总结
两个代谢紊乱患者提供临床和影像学特征暗示零星克雅二氏症(sCJD)。例1是一个50岁的男人快速下降的认知,行为,和运动机能最近诊断为癫痫。MRI是解读为符合库贾氏症,他被称为治疗试验,但它下了决心,他最近经历了快速纠正低钠血症导致extrapontine myelinolysis。例2是一个66岁的女人与糖尿病控制不好被发现疑似胰岛素过量后无意识。精神状态和神经影像学检查显示改变是非凡的皮层和纹状体hyperintensities sCJD的暗示。在解剖,她有低血糖/缺氧神经细胞损失。虽然特征sCJD MRI结果有很高的敏感性和特异性,潜在可逆的代谢紊乱有时出现迅速,可以在临床及影像上都sCJD相似。这些情况下强调建立一个广泛的鉴别诊断的重要性在评估病人怀疑sCJD。
零星的克雅二氏症(sCJD)是一种致命的神经退行性朊病毒疾病通常呈现为一个快速进行性痴呆(RPD)与认知、行为和/或运动功能障碍。潜在的治疗自身免疫和代谢过程可能在临床及影像上都模仿sCJD。1,2我们注意到在我们的库贾氏症临床研究项目,多达三分之一的情况下被怀疑sCJD nonprion诊断。3,4其他朊病毒转诊中心也发现很多疑似病例库贾氏症病例误诊。2
我们讨论最初2例诊断为sCJD根据临床表现和MRI发现后决定潜在可逆的代谢原因他们的条件。一个病人extrapontine myelinolysis后快速纠正低钠血症和第二脑病二级钠insulin-induced低血糖发作。
案例1
50岁的右撇子的人历史的慢性酒精中毒,高血压,高胆固醇血症,和丙型肝炎出现恶心,呕吐,腹泻三天时间。他的药物包括赖诺普利、强的松、普伐metroprolol延长释放,氢可酮。他被诊断出患有流感的初级保健医生和减少饮酒,同时增加他的水摄入量保持水化。一周后,他2广义tonic-clonic癫痫,考入当地的重症监护室脑病和低钠血症。脑CT扫描是不起眼的。他是脑病几个星期但最终被释放回家。他情景记忆丧失、含糊不清地说出和停止演讲,执行功能障碍、步态失调,和肌阵挛的手和躯干。行为症状包括情绪削弱,暴力的爆发,妄想和幻觉,导致3精神招生在接下来的几个月里。大约2个月出现症状后,他的第一个脑部MRI显示T2 fluid-attenuated反转恢复(天赋)和diffusion-weighted成像(驾车)双边纹状体与相应hypointensity hyperintensities表观扩散系数(ADC)图,建议限制扩散和T1 hyperintensities双边globus pallidi (图1中,模拟)。基于他的症状和大脑核磁共振,他被称为我们的库贾氏症治疗sCJD诊断试验。
天赋(E)、醉酒驾车(B, F), ADC图(C、G),和T1 (D, H)序列,在放射方向,2个月(模拟)和发病后3个月(情况)。首次发病后2个月核磁共振(模拟)显示对称双边纹状体天赋/醉酒驾车hyperintensities (A、B;纯白色箭头)与相应的hypointensities ADC图表明受限扩散(C;坚实的黑色箭头)。双侧苍白球hyperintensities在场在t1加权成像(D;绿色箭头)。MRI 1月后(情况),3个月后发病,显示分辨率的天赋之前,醉酒驾车,ADC图异常,但没有改变在苍白球T1 hyperintensities (H;绿色箭头)。ADC =表观扩散系数,醉酒驾车= diffusion-weighted成像;天赋= fluid-attenuated反转恢复。
在我们中心,3个月后首次发病和表示,令人惊讶的是他得到了显著提高,展示完整的警觉性,语言,和步态但simultagnosia可疑的,轻微的构音障碍,减缓和不规则的手指叩击在神经系统检查。认知评价显示28/30细微精神状态检查(MMSE)(缺失点地方,县),减少语音语言流畅(10d单词1分钟),正常语义流畅性(21动物2重复1分钟),处理速度放缓,和工作记忆缺陷。他重复6位数向前和4位数向后,和符号数字形式测试正确35分90秒,这两个低于期望以他的年龄和教育。在阿尔茨海默氏症评估Scale-Cognition (ADAS-Cog),他展示了轻微损伤与温和的记忆和视觉空间的任务处理速度放缓。
