文摘
客观的描述的临床表型,治疗反应,结果孩子抗体aquaporin-4 (AQP4-Ab)视neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)。
方法多中心回顾性,跨国研究的患者AQP4-Ab NMOSD < 18岁在巴西和疾病发作从中心13个欧洲中心。人口统计数据、临床表现和实验室结果进行了分析;计算年复发率(arr)预处理和治疗疾病修饰治疗的口服补液盐(儿童)和预测的结果。
结果总共有67名儿童被识别。最后随访(平均4年,四分位范围2 - 10年),37/67(57.8%)被发现有永久性残疾。更严重的疾病过程的非白人种族与更短的时间内第一次复发(p= 0.049)和规模扩大残疾状况差的分数最后随访(p= 0.008)。咪唑硫嘌呤ARR治疗中值为0.18 (n = 39岁,范围0 - 4),0霉酚酸酯(n = 18,范围0 - 3)和0在利妥昔单抗(n = 29,范围0 - 2)。没有病人接受利妥昔单抗作为一线治疗复发。视神经炎的发病与贫穷相关的视觉结果低于20/200(1.764或8.669,95% CI -42.616,p= 0.008),和一个年轻的发病年龄与认知障碍(或0.786,95%可信区间0.644 - -0.959,p= 0.018)。
结论AQP4-Ab NMOSD与永久性残疾儿童是一种积极疾病中超过一半的队列。所有的儿童都与ARR减少有关。一线美罗华阻止进一步的临床复发。国际共识为孩子治疗方案需要减少异质性在世界范围内使用的治疗方案。
证据的分类本研究为第四类证据表明儿童提供AQP4-Ab NMOSD,所有儿童,特别是一线利妥昔单抗、减少了加勒比海盗和阻止进一步的临床复发。
术语表
- 广告=
- 获得性脱髓鞘综合症;
- AQP4-Ab=
- 抗体aquaporin-4;
- 加勒比海盗=
- 年复发率;
- 阿扎=
- 硫唑嘌呤;
- CRF=
- 病例报告形式;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 位差=
- 四分位范围;
- MMF=
- 霉酚酸酯;
- MOG-Ab=
- 髓鞘少突细胞糖蛋白抗体;
- NMOSD=
- 视neuromyelitis谱系障碍;
- 在=
- 视神经炎;
- TM=
- 横向脊髓炎
抗体aquaporin-4 (AQP4-Ab)在2004年第一次描述了患者的视神经节neuromyelitis(动)1允许表型的扩张。2最近的动谱系障碍的诊断标准(NMOSD) /缺乏AQP4-Ab分层患者的存在。3AQP4-Ab血清阳性与复发疾病相关联。4,5这导致b细胞靶向疗法的使用,这明显降低复发率。6减少治疗时没有看到已知有效的女士7用于NMOSD。
的临床特点及MRI异常患儿AQP4-Ab NMOSD类似于成人表型。8,- - - - - -,11AQP4-Ab的患病率在0.7% (2/279)124.5% (3/64)13的儿童提供的第一次演讲获得性脱髓鞘综合症(广告)和8/102(7.8%)的复发症状的孩子。14据报道,孩子不太严重的疾病,可能需要更长的时间来达到比成人残疾。15孩子们视力损害的风险更高与成年人相比,但不太可能获得电动机赤字。16以前的儿童出版物强调AQP4-Ab NMOSD在欧洲是罕见的,9而在南美流行8较高。
