文摘
研究需要公共访问的信息的透明度试验起始和公开可用的结果在研究之前完成。注册偏头痛试验的存储库是一个全球性的快照注册偏头痛临床试验和记分卡通过同行评议的文献结果的可用性,注册表数据库和灰色文献。295独特的临床试验确定雇用了447名临床实验的代理商,154年有30%的急性偏头痛试验和11%的141年偏头痛预防试验测试代理的组合。最常见的研究类别在急性偏头痛试验药物,非甾体类抗炎药、止吐药,降钙素相关基因肽拮抗剂,和对乙酰氨基酚。经常偏头痛预防试验研究抗惊厥药物、β-blockers补充或替代疗法,抗抑郁药,肉毒杆菌毒素。总的来说,237试验合格的搜索结果。163年试验完成至少12个月的早些时候,有57%的同行评议的文献结果,和注册中心/灰色文献又增加了13%。使用逻辑回归分析,研究样本容量低于中位数141受试者明显不太可能有结果,但结果的主导因素与可用性相关研究以来完成。未经调整的模型,试验中注册ClinicalTrials.gov和试验行业主要赞助明显更可能的结果。最近完成了试验很少有公开的结果;2年完成后,同行评议的文献包含结果只有不到60%的偏头痛试验完成。为了避免偏见,以证据为基础的治疗算法应考虑影响因素结果的可用性。-试验不太可能被出版,特别应该小心谨慎推荐治疗前与高比例的失踪的试验结果。
术语表
- ACTTION=
- 镇痛、麻醉和成瘾临床试验翻译,创新,机会,和网络;
- CI=
- 置信区间;
- CTG=
- ClinicalTrials.gov;
- 食品及药物管理局=
- 食品和药物管理局;
- FDAAA=
- 食品和药物管理局2007年修正法案;
- ICMJE=
- 国际医学期刊编辑委员会;
- ICTRP=
- 国际临床试验注册平台;
- 非甾体抗炎药=
- 非甾体类抗炎药;
- 或=
- 优势比;
- RReACT=
- 库注册镇痛的临床试验;
- RReMiT=
- 库注册偏头痛的试验
偏头痛是一种常见的神经系统疾病,产生显著的减少残疾和健康相关的生活质量。以人群为基础的调查和纵向研究报告偏头痛患病率从16%到23%不等(17%的女性和6%的男性)。1,- - - - - -,319年的排名偏头痛和残疾。4流行病学研究表明,发作频繁和严重,足以证明预防性治疗偏头痛患者的39%,但只有3% -13%使用它。1偏头痛治疗指南区分治疗急性偏头痛和偏头痛的预防。5,- - - - - -,11一些急性治疗指南专注于特定的临床情况,如治疗急诊或阿片类止痛药的使用。12,13循证指南通常结合系统的文学评论,评分的研究数据和专家的意见。
在这个项目中,偏头痛治疗背后的科学是与从不同的视角。快照整个景观的偏头痛的临床试验和记分卡公开结果完成试验揭示了多少对透明度的研究进展,即。之前,公众可以学习研究的起始,找到结果一旦完成了这项研究。快照和计分卡方法协助指导开发人员估计多少数据是不可用的。潜在的偏见的指导方针是减少确定研究特征强烈预测结果的可用性。
1997年食品和药物管理局(FDA)现代化法》导致的创建ClinicalTrials.gov(玻纤)注册表,14,152007年和随后的FDA修订案(FDAAA) FDA要求所有阶段2 - 4生物药品和设备试验注册CTG的研究开始日期21天内。14,16然而,主题登记生效前登记不一致在许多领域的临床研究,17,- - - - - -,20.和注册表字段常常缺失或不完整。21,- - - - - -,24
访问完成试验的结果比访问基本试验信息更加困难。2005年,国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)临床试验注册设置为在国际医学杂志出版的先决条件。25ICMJE并不总是遵循指导方针,和手稿报道未登记的研究可以发布的许多杂志不需要预先登记。26,27担忧发表率低和研究之间的延迟时间和最终完成杂志出版持续下去。20.,21,28,- - - - - -,32发表偏倚,选择性的结果报告,和其他类型的报告偏见仍然盛行。14,17,18,33,- - - - - -,39差异注册试验记录,会议摘要,和最后发表的文章是令人不安的是常见的,通常支持统计上显著的结果。22,40,41在少数情况下,未发表的结果是在美国食品药品监督管理局的网站上公开,有研究证明疗效显著改变估计和风险/收益比率相比同行评议的文献。35,39,42,- - - - - -,44