在我们中心,彻底RPD实验室评估的原因4,- - - - - -,6是模糊的。这包括红细胞沉降率,抗核抗体,anti-neutrophil胞质抗体(ANCA),类风湿因子(RF),多种和相关抗体(CV2 / CRMP-5 ACh受体、PCA-Tr ANNA-3, PCA-2, anti-Hu [ANNA-1],和amphiphysin), anti-voltage-gated钾通道复杂(VGKCc)抗体,anti-thyroperoxidase抗体,anti-thyroglobulin抗体(TG), anti-gliadin抗体,anti-tissue转谷氨酰胺酶(TTG)抗体,莱姆抗体,快速血浆反应素(RPR),重金属和24小时尿。CSF分析显示61红细胞(红血球)和白细胞(白细胞),与正常蛋白质和葡萄糖水平。CSF 14-3-3蛋白免疫印迹(WB)模棱两可(国家朊病毒疾病病理学监测中心[NPDPSC],克利夫兰,哦),特异性神经元烯醇酶(了无)13 ng / mL(< 15正常;罗彻斯特市梅奥实验室),总τ是正常在414 pg / mL(雅典娜诊断,伍斯特,MA)。他的第二个大脑核磁共振,1个月后,首先,显示分辨率hyperintensities之前没有限制的扩散(图1中,eg)。的T1 hyperintensities globus pallidi,然而(图1 h)。鉴于他的临床和放射改进,sCJD被认为是极不可能的。彻底检查以外的医疗记录显示,在他首次住院postseizure,他承认钠106毫克当量/ L,拒绝102 3.5小时内,纠正130在不到36小时。天赋和酒后驾驶的发现,分辨率,随着快速纠正低钠血症的临床历史,因此觉得是符合extrapontine myelinolysis (EPM),他最终的临床诊断。
案例2
66岁的右手女人历史胰岛素依赖型糖尿病控制不佳,甲状腺功能减退,原发性胆汁性肝硬化被发现无意识的从她的邻居怀疑胰岛素过量后据说在基线的前一天。病人有对她的胰岛素,依从性较差和朋友表示担心她服用该药物的能力。她的血糖水平在99 mg / dL根据急救医务人员报告。她的其他药物包括胰岛素,胰岛素作为项目,左旋甲状腺素、安体舒通,rifaximin, ursodiol,心得安,alendronate。她最终苏醒在外部医院呆了2周将持续改变精神状态。入院前3天,期间她的血糖范围从96到366 mg / dL,随后降至25 - 42的低血糖水平第四和第五天的住院治疗。神经检查nonfocal,但她表现持续混乱的迹象表现为作为一个电视遥控器使用她的电话,她就很难管理胰岛素治疗,并增加糖果消费。实验室检查是正常的或负面的:ANCA,射频,多种和相关抗体(CV2 / CRMP5 ACh受体、PCA-1 PCA-2, PCA-Tr, anti-Hu ANNA-1, ANNA-2, ANNA-3, AGNA-1, striational, n型钙通道、P / q型钙通道,AcChR神经节的神经元,VGKCc,和amphiphysin), TG抗体,抗体anti-gliadin, TTG抗体,B12,弹性分组环。她的促甲状腺激素水平升高在11.2个人/ L(正常0.4 - -4.0)。最初的CSF红细胞表面承认的研究显示,79年,7白细胞(中性粒细胞95%),正常的蛋白质和葡萄糖,消极的屏幕感染性原因。重复腰椎穿刺5天后红细胞表面显示0,1白细胞正常蛋白质和葡萄糖,和脑脊液生物标志物升高,包括积极的14-3-3蛋白WB (NPDPSC),分析了无78 ng / mL(> 35符合库贾氏症/实验室,梅奥实验室),和总τ17585 pg / mL(> 1200符合库贾氏症/实验室,雅典娜诊断)。Phospho-tau增加88.4 pg / mL(> 61升高)和Aβ42正常828.8 pg / mL;这种模式解释了实验室与库贾氏症或其他RPD相一致,而不是与阿尔茨海默病(雅典娜诊断)。大脑MRI天赋、醉酒驾车和ADC图序列显示皮层过程,右尾状天赋hyperintensities,限制扩散和温和的广义萎缩(图2中,得了)。她逐步改善认知功能在住院,所以她出院回家照顾一个朋友2周后入学。她仍然显示间歇性的困惑和迷失方向,然而,即使自我。例如,脑MRI随访下降后,她变得失去实际名称,并否认安保人员的讯问。
天赋(A、D、G),醉酒驾车(B、E、H)和ADC图(C、F I)序列,在放射方向,2天(A - C), 3周(D-F),发病后1个月(胃肠道)。最初的MRI (a - c)显示左侧额叶(白色箭头),左岛(红色箭头),双边内侧枕(蓝色箭头)和左尾状(箭头)天赋/醉酒驾车hyperintensity限制扩散,这是微妙的,但肯定可观。重复MRI大约3周后(D-F)显示可能减少天赋/醉酒驾车hyperintensity双边尾状核头(D-F;箭头)和内侧枕叶区域,可能增加右尾状天赋hyperintensity和限制扩散(D-F;白色箭头)。第三MRI 1星期后,1月后发病(胃肠道),显示更强的天赋/醉酒驾车岛(G H;红色箭头)和额叶皮质hyperintensities (G H;白色箭头)和可能限制扩散和天赋hyperintensity仍然出现在尾状核头(G H;箭头)。回想起来,枕叶皮质的解决过程在这么短的时间内反对零星的克雅氏病疾病的诊断。 ADC = apparent diffusion coefficient, DWI = diffusion-weighted imaging; FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery.
