的临床表现的一部分。我们旨在确定神经系统表现在住院患者常见COVID-19和描述他们的主要特征。
方法我们系统地回顾了所有病人诊断为COVID-19住院期间在西班牙人口2020年3月。人口学特征、系统和神经系统的临床表现和补充试验进行了分析。
结果841患者住院COVID-19(平均年龄66.4岁,56.2%为男性),57.4%发展某种形式的神经症状。非特异性症状,如肌痛(17.2%)、头痛(14.1%),和头晕(6.1%)目前主要在感染的早期阶段。嗅觉缺失症(4.9%)和味觉障碍(6.2%)倾向于发生早期(60%作为第一个临床表现)和更频繁的不太严重的情况下。一般发生意识障碍(19.6%),主要是在老年患者和严重和先进COVID-19阶段。肌病(3.1%),神经异常(2.5%),脑血管疾病(1.7%),癫痫发作(0.7%)、运动障碍(0.7%)、脑炎(n = 1),格林-巴利综合征(n = 1),和视神经炎(n = 1)也报道,但不频繁。神经系统并发症是死亡的主要原因,4.1%的所有死去的研究参与者。
结论神经系统表现在住院患者COVID-19很常见。在我们的系列中,超过一半的患者提供某种形式的神经症状。临床医生需要保持密切神经监测提示识别这些并发症。的机制和后果严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2型神经介入需要进一步的研究。
术语表
- ACE2=
- 血管紧张素转换酶受体2;
- ACEI=
- 血管紧张素转换酶抑制剂;
- AIDP=
- 急性炎症性脱髓鞘多神经病;
- ARB=
- 血管紧张素ⅱ受体阻滞剂;
- BBB=
- 血脑屏障;
- CI=
- 置信区间;
- CK=
- 肌酸激酶;
- 慢性肾病=
- 慢性肾脏疾病;
- COVID-19=
- 2019年冠状病毒病;
- c反应蛋白=
- c反应蛋白;
- 我=
- 颅内出血;
- 加护病房=
- 重症监护室;
- 免疫球蛋白=
- 免疫球蛋白G;
- IgM=
- 免疫球蛋白M;
- LMWH=
- 低分子量肝素;
- 或=
- 优势比;
- pn=
- 周围神经系统;
- rt - pcr=
- 实时逆转录-聚合酶链反应;
- SARS-CoV-2=
- 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2型
2019年12月以来,冠状病毒病2019 (COVID-19)引起的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2型(SARS-CoV-2)已经在全球范围内传播。1COVID-19被定义为2020年3月由世卫组织大流行。2截至2020年4月30日,共计3231701例COVID-19报道和229447人死亡。西班牙第二大死亡人数调整全球人口。3
神经亲和力是以前的一个常见特征描述致病性冠状病毒类型如严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(2002年)和中东呼吸系统综合症冠状病毒(2012年)。4有人建议,SARS-CoV-2可能达到中枢神经系统通过循环或上鼻transcribial路线。内皮细胞、胶质细胞和神经元已报告表达受体血管紧张素转换酶2 (ACE2),这使得他们的潜在目标SARS-CoV-2,因为病毒进入细胞通过受体。5
描述了神经系统的表现COVID-19以来的大流行。6非特异性症状,如头痛或头晕可与病毒感染综合症有关。7嗅觉缺失症和味觉障碍是有趣的COVID-19感染的症状在早期阶段。8神经学家必须处理患者神经系统并发症的疾病,如中枢神经系统功能障碍,全球(改变的意识水平)或焦(中风、脑炎、癫痫)并发症,或周围神经系统和骨骼肌并发症如肌病(pn)。6,9,- - - - - -,12因此hyperactivation的免疫系统,13不同的自身免疫并发症也可以预期。13,- - - - - -,15因此,我们假设在COVID-19神经症状是常见的感染和试图描述他们的主要特征。在这里,我们报告一个系统回顾COVID-19神经症状的患者感染SARS-CoV-2承认在2020年3月我们在阿尔瓦塞特省的医院。