2008年,公司网站重新允许基本试验结果以列表格式上传。31日没有其他大型试验注册允许直接发布的研究结果。对某些类别的参加试验,总结结果CTG 1年内完成,30天内或FDA批准的药物的研究,是一个合法的要求。16,45遵从性差;最近的研究发现,只有22%的临床试验需要在CTG遇到他们发布研究结果报告的最后期限,46,47和只有28% - -45%的结果,可以发现通过CTG或PubMed。19,30.,48只有不到10%的完成试验提供了有关的文章和基本结果。30.这些试验不FDAAA授权发布所需的结果,只有10%的人在一年内发布结果。47
一个重要的但经常被忽视的信息来源对试验结果方案特殊的新闻稿或公司报表的灰色文献和信息在制药公司的公共网站找到。49,- - - - - -,51试验在科学会议演讲可能仍未公布年之后,但会议程序抽象有时会发现通过搜索互联网。然而,结果在灰色文献并不是永久性的,不是在PubMed索引,从实际的会议海报可能有很大的不同,不可能完全同行评议。50,52总体而言,治疗效果灰色文献的结果小于发表的文献,表明灰色文献中一些消极的试验报告不进步杂志出版。39,51,53
方法
发达的镇痛、麻醉和成瘾临床试验翻译,创新,机会,和网络(ACTTION)公私伙伴关系,存储库中注册的偏头痛试验(RReMiT)提供了一个快照注册临床试验的偏头痛和记分卡公共可用性的结果。世卫组织国际临床试验注册平台(ICTRP)提供了一个公共搜索门户15主要注册,都遵循国际标准的临床试验注册中心根据国际需求。25,52,54,55
RReMiT遵循方法最初开发的库注册镇痛临床试验(RReACT),包括所有的镇痛临床试验postherpetic神经痛,纤维肌痛,糖尿病周围神经病变。52,56通过ACTTION RReMiT和RReACT都自由访问网站(http://www.acttion.org/)。
我们搜查了所有ICTRP主要注册识别试验,急性偏头痛治疗和预防偏头痛。试验RReMiT是随机的,有一个主要(或关键二级)测量结果评估药物疗效。试验包括营养补充剂和非传统药物,但是设备的研究被排除在外。RReMiT提供注册信息试验性药物名称、药物路线和行动机制,二次标识符,研究资助,研究阶段,开始和完成日期,注册的国家,许多主题,设计总结、比较组和主要/关键次要结果。试验状态(截止2013年8月)被列为积极招聘,活跃但不招聘,终止,完成,不为人知,或者其他。
所有试验发现手动检查。如果相同的审判是上市2个或更多的注册中心,它被认为是增加注册,只分析一次,如RReACT。52结果寻求除了这些试验显示为积极招聘,撤回主题登记之前,或者还没有公开招聘。一个全面的搜索算法之后。如果链接或引用期刊出版物提供的注册记录,他们手动检查确认正确配对注册试验。如果没有可用,手动搜索PubMed使用试验名称、药物名称、关键字的研究题目,注册表标识符,和其他试验信息。灰色文献使用谷歌搜索,谷歌学者,sponsor-related网站。为了确保准确registry-results配对,我们依靠所有可用的试验信息,包括注册表数据对比组,样本大小,首席研究员,研究日期。可用方案特殊疗效端点结果分为同行评议的期刊文章,数据进入注册表,或灰色文献。最高级别的来源的结果进行了总结,同行评审的文章排名最高和最低的灰色文献。
我们第一次分类每个试验测试偏头痛急性偏头痛治疗或预防。然后决定是否治疗由单一治疗代理或代理的组合(定义为多个代理组成的治疗管理分别在一个或多个研究武器,以及单一的药片或胶囊包含多个活性成分如Treximet舒马曲坦和萘普生)的组合。我们还确定试验设计包括一个真实的安慰剂组。活跃的比较器是不被认为是真正的安慰剂,作为临床实验的代理。安慰剂武器提供救护性治疗患者根据需要被认为是真正的安慰剂组。
每一个试验性药物分为只有22预定的第1类(表1)。与多个影响药物或使用分类基于他们的最相关的效果。代理没有落入任何预定的类被归类为其他。某些类别被广泛定义,以适应临床实验的代理与多个效果,这些在偏头痛研究药品核准标示外使用,那些未知的行动机制。例如,抗惊厥的类别包括AMPA / kainate拮抗剂,没有批准出售的抗惊厥药物,和博沙benzopyran导数抗惊厥的属性(表1)。另一类包括代理从巴比妥酸盐和nontriptan药物作用于肾素-血管紧张素系统抑制剂5 ht受体亚型非1 b / 1 d。大麻类被归类为补充和替代疗法因为准备包含活性成分不同的州和国家类型,可用性和法律地位。