罕见的小儿,处理来自成人的指导方针,可以受药物的影响可用性和成本。当前可用的治疗使用,如硫唑嘌呤(AZA),霉酚酸酯(MMF)和利妥昔单抗,NMOSD没有收到监管机构的批准。回顾,多中心,和跨国研究,病人的人口统计数据,首先攻击特性,paraclinical特点,和疾病过程描述了最终评估儿童的反应不同的治疗策略与AQP4-Ab NMOSD。
方法
参与者
在这个多中心,跨国研究中,我们收集人口,67名患者的临床和放射数据从一个中心在巴西(圣保罗,n = 20)和来自13个中心在7个国家的欧盟儿科脱髓鞘疾病协会(英国(n = 18)、法国(n = 11),西班牙(n = 6)、德国/奥地利(n = 5),荷兰/比利时(n = 4),意大利(n = 2),和乌克兰[n = 1])。这个财团发起研究儿童广告,作为欧洲罕见的免疫缺陷,参考网络Autoinflammatory和自身免疫性疾病。
我们回顾性确定参与者加入了各自的中心或国家脱髓鞘计划和完成以下入选标准:(1)NMOSD,实现2015年国际面板动诊断标准,3(2)AQP4-Abs发现发作或临床复发的时候,使用的是活的细胞在当地实验室、化验和(3)年龄< 18岁第一次演讲。
标准协议的审批、登记和病人同意
患者纳入本研究已进入国家与各自的项目审查委员会/伦理委员会的批准(巴西[医院das丹尼,医学院,圣保罗大学圣保罗),法国(医院Bicetre,巴黎),荷兰(Medisch Ethische Toetsingscommissie伊拉斯谟医学中心,鹿特丹),英国(西Midlands-South伯明翰研究伦理委员会),德国和奥地利因斯布鲁克大学伦理委员会,和西班牙(医院诊所和桑特琼德德吴儿童医院)或提供口头和/或书面知情同意各自的医生(意大利、乌克兰)。所有数据被鉴定。
过程
临床数据已经收集的一部分国家脱髓鞘项目被每个参与人员鉴定并进入到一个统一的病例报告形式(CRF),详细说明选择的人口统计资料,临床表现和实验室结果(AQP4-Abs,脑脊液细胞数、蛋白质和寡克隆乐队),第一次和随后的攻击特点,和治疗的信息。脱髓鞘表型在临床发病和复发是决定根据既定标准18是视神经炎(上),横向脊髓炎(TM)、脑干和小脑和/或半球综合症(与脑病或无脑病)。
大脑和脊髓MRI进行61年和50个患者,分别在疾病发作。所有患者接受了脑部和脊髓成像根据当地MRI协议(不是通常包括轨道)。Gadolinium-enhanced成像进行了54例。腰椎穿刺脑脊液分析了在57/67(85.0%)的病人。
急性治疗这些病人表示和随后的复发是决定治疗儿科医生,在协议的基础上受到他们的中心区域和/或国家参考中枢神经系统脱髓鞘,症状的严重程度和持久性。疾病修饰治疗(儿童)指所有形式的维护免疫调节或免疫抑制疗法。
年复发率(arr)回顾性数据计算的数量每年复发,只包括患者开始治疗后至少6个月的随访。如果时间治疗还不到6个月,预处理ARR 6个月为一个周期计算。结果,以一系列困难患者经历(认知、视觉和运动),最后后续检索从病人的医疗记录代表最当代的评估残疾。如果不可用,这个评估获得直接从病人的初级治疗医师。病人被认为有电动机残疾如果他们轮椅用户,需要拐杖或手杖走路,还是走不到500米没有支持。认知能力估计通过观察他们在学校的表现终于追问:患者认为认知困难如果有显著的学校支持,年级重复,或需要特殊教育学校。患者认为视觉后遗症如果logMAR规模< 0.3 (Snellen < 20/40)或持续视野缺陷。扩大残疾状态量表(eds)分数记录第一次攻击最低点和最后的随访(点疾病稳定至少3个月内急性或复发事件)。
控都是由各自的国家领导初步审核,随后分析了3调查人员(R.B.P.,Y.H.,and K.D.).