第二个核磁共振大约3周后开始显示持续的皮质过程但减少左尾状醉酒驾车和T2 /天赋hyperintensity和可能的新减少扩散在正确的尾状核头和前壳(图2中,D-F)。基于认知障碍的迅速出现,CSF生物标志物升高,MRI特征发现,她被诊断为疑似sCJD和sCJD治疗试验。
出现在我们中心1月后,她的朋友报告继续放电以来认知和行为的改善,这样她约85%回到基线。神经系统检查只是双边鼻子显著反射和wide-based步态。尽管正常MMSE分数(30/30),正式的神经心理测试显示口头和视觉记忆障碍随着frontal-executive功能障碍。正常脑脊液显示1红细胞,白细胞,蛋白质和葡萄糖,积极的WB (NPDPSC) 14-3-3蛋白,分析了无升高79 ng / mL(> 35符合库贾氏症;梅奥实验室)。第三个核磁共振,出现症状后1个月,显示可能更强烈醉酒驾车皮质过程和更大的右尾状核头参与无显著变化左尾头壳的保留和维护(图2中,胃肠道)。鉴于她整体改善临床和影像学检查,她被诊断患有hypoglycemia-related次要发作与低血糖脑病的MRI异常。
她回到她的家的照顾下她的朋友。不幸的是,她经历了数周内第二次低血糖发作,导致昏迷后死亡5周后。大脑解剖显示缺氧/低血糖症的神经细胞丧失、活性astrocytosis(胶质原纤维酸性蛋白染色),和激活的小胶质细胞(CD68抗体)在多个脑区,包括所有皮质区域,CA1/4海马体,内嗅皮层,深核、小脑浦肯野细胞,齿状核。也有证据在类似地区急性缺血性坏死和II型老年痴呆症神经胶质过多症(符合缺氧)灰质。尽管有许多空泡形成的皮质区域(海绵状变化),空泡形成的模式被认为是不同于在朊病毒疾病。此外,通过水解高压蒸气养护方法3 f4抗体染色显示没有证据表明朊病毒。7,8这些发现并不认为是符合朊病毒疾病。
讨论
sCJD是特别具有挑战性的诊断由于各种各样的模仿。2,- - - - - -,5,9大脑核磁共振是一个重要的诊断工具,敏感性和特异性高于脑脊液等传统生物标志物14-3-3蛋白质和脑电图。10,11天赋和醉酒驾车序列通常证明hyperintensities涉及大脑皮层、纹状体和/或丘脑。12醉酒驾车和天赋的组合序列至少有91%为sCJD敏感性-92%,特异性94% - -95%。10,- - - - - -,13此外,ADC的序列可能会进一步增加成像灵敏度。11在第一种情况下,病人孤立的纹状体天赋/醉酒驾车MRI病灶(sCJD发现在大约5%的患者),11,12而第二个病人显示信号改变大脑皮层和皮层下结构(sCJD大约三分之二的患者,11,12虽然这变化基于sCJD分子亚型)。14两个患者被误诊为sCJD后来发现可逆痴呆造成2单独的代谢障碍,EPM和低血糖。
EPM的结果过于快速纠正低钠血症,爱惜脑桥和影响基底神经节内囊,白质,胼胝体,海马体和大脑皮层。15后期的研究揭示了限制纹状体髓鞘脱失。16构音障碍的症状,刚性,动作迟缓,肌张力障碍,无着丝粒的缄默症可能与sCJD混淆。17,18敏锐,MRI显示T2 hyperintensities解决几个月和T1 hypointensities从最初的减少信号转换为信号在亚急性阶段增加。15,17,18T1 hyperintensities被认为导致血管内皮损伤或脂质沉积,髓鞘损伤。17对称的纹状体天赋/醉酒驾车hyperintensities已报告在类似案例1的患者,长期滥用酒精渗透性脱髓鞘与快速纠正低钠血症。19