方法
研究设计和数据收集
我们进行了一项回顾性观察研究在2中心(维生素Hospitalario族德阿尔瓦塞特省大学和医院一般de Almansa)在阿尔瓦塞特省(castilla -拉曼查、西班牙)。我们回顾了我们医院的病人的医疗记录从3月1日到4月1日,2020年,诊断为COVID-19。所有的实验室诊断确认COVID-19,阳性结果的免疫球蛋白G(免疫球蛋白)/免疫球蛋白M (IgM)抗体SARS-CoV-2验血或通过与实时检测SARS-CoV-2 RNA逆转录-聚合酶链反应(rt - pcr)咽喉拭子样本。
我们回顾了电子医疗记录、实验室参数,放射检查(大脑头部CT或MRI)和神经生理测试,包括脑电图和肌电图,如果表示。以前人口数据,如年龄、性别、并存病(高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟习惯,肥胖、心脏病、慢性肾脏疾病(CKD),免疫抑制,癌症,神经系统疾病),和相关的先前的治疗(抗凝治疗,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(ARB),他汀类药物)被记录下来。
的严重性COVID-19定义根据2007年美国传染病学会/美国胸科学会标准。16由于第一次COVID-19症状发作时间(天)和临床阶段的每个神经症状疾病进行评估。临床阶段COVID-19被分成阶段(早期感染),舞台活动花絮(肺参与没有呼吸功能不全),IIB阶段(呼吸功能不全),第三阶段(系统性hyperinflammation)。17
我们研究小组分类神经系统表现为非特异性症状(头痛、头晕、肌痛)、神经精神障碍(失眠、抑郁、焦虑、精神病),中枢神经系统疾病(直接病毒感染、意识障碍、癫痫、中风),pn障碍(颅神经病变,嗅觉缺失症/味觉障碍,周围神经病变),肌病和脱髓鞘事件。
重点实验室的结果(肌酸激酶(CK)、淋巴细胞计数、c反应蛋白(CRP),铁蛋白,和肺动脉栓塞和肺的程度参与在胸部x光片记录。抗病毒药物、抗生素、免疫调节疗法(皮质类固醇,β-interferon,静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白),baricitinib, anakinra,叫,sarilumab),并使用低分子肝素(LMWH)剂量(预防性或抗凝)记录。
标准协议的审批、登记和病人同意
这是一个回顾和noninterventional研究;我们没有执行任何人类实验参与者。本研究在我们的注册中心(标识符:2020/04/043),收到我们的制度伦理标准委员会的批准。我们获得豁免的书面知情同意因为回顾性收集的所有数据和匿名。
统计分析
使用SPSS统计分析软件,版本25 (SPSS,芝加哥,IL)。使用χ的比率进行比较2时测试和Fisher精确检验样本量太小了。比较定量变量都使用了学生t测试,考虑到一个值p统计上显著的小于0.05。我们也计算了置信区间(CI)和比值比(或)。如果表示进行多变量分析。
数据可用性
出版后,数据将被用于其他研究人员对合理请求到相应的作者。
结果
共有841名患者住院确诊SARS-CoV-2感染(85.7% PCR,免疫球蛋白/ IgM快速测试的12.1%,2.2%)3月1日至4月1日,2020年。共有329名(39.1%)有严重COVID-19, 77(9.16%)获准进入重症监护室(ICU)和197年(23.4%)他们的住院期间死亡。被认为是神经系统并发症8例病人死亡的根本原因(总死亡人数的4.1%)。
我们显示队列基线特征和并发症表1。的平均年龄为66.4岁,56.2%都是男性。最常见的系统性并发症是高血压(55.2%)、肥胖(44.5%)、血脂异常(43.3%)、吸烟(36%)、糖尿病(25.1%),和心脏病(18.8%)。