AQP4-Ab测试
1月内急性事件(发病或复发),血清AQP4-Ab临床症状儿童进行了测试,使用的是活的细胞在各自的参考实验室化验以下所指的国家(法国,18巴西,19英国,20.西班牙,21荷兰,22,23在德国/奥地利在临床神经病学、因斯布鲁克,奥地利因斯布鲁克医科大学,在意大利和乌克兰anti-AQ半岛投注体育官网P4抗体进行了测试与商业IFA [Euroimmun])。常规评估抗体检测脑脊液中没有执行。
统计分析
我们测试的假设患者阿扎,MMF,和/或利妥昔单抗的减少ARR提供四级证据的治疗决定。
描述性数据人口、临床、放射和血清学特征报告儿童AQP4-Ab NMOSD。不同种族之间的比较,参数或非参数统计检验(Mann-WhitneyU和克鲁斯卡尔-沃利斯测试)是用于连续分布,适当给予正常,χ2为名义或Fisher精确测试数据。特别是,对比白人和非白人种族和分层eds得分最后后续进行。对数变换进行非参数数据。尺度效应的计算是通过或者,科恩d,和eta-squared(η2)措施。
此外,参数或非参数统计检验被用于连续分布,在适当和χ2或为名义Fisher精确测试数据比较患者治疗阿扎,MMF,利妥昔单抗作为一线治疗。一个配对2-tailedt测试是用来比较的arr之前和期间的待遇。
单变量逻辑回归是用来评估在发病年龄、性别、种族、脱髓鞘表型在发作,异常MRI在发病,治疗,复发治疗之前的数量,以及潜在的后续持续时间预测电动机(轮椅或走援助),视觉(失明),认知结果最后随访。多变量分析建模的结果,包括这些变量不显著(p在单变量分析< 0.05)水平。结果口服补液盐和CIs的95%。一个双向p< 0.05被认为是显著的。数据分析使用SPSS软件和GraphPad 20棱镜5。
数据可用性
匿名数据共享的要求合格的研究人员。
结果
病人
总共有67儿童AQP4-Ab NMOSD包含在本研究(表1)。平均发病年龄为10.2±3.6年(范围- 18年)。女性/男性比例是4.1:1。的67名儿童,29(43.3%)是白人,14(20.9%)的黑人,13(19.4%)混合种族,巴西和其他种族11 (16.4%)。的67名儿童,29(43.3%)是白人,14(20.9%)的黑人,13(19.4%)巴西混合种族和其他种族11(16.4%)(加勒比黑人,亚洲人,印度人,尼泊尔阿曼)。非白人种族是更常见的在欧洲(25/47)和巴西(13/20)的人口。自身免疫性疾病家族史的报告在9例(13.7%)患者中,7个人历史的炎性疾病(10.4%),8例(11.9%)有一个前感染。患者的人口统计学、临床和paraclinical特性和eds分数,分层种族,在进行了总结表1。组相似,除了短时间第一个复发(η2= 0.071,p= 0.049)和更高的eds得分最后随访(η2= 0.056,p在非白人人口= 0.008)。
第一次攻击功能
最常见的表型在发病被隔离(n = 20, 29%)其次是孤立的TM (n = 15, 22%)和孤立区域postrema综合症(n = 11, 16.4%)。孩子在,9/20(45%)举行了双边。15个孩子提出的孤立的TM, 10(66.7%)纵向广泛的TM。6个(9%)患者并发TM。六名(9%)患者出现外,1例(1.5%)患者孤立间脑的综合征,3例(4.5%)和孤立的脑干综合症,多病灶的患者和5例(7.5%)症状包括脊髓,视神经和大脑(postrema脑干、区域,或间脑的症状)。
在发作,44/61(72.1%)患者脑MRI异常,32/50(64%)患者脊髓MRI异常,和16/54(29.6%)充当病变。脑脊液异常报告在37/57(64.9%)的孩子,与寡克隆乐队中发现7/57 (12.2%)。CSF脑脊液细胞增多出现在35/50(70%)的考试,与平均10个细胞(四分位范围(差)2.5 - -38.5细胞)。高架脑脊液蛋白被发现在13/27(48%)考试中位数为0.030 g / dL(差0.002—-0.850 g / dL)。髓鞘少突细胞糖蛋白抗体(MOG-Abs) - 60患者进行测试。
疾病过程和结果