逻辑回归分析用于识别试验结果与可用性相关的因素。最初,单变量模型检查以下变量:试验注册CTG (yes和no),行业主要赞助商(yes和no),以来研究完成(2年以上vs不到2年从2013年8月根据注册中心列出完成日期),类型的疗法(急性、预防),治疗类型(单试验性药物与组合),存在一个真正的安慰剂组(yes和no),并估计样本容量(一分为二高于和低于中位数)。任何结果的可用性(同行评议、注册表或灰色文献),和可用性的结果在同行评议的文献,分别进行了分析。
显示显著的变量,或近显著(p< 0.1)、人际关系在单变量分析是包含在最终的逻辑回归模型,以及调整后的优势比(ORs)生成2结果:同行评议结果的任何结果的有效性和可用性。
结果
试验注册。
截至2013年8月1日,有295独特的临床试验会议标准RReMiT数据库中包含15个主要ICTRP注册。总共有215次试验注册公司。列出的其他80次试验只在一个或多个ICTRP的14个其他注册中心。四十一试验用注册,32试验CTG和欧盟临床试验登记,2 3日不同的注册表和其他7对注册中心。中位数估计样本量141例。
RReMiT数据库包含154急性偏头痛治疗试验(52%)和141(48%)偏头痛预防试验。的图,一个每年,显示注册试验开始在过去15年。2009年最开始审判。更多偏头痛预防试验开始在过去5年(2009 - 2013)比过去5年(2004 - 2008),颞协会没有出现在急性偏头痛治疗试验(Fisher精确检验;p= 0.014)。
临床实验的代理。
447调查药剂用于295 RReMiT试验。最经常研究类别药物(295年34%的试验),抗惊厥药物(22%),非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)(15%),其他(10%)、补充或替代疗法(8%)、β-blockers(7%),和止吐药(7%)。61年联合治疗使用试验(21%)。十三试验比较不同药物,和9试验相比,代理人在另一个单独的类别。177次试验的设计(60%)包括一个真实的安慰剂组。
最常见的研究类别的调查药剂在154年急性偏头痛治疗试验药物(58%),非甾体抗炎药(26%)、止吐药(12%)、降钙素相关基因肽拮抗剂(8%)、其他(8%),对乙酰氨基酚(6%)(表2)。百分之三十的急性偏头痛试验(46/154)测试组合的代理和57%(88/154)包括一个真实的安慰剂组。
最常在141偏头痛预防试验研究类别抗痉挛药(40%)、β-blockers(13%)、补充或替代疗法(13%)、其他(12%),抗抑郁药(10%)、和肉毒杆菌(8%)(表2)。百分之十一的偏头痛预防试验(15/141)评估组合的代理和63%(89/141)包括一个真实的安慰剂组。
试验状态和可用性的试验结果。
43 295试验的积极招募参与者,7之前被撤销登记,和8尚未公开招聘。结果寻找剩下的237试验(200试验列为完成,13个试验后终止入学开始,10试验列为积极但不招聘,和14试验的未知状态)。表3和图B随着时间的推移,描述试验的状况和趋势。除了2研究未知的状态,所有的研究始于2006年或更早已经完成或终止。所有研究列为积极招募2008年发起或更高版本。
可用百分之五十五(131/237)的试验结果。通过手动搜索PubMed, 45%(106/237)有结果在同行评议的杂志上发表。另一个15的结果可以通过直接在注册表(所有CTG),和10的结果只能在灰色文献。只关注列为200年试验完成,结果可以发现127例(64%)、103年(52%)是在同行评议的杂志上发表论文,15是直接发布到注册表,和9的灰色文献。
大部分,但不是全部,研究列为提供完成日期完成。163次试验,2012年8月的完成日期或之前上市,57%有同行评议的文献结果,注册中心/灰色文献又增加了13%。相比之下,14试验RReMiT上市完成日期2012年8月至2013年8月,并没有可用的结果。147年试验与2011年8月的上市完成日期或之前,59%的人同行评议的文献结果与任何可用的结果(71%)。只有20%的30试验与上市完成日期2011年8月和2013年8月之间有同行评议的出版物与任何可用的结果(30%)。这些试验的文章链接注册试验记录,相关出版物的平均数是1.35。
相关的结果的可用性。
因素单变量分析预测结果的可用性(同行评审的文献,结果沉积在注册表,和灰色文献)包括CTG试验注册(p= 0.004),行业主要赞助商(p< 0.001),以来研究完成2年以上(p< 0.001)(表4)。研究入学率低于平均样本量负面未经调整的模型预测结果的可用性(p< 0.001)。