与肥胖相关的严重COVID-19感染(或3.75;p< 0.001)、高血压(或2.12;p< 0.001),使用ACEI / ARB治疗(或1.89;p< 0.001),慢性肾病(或1.77;p= 0.02)、糖尿病(或1.66;p< 0.01),心脏疾病(或1.63;p< 0.01)和血脂异常(或1.4;p= 0.01)。严重疾病组的患者比那些在轻微疾病组(p< 0.001)。性和免疫抑制并没有严重的预后的危险因素。在多变量分析中,唯一的严重疾病的独立危险因子是肥胖(或3.06,95%可信区间1.41 - -6.67;p= 0.005)。
临床表现的COVID-19录取详细表2。最常见的特征是发热、咳嗽、呼吸困难。从临床发病住院平均时间是7.13天。在承认,CK升高,铁蛋白CRP,肺动脉栓塞加低淋巴细胞计数与严重疾病有关。最常用的治疗协议(标准协议,747年[89%])包括羟氯喹,lopinavir /例如n -乙酰半胱氨酸常和阿奇霉素。在一些病人,lopinavir /例如取代emtricitabine /替诺福韦(50[6%])或利巴韦林(21 [2.5%])。在大多数情况下,抗生素,如左氧氟沙星、强力霉素、头孢曲松钠,或teicoplanin是用来治疗细菌重复感染。添加不同剂量的静脉甲基强的松龙脉冲3 - 5天:125毫克(26.9%)、250毫克(15.54%)、或> 250毫克(5.2%)。共有182名患者(21.6%)接受了免疫调节治疗,要么作为单一疗法(147[17.5%])或各种polytherapy策略(35 [4.2%])。Β-interferon是最应用免疫调节药物(86[10.2%])其次是baricitinib(49[5.8%]),丙种球蛋白(35 [4.2%]),anakinra (31 [3.7%])。 Among the patients who had neurologic manifestations, 102 (21.3%) received immunotherapy, 54 of them before clinical onset. LMWH was used at a prophylactic dose in 492 (64.7%) cases and at an anticoagulant dose in 268 (35.3%), if previously anticoagulated or D-dimer level was above 1,000 μg/L.
神经系统的表现SARS-CoV-2感染所示表3。多达57.4%的患者至少开发一个神经症状。报告内非特异性症状,最常见的是肌痛和头痛。这些症状出现早在疾病的演变(从发病平均时间3.8天),70.6%患者COVID-19 I期。
与颅神经症状是统计更常见于肺炎者较严重的病例:嗅觉缺失症(32(6.3%)和9 (2.7%);p= 0.02)和味觉障碍(39(7.6%)和13 (4%);p= 0.04)。同时进化的症状是3.5天(超过60%)的第一天。共有84.6%的患者在舞台上我。
意识障碍是最反复观察神经症状(19.6%),特别是在严重COVID-19组相比者(38.9% vs 7.2%,或8.18;p< 0.001)。发病的平均时间是9天。与年龄相关的这些表现是统计(77.6±12.1 vs 65.22±14.87;p< 0.001),CK水平较高(386.85±777.244 vs 181.72±268.77;p≤0.001),降低淋巴细胞计数(731±12.1 vs 1008。6±296.6;p= 0.02),晚期COVID-19 IIB阶段(38.7%)和62年(60 III期[40%])。值得注意的是,精神迟钝/迷失方向的上下文中发生显著的血氧不足(PaFi < 300)在48.23%的情况下。
两名患者出现抑郁的意识水平和锥体COVID-19 III期期间迹象。在这两种情况下,大脑核磁共振正常,脑电图显示适度的脑病。第一个正常CSF分析,包括SARS-CoV-2 RNA - rt - pcr,和改进一些天后如果不治疗。第二例,轻度急性肾损伤(肌酐2.85 mg / dL,尿素160 mg / dL),透析后改善。没有进行腰椎穿刺在这个病人,所以我们没有CSF在这种情况下的数据。