持续低血糖可能导致临床症状的特点是弱点,困惑、癫痫、昏迷,20.和影像学表现皮层(孤立、颞叶与枕叶),基底神经节和海马天赋/醉酒驾车hyperintensities限制扩散和丘脑的相对节约。19,21虽然我们的第二个病人的症状仅限于内存和执行功能,她MRI显示大脑皮层和皮层下天赋和醉酒驾车hyperintensities朊病毒疾病的暗示。持久MRI变化持续8天到1年涉及大脑皮质、尾状核、豆状核、黑质,和海马体中描述由于低血糖持续性植物状态。22此外,白质异常可以在结构内部胶囊和胼胝体等。20.另一个,甚至更有可能的是,解释她的MRI发现癫痫发作,这是众所周知的原因暂时限制有限扩散的皮层和深核。23,24
有这两种情况下的特点,尤其是现在回想起来,与诊断sCJD不符。发病的急性自然对sCJD诊断在两个建议,虽然一直在报道sCJD急性发作时。25,- - - - - -,28案例1有深远的低钠血症承认,随着他酗酒的模式,应该提高代谢病因的可能性。案例2显示相当大的临床改善后首次承认,一个课程,是极其不可能的朊病毒疾病,通常表现为棘手的下降。例2的核磁共振结果不像那些经常出现在库贾氏症,突出10,11尤其是在深核;然而,他们觉得有点关于库贾氏症与朊病毒疾病的医生很有经验。皮质枕叶皮层的过程,然而,解决之间的第一次和第二次扫描,而通常在sCJD醉酒驾车异常逐渐恶化随着时间的推移,(除了在长期情况下当这些异常可能由于脑萎缩消失)。最后,例2的一些地区有更多的一致的皮质串行过程,包括额叶和岛皮质,是地区有时库贾氏症诊断的问题,因为它们是已知易受工件。13,14尽管这些考虑,但临床和影像学检查在这些情况下可能足以保证sCJD纳入鉴别诊断。此外,CSF发现案例2中,特别是异常高水平的总τ和脑脊液生物标志物检测呈阳性,更暗示根据一些研究朊病毒疾病,29日,30.虽然这是有争议的。
这两种情况下说明代谢紊乱的临床和放射重叠与sCJD RPD的原因。我们的经验表明,一个广泛的代谢检查,反复临床随访和串行核磁共振成像尤其用于区分一个可逆代谢脑病和致命的朊病毒疾病。因此,临床医生应该考虑治疗代谢病因的可能性在评估病人怀疑sCJD。
研究资金
这项研究是由国立卫生研究院/ NIA赠款P01 AG02160, R01 AG031189, K23 AG021989和迈克尔·j·荷马家族基金。
披露的信息
M.H.罗报告没有披露。贝拉塔尔塔利亚是一个DSMB旧金山加利福尼亚大学的研究者发起的审判在广告和接收研究支持CIHR加拿大阿尔茨海默氏病协会325708年和133355年。S.A.福尔,a .郭株式会社Wong约翰逊共诉Colacurcio,最初安德鲁斯报告没有披露。文学士米勒接收NIH的支持/ NIA;作为顾问TauRx Allon疗法,和西门子医疗解决方案;接到诺华的科研补助金;作为科学顾问τ财团,医学顾问约翰·道格拉斯法国基金会主任拉里•Hillblom基金会和国家卫生研究所的科学顾问委员会在痴呆,FasterCures,米尔肯研究所的中心和纠结的银行工作室;作为编辑编号和剑桥大学出版社的编辑顾问委员会和吉尔福德出版物,Inc .);并接收出版版税痴呆的行为神经学半岛投注体育官网(剑桥,2009),神经学手册半岛投注体育官网(爱思唯尔,2009)人类的额叶(吉尔福德,2008)。中华民国DeArmond报告没有披露。医学博士Geschwind的编辑委员会痴呆与这项研究;收到NIH的支持/ NIA,迈克尔·j·荷马家族基金,τ财团,和CurePSP;和服务/最好的医生担任顾问,Guidepoint全球,追求诊断(合同,等待),Lundbeck公司公司,它是一家MedaCorp, gerson lehman集团顾问委员会,Neurophage。充分披露形式由作者提供的信息是可用的这篇文章的全文Neurology.org/cp半岛投注体育官网。
脚注
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