当考虑同行评议的出版物的可用性,同样的显著变量,或几乎值得注意的是,在未经调整的模型预测结果的可用性:CTG试验注册(p= 0.055),行业主要赞助商(p= 0.011),以来研究完成2年以上(p< 0.001)(表4)。检查数据由特定时间时代(≥2年,但< 4年,≥4年,但< 6年,≥6年,但< 8岁和≥8年)显示稳步增加未经调整的口服补液盐的4.6,7.5,8.6,和14.6相对于完成不到2年前。研究入学率低于平均样本量消极预测同行评议结果的可用性(p= 0.007)。
变量没有预测结果的可用性,包括同行评审的出版物,是治疗的类型(急性和预防),治疗类型(单试验性药物与组合),和一个真正的安慰剂组的存在。
在多变量分析,2因素预测结果的可用性(表5)。研究完成2年甚至更多年以后,他们更有可能获得的结果(调整或4.5,95%可信区间[CI] 2.0 - -10.5;同行评议的出版物,调整或6.9,95%可信区间2.6 - -18.2)。试验样本容量低于中位数141受试者明显不太可能有结果(调整或0.4,95%可信区间0.2 - -0.8)。
讨论
RReMiT呈现了一幅完整的和全球的所有注册急性偏头痛的治疗试验和偏头痛预防试验中包含15 ICTRP注册,包括最大,ClinicalTrials.gov。与RReACT一样,52成功构建RReMiT需要大量手工搜索和验证在几个点。第一,注册中心必须搜索与各种技巧找到所有相关试验。第二,每个注册表记录必须单独检查确保只有独特的试验进行了分析;注册不是一直交联,有些试验上市3种不同的注册中心。第三,一个复杂的搜索策略是用来发现结果以外的同行评议的文献。虽然灰色文献的贡献相对较少的结果相比,RReMiT RReACT (4.2% vs 8.7%的试验结果只有灰色文献),和灰色文献的结果不一定是永久存档或同行评议,这是一个不容忽视的重要资源。
十一ICTRP注册允许链接注册表记录的出版物。然而,通常不提供链接,甚至在玻纤。溶血尿毒综合症的研究和西米洛57发现,44%的试验没有相关结果发表了文章检索通过手动搜索PubMed。另一组报告说,只有14%的试验的样本公司发表的一篇文章链接到注册表记录,并手动搜索PubMed比例上升到52%。31日只有20%的试验RReMiT数据库有一个或多个发表文章与试验记录,但这一比例增加到45%在PubMed手动搜索。这些试验的文章链接,出版物的平均数为1.35,与1.46有关文章试验的价值计算了溶血性尿毒综合征和西米洛30.在分析试验样品上注册公司。准确性和相关性的链接不能被假定。文章可能不会提供任何与试验的结果,可能会揭示主要协议从注册表和主题入学率差异描述,可能只提供初步/临时结果,或者可能现在只有汇集分析的多个试验。
RReMiT数据库有一定的局限性。首先,不包括未注册的试验,但采用试验注册变得日益普遍,新出版的数量的未注册临床试验的结果应该稳步下降。26确认发表的一项研究注册通常需要手动搜索,因为40% - -45%的期刊出版物不能包括试验注册号码。58许多期刊不要求具体试验注册号码,并不是所有的编辑和出版商相信他们应该遵循国际准则。27,59会很容易找到相关的出版物如果期刊出版物总是包括试验注册号码。
此外,RReMiT不计算准确的时间从研究完成可用性为每个审判的结果,因此不能评估遵守2007 FDAAA授权指定时间段内报告结果。在其他的研究中,只有12%的试验报告的研究结果1年内完成。20.罗斯等。32计算平均时间出版了,23个月。在150年的一个随机样本试验CTG和结果发布到注册中心注册,Zarin et al。31日发现有一个关联的同行评议的期刊文章比例已经从25%上升到52% 1年后。在RReMiT, 59%的试验完成至少2年前同行评议的出版物,而只有20%的试验完成了不到2年前。没有明确的时间断点,未经调整或在每个后续完成2年的时代以来稳步上升。
未能发表的责任落在作者或系统?目前,研究没有可用的结果,没有方法的单独问每一个调查员如果结果论文提交。很不幸但众所周知,负面试验不太可能被出版。60文章的发现被认为是更相关的竞争选择读者,而不是填补有限的页的日记。资助者可能希望推迟或阻止出版,或手稿可能周期通过多种期刊的前一年接受。小型研究结果,对方法和力量都显得特别大,因为是有区别的不拒绝零假设,没有区别组织和接受零假设,没有组织的区别。尽管RReMiT不解释研究看作是积极的还是消极的,它表明,研究样本量小,不太可能有结果。