癫痫发生在6例(0.7%),只有一个被诊断为癫痫。没有人被癫痫持续状态复杂。四个病例发生在疾病的严重阶段,2后的颅内出血。在3例,癫痫发作有焦发作。值得注意的是癫痫的上下文中COVID-19与先前有关的历史认知障碍(或11.28;p< 0.001),老年(80.67±6 vs 66.31±15;p= 0.02),CK水平较高(1001±1816 vs 201.1±435.3;p< 0.001),高c反应蛋白(391.9±617 vs 133.1±181.8;p< 0.001)录取。癫痫发作的类型与感染的严重程度或其他临床参数。
对神经肌肉疾病,肌肉损伤是最突出的特征。非特异性肌肌痛等表现,无力,肌肉疲劳是惊人的症状出现在疾病的早期阶段在超过一半的队列。没有一个是与疾病严重程度或后续相关肌病的发展。HyperCKemia被发现在73年入学(9.2%)患者和横纹肌溶解在9 (1.1%)。肌病的临床和检查数据暗示发现26例(3.1%),其中3 hyperCKemia。三个肌病患者的神经生理学测试结果,但它是不可能进行更多的研究,包括肌肉活检,由于持续的大背景。肌病往往在疾病后期发生,12天左右发病。再呆在ICU是唯一独立的预测多变量分析(或1.3,95%可信区间1.02 - -1.71;p= 0.03)等其他相关变量,包括我们之前与他汀类药物治疗,糖皮质激素,羟氯喹、免疫调节疗法,和严重的疾病。另一个pn变更指出神经异常,记录在21例(2.5%)患者,15人有疾病者。一个病人被诊断为急性炎性脱髓鞘多神经病(AIDP)在复苏阶段的疾病。
至于脑血管疾病,11例(1.3%)患者缺血性中风和3(0.4%)颅内出血(我)。平均发生时间是10天后COVID-19发作症状。脑血管疾病与肺动脉栓塞水平较高有关入学(9929±28286 vs 2250±293;p= 0.01)。两名患者抗凝治疗的缺血性中风组(dabigatran和苊香豆醇)在中风发作的时间。出血组,一个病人在LMWH(预防性剂量)和他也有血小板减少症,而另一个病人接受抗凝剂量LMWH。我只是注意到患者的严重疾病(p= 0.03)。有趣的是,一个病人多个出血也显示大脑核磁共振模式类似后部可逆性脑病综合征(图1)。与我不同的是,独立于COVID-19严重缺血性中风发生,即使在缺乏系统性表现。事实上,4例有严重并发症的疾病的恢复阶段。后动脉区域参与了4例(36.4%)。病因是待定或其他确定病因(修改吐司分类)在一个高比例的病人。这个系列的亮点multiterritorial梗死灶2例,2与动脉解剖(1颅外颈内动脉和1颅外椎),以及中枢神经系统血管炎1例。
图像从一个64岁的老人住进了重症监护室,由于严重双侧肺炎(实时逆转录-聚合酶链反应阳性,严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2型)需要机械通气。气管插管术移除时,病人没有恢复意识。双边皮层下神经成像(MRI)显示hyperintense病变与vasogenic水肿occipito-parietal叶(轴向fluid-attenuated反转恢复序列,红色箭头)类似后部可逆性脑病综合症。Gradient-echo序列还透露兼容多个双边hypointense病变出血(B,轴向T2梯度回波序列,蓝色箭头)。核磁共振排除其他可能性,如脑静脉窦血栓形成。
6个病人(0.7%)开发运动过度的运动(主要是肌肉阵挛性震颤)的平均时间8.3天COVID-19临床发病的。前三患者神经精神历史发展oromandibular运动困难,上肢震颤、和刚度在rigid-akinetic综合症加剧了严重肺炎和安定药使用。其余的情况下出现涉及上半身肌肉阵挛性震颤,单边或双边,加上改变的意识水平。一个适当的神经系统检查并不是表现在这些情况下。
当考虑炎症表现,一个病人有脑炎,表现为中风模仿由于突然的出现语言障碍(从第14天开始,舞台活动花絮)双边颞hyperintensity fluid-attenuated反转恢复序列的脑磁共振成像(图2)。CSF分析正常,包括消极的rt - pcr SARS-CoV-2 RNA。视力丧失的另一个女人咨询在复苏阶段由于视神经炎(从发病第11天,PCR阴性,IgM阳性,免疫球蛋白阳性)没有任何肺炎的迹象。此前,有轻微的呼吸道症状和味觉障碍。这些患者接受治疗之前入学。
图像从一个57岁的妇女被称为医院在中风的设置代码由于严重的失语症。快速测试(免疫球蛋白G和免疫球蛋白M对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2型[SARS-CoV-2])是积极的,但没有被发现2019 -相关冠状病毒病症状。MRI轴fluid-attenuated反转恢复序列显示双边hyperintensity内左右两叶temporo-mesial(红色箭头),兼容脑炎。CSF是正常的,包括即时逆转录-聚合酶链反应SARS-CoV-2的RNA。
我们发现在167名(19.9%)患者神经精神症状,失眠是最常见的症状,其次是焦虑,抑郁,和精神病。这些症状与疾病的严重程度相关。
21例(2.5%),神经系统表现的主要原因是去急诊室表4);几乎三分之一的患者咨询第一个24小时内发病。最常见的症状是轻度意识障碍(n = 8)和焦神经赤字(n = 8)。
讨论
据我们所知,这包括最大的医院的工作迄今为止COVID-19神经症状的患者进行了系统地分析。超过一半的患者COVID-19发达至少一个神经症状(57.4%),36.4%的比例明显高于先前的研究。6
我们的知识COVID-19仍然有限自病原体首先描述了仅仅几个月前。最近,SARS-CoV-2的亲神经的能力一直在探索2篇文章。守口等。11描述第一情况RNA SARS-CoV-2被rt - pcr检测CSF在脑炎患者COVID-19的上下文。Paniz-Mondolfi et al。18报道存在SARS-CoV-2病毒颗粒在细胞质中额叶的神经元,以及大脑内皮细胞的尸检COVID-19谁面对混乱和脑病患者过程中感染。我们无法证明直接CNS入侵SARS-CoV-2在我们COVID-19人发达的神经系统表现,因为所有中枢神经系统病毒RNA分析表现为阴性。除了直接的中枢神经系统感染,强烈的系统性炎症反应引起SARS-CoV-2感染可导致血脑屏障(BBB)崩溃。BBB通透性的增加可能允许外围细胞因子进入中枢神经系统,从而间接神经炎症反应可以在COVID-19负责神经系统表现。19
在我们的样例,基底并发症是先前的报道中描述的类似。20.然而,我们发现较高的高血压、糖尿病、吸烟、心脏病、慢性肾病比传达来自中国。6,21,22此外,虽然在我们的系列这些并发症是与严重的SARS-CoV-2感染有关,多变量分析让我们发现,与其他描述,只在我们的系列肥胖是一种疾病能够修改严重疾病的风险。22肥胖和代谢综合征与慢性炎症,促进巨噬细胞炎性表型,这可能是一个关键因素导致hyperinflammatory响应由SARS-CoV-2在感染的后期。23因此,一些作者支持一种观点,即选择性免疫抑制治疗可以保护自COVID-19关键阶段被认为是与一个不受控制的免疫反应有关。24我们还没有找到一个严重疾病和男性之间的关系,免疫抑制,吸烟,或ACEI / ARB。
在我们的群体中,早期(I期)神经症状主要是特异性的。嗅觉缺失症和味觉障碍尤其重要,因为他们可以独立早期感染的标记。以前的研究报告高可变性的这些症状的患病率(从5%到70%),6,8,25这可能是低估了在我们组由于选择性偏差。在关键的呼吸条件下,早期轻度感染的非特异性症状可能会被忽略,特别是在大流行设置和在这些情况下呈现与意识水平的改变或混乱。阐明这些早期症状是由于当地是否损伤鼻腔上皮和入侵中枢神经系统通过嗅球是研究人员面临的挑战,仍未得到解决。8,26
晚期神经并发症(在第二和第三阶段)包括脑病、肌病、自身免疫性疾病。在我们的经验中,大多数情况下改变意识是继发于严重低氧血症(PaFi < 300)和与疾病的严重程度密切相关。先前的报道表明这种全球大脑功能障碍发生在multiorgan失败的背景下由于血氧不足的结合,BBB障碍、脑血管疾病、有毒代谢物(尿毒症、铵、电解质失调),和细胞因子释放综合征嵌合抗原受体t细胞治疗相关性神经毒性观察。15,26,27然而,在一些病人的研究是不完整的,病因尚不清楚。最近,头盔等。28描述严重COVID-19患者出现脑病和pyramidalism,类似于2例突出显示在我们的系列。再一次,这些案件的neuropathologic特征尚不清楚。