可能与预期相反,行业主要的赞助是积极与可用性相关的单变量分析的结果。最近其他的分析结果和结果报告还发现,资助的试验明显更可能的结果存入CTG注册表。19,48法律等。20.和期46报道,参加临床试验超过3倍比nih CTG试验结果。一个可能的解释是,参加试验实际上是受到更高的公众监督和更多的制度规定,也可能有更多的可用资源符合报告要求。
通过搜索所有主要的临床试验注册中心和近300名偏头痛的研究分析,RReMiT数据库是一个重要的贡献文献试验注册和透明度的报告结果。与其他疾病相比,偏头痛试验或多或少可能有结果吗?RReACT最近更新的数据库对纤维肌痛,postherpetic神经痛、糖尿病神经病变和痛苦的试验,结果任何能找到的46% 391试验符合条件的搜索结果,和同行评议的出版物能找到30%的试验,无论时间完成。52偏头痛试验似乎是更好的报道(55%与任何结果;45%与同行评议结果;χ2测试p同行评议结果p < 0.001)。
同行评议的文献是一个不完美的和不完整的资源建设以证据为基础的治疗指南。有偏见的建议可能会导致如果发表的文献不准确地反映全部可用的潜在范围的结果。即使对于大,设计良好的药物注册试验,研究结果不太可能发表。42的情况下指导小组打算推荐一种药物是有益的,许多无法完成试验的结果应该减少信心推荐理由是失踪的出版物更有可能比积极的消极的。在全球关注的临床试验,完成透明度仍然遥遥无期。百分之四十的偏头痛试验仍未发表的研究完成后2年以上。RReMiT表明最近完成了研究,小型研究,研究行业作为主要赞助商都不太可能在同行评议的文献结果可用。
作者的贡献
F.L.杜夫卡:在文献检索、数据收集、数据分析、初稿的手稿,图和表;的贡献同样Rowbotham博士在研究设计、数据解释,和写作。博士德沃金:导致了研究设计、数据分析、数据解释和修订手稿的多个草稿。Rowbotham博士:副主管研究设计、数据解释,和写作;导致了文献检索、数据和表、数据收集和数据分析。
研究资金
支持研究subaward FDA U101 FD004187-02罗切斯特大学,R德沃金π,镇痛、麻醉,翻译,和成瘾临床试验创新,机会,和网络(ACTTION)公私伙伴关系与美国食品和药物管理局。研究发起人没有参与研究设计;收集、分析和解释数据;报告的写作;提交投稿或决定。
信息披露
f·杜夫卡报告罗彻斯特大学的资助,美国食品和药物管理局,在进行这项研究的。r·德沃金报告罗彻斯特大学的资助,美国食品和药物管理局,在进行这项研究的。m . Rowbotham报告罗彻斯特大学的资助,美国食品和药物管理局,在进行这项研究的。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢佩吉Cawthon博士,加州太平洋医疗中心研究所、旧金山协调中心,协助统计分析和执行一个评论的手稿。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。本文所支付的加工费是ACTTION公私合作基金。
- 收到了2014年3月20日。
- 接受的最终形式2014年7月10日。
- ©2014美国神经病学学会的半岛投注体育官网
这是一个开放的分布式根据条Creative Commons Attribution-Noncommercial没有导数3.0许可协议,允许下载和共享工作提供适当的引用。工作不能以任何方式改变或商业使用。
引用
- 1。↵
- 2。↵
- 3所示。↵
- 4所示。↵
- 5。↵
- 6。↵
- 7所示。↵
- 8。↵
- 9。↵
- 10。↵
- 11。↵
- 12。↵
- 13。↵
- 14。↵
- 15。↵
- 16。↵
- 17所示。↵
- 18岁。↵
- 19所示。↵
- 20.↵
- 21。↵
- 22。↵
- 23。↵
- 24。↵
- 25。↵
- 26岁。↵
- 27。↵
- 28。↵
- 29。↵
- 30.↵
- 31日。↵
- 32。↵
- 33。↵
- 34。↵
- 35。↵
- 36。↵
- 37岁。↵
- 38。↵
- 39岁。↵
- 40。↵
- 41岁。↵
- 42。↵
- 43。↵
- 44岁。↵
- 45岁。↵
- 46岁。↵
- 47岁。↵
- 48。↵
- 49。↵
- 50。↵
- 51。↵
- 52岁。↵
- 53岁。↵
- 54。↵
- 55。↵
- 56。↵
- 57。↵
- 58岁。↵
- 59。↵
- 60。↵