症状和实验室异常的患病率与肌肉损伤,如肌痛、无力、hyperCKemia,横纹肌溶解是略低于在其他情况下的系列报道COVID-19由其他冠状病毒和感染。29日我们的队列中描述的肌病与疾病的重要形式和长在ICU(重症监护病房)招生。这可能是更好的解释为multiorgan失败和关键疾病肌病,虽然不能排除其他致病机制。对于周围神经病变,神经异常暗示COVID-19影响小的无髓鞘的纤维;然而,不能排除中枢神经异常起源。在中枢神经系统的不同,没有证据表明SARS-CoV-2能够直接破坏周围神经,似乎更有可能的是,这是产生间接的损害细胞因子风暴或由于dysimmune机制。6有趣的是,在我们的研究中我们描述的古典dysimmune疾病3例(AIDP、脑炎和视神经炎)。几乎没有报道,这些并发症是与COVID-19在当前文学,出现在经济复苏阶段,因此引发的dysimmune或parainfectious反应SARS-CoV-2感染这种疾病似乎是合理的。
对急性脑血管疾病,观察不寻常的特性,包括一个高比例的vertebrobasilar中风和常见原因如动脉解剖、中枢神经系统血管炎,和不同的动脉梗塞领土没有一个确定cardioembolic来源。我们的研究小组准备了一个单独的文档中,我们处理这些情况。我们假设脑血管COVID-19的表现可能出现由于血凝过快和内皮损伤。后者可以通过释放细胞因子以及直接触发病毒SARS-CoV-2伤,也考虑到内皮ACE2表达受体。5,30.
大部分的血管和炎症性神经疾病患者有轻度或无呼吸道症状。因此,在所有患者出现神经系统急性过程COVID-19暴发期间,我们建议评估的可能性在底下的SARS-CoV-2感染通过rt - pcr,血清学,而且,如果可能的话,胸部CT扫描(特别是在行程编码,与多通道CT相关协议)。
这项工作的主要限制是永远存在的大流行上下文,而阻止我们执行完整的神经系统评估每个病人和一个完整的诊断。回顾性获得的数据,因此可能出现选择性偏差,一些重要信息可能是失踪。此外,我们的工作是一个描述性和回顾性系列,毫无疑问,因此,我们无法确定是否造成的神经系统问题的患者SARS-CoV-2感染或其他因素,如交叉免疫,炎症反应或副作用的治疗方法。最后,本研究以医院为基础,所以它并不一定反映患者的神经系统并发症的发生率COVID-19在社区和任何结果必须考虑到这一点。
神经系统表现在住院患者COVID-19很常见。多种神经系统症状出现在COVID-19感染,可能与神经组织的直接损失或间接由于细胞因子释放,呼吸衰竭,重要的疾病,药物治疗的副作用。潜在的严重疾病如中风或炎性疾病可以出现在以后的阶段,即使在复苏。自全球紧急预计将持续一段时间,我们鼓励一线医生意识到潜在的神经症状。我们建议患者意识水平的改变或混乱应该接受神经科医生,尤其是在没有血氧不足或代谢改变。我们也鼓励神经病学家被包括在COVID-19响应团队作为例行公事足够的神经症状的早期识别和管理以提高神经系统的结果。有鉴于此,神经损伤的机制及其新兴长期医疗后果需要进一步调查。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
在内存中所有的人在我们的地区遭受的后果COVID-19和所有的员工在我们医院给他们的所有对抗这种可怕的疾病。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
COVID-19资源:NPub.org/COVID19
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2020年5月6日。
- 接受的最终形式2020年5月22日。
- ©2020美国神经病学学会的半岛投注体育官网
引用
信:快速的网络通信
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作者回复:COVID-19住院患者神经系统症状:ALBACOVID注册表
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读者反应:在COVID-19住院患者神经系统症状:ALBACOVID注册表