297袭击是群体的报道。第一次复发的平均时间为4个月(范围1.7 - -100.5个月)。最后随访(中位疾病持续时间4年,差2 - 10年),58例(86.6%)患者第二临床事件的加勒比海盗中值1.05每年复发,中值(差)eds得分= 2.0 (1.0 - -3.5)。中度残疾与eds分数≥3在29/67 (43.2%)。视力损害的32例(47.8%)患者,其中20人注册盲(视力< 20/200;logMAR > 1),电动机赤字被发现在14个(21.2%,其中5例轮椅使用者和2使用walker),和认知障碍检测17例(25.4%)患者。
更严重的疾病过程的非白人种族较差eds得分最后随访(p= 0.008)和更短的时间内第一次复发(p= 0.049)。
应对免疫疗法
儿童是在63/67(95%)的孩子。共有41名患者治疗1 DMT, 12 2 7与3与儿童,2 4与儿童,1与5顺序与儿童。患者开始在与儿童的平均6个月出现症状(差2 - 13.5个月)和中位数2临床攻击(差1 - 3临床攻击)。4未经治疗的患者,平均随访5年(范围2 - 10年),只有1例复发尽管抗体积极性。
总数量139复发治疗观察队列。复发发生在所有的治疗,除了ofatumumab患者2和1病人接受造血干细胞移植(HSCT)。疾病临床课程和活动说明病人治疗和维持治疗图1。最常用的治疗方法是阿扎(病人总治疗时间209.5年,复发= 92;0.43治疗复发/年),利妥昔单抗(总治疗时间88年,复发= 13;0.15治疗复发/年),MMF(总治疗时间46.2年,复发= 23;0.49复发/年)治疗。病人特点分层一线治疗了表2和表的军医,links.lww.com/NXI/A287。
在所有治疗病人复发共有139复发治疗组报道。43(69.3%)复发免费治疗;10/35(28.6%)接受硫唑嘌呤(AZA), 10/17(58.8%)与霉酚酸酯(MMF)治疗;和23/29(79.3%)与利妥昔单抗治疗。一个病人复发阿扎和环孢霉素接受造血干细胞移植(HSCT)和没有复发(随访2年)。
39个孩子们对待阿扎,35(89.7%)作为一线治疗,4作为二线治疗。阿扎治疗与平均减少1.10的ARR(意味着ARR预处理1.69 vs 0.59治疗,平均差1.10,95%可信区间0.54 - -1.66,t科恩d = 0.63, = 4.01p< 0.001)。25的39例(64.1%)患者复发治疗。其中,在16个病人MMF治疗升级(n = 6),美罗华(n = 8)环孢霉素(n = 1),醋酸和glatiramer (n = 1)。4的治疗与阿扎二线,3之前用甲氨蝶呤治疗失败,glatiramer醋酸,环磷酰胺,1,治疗复发免费在利妥昔单抗后逐步降级。
29个孩子们与利妥昔单抗治疗,14例(48.3%)第一行,9(31.0%)二线、5(17.2%)第三行,1(3.4%)第四行。利妥昔单抗的治疗是降低意味着ARR的2.36(意味着ARR预处理2.50 vs 0.14治疗,平均差2.36,95%可信区间1.57 - -3.15,t科恩d = 1.14, = 6.13p< 0.001)。所有患者14利妥昔单抗作为第一行没有进一步的复发。其中,1患者长期口服类固醇(1年)开始之前利妥昔单抗,和第二个病人额外的静脉注射免疫球蛋白第一6个月。七29例(24.1%)接受利妥昔单抗复发治疗,而这些患者之前对待阿扎(n = 5)和MMF (n = 2)。在4人CD19计数测量儿童敏锐地,1复发与B细胞和3 B细胞重建期间缺席。
18孩子们用MMF治疗,10(55.6%)第一行,6(33.3%)二线,1(5.6%)第三行,第五行1 (5.6%)。MMF治疗与平均减少0.32的ARR(意味着ARR预处理1.04 vs 0.72治疗,平均差0.32,95% CI 0.57−1.22,t科恩d = 0.18, = 0.77p= 0.452)。十个病人仍复发免费治疗。8的复发治疗5改为利妥昔单抗。
叫三线DMT用于2例,复发和satralizumab 2患者(患者进入开放SAkuraSky试验作为一种附加MMF治疗),没有复发。后两个患者接受ofatumumab输液反应与利妥昔单抗和没有复发。2患者三环磷酰胺、甲氨蝶呤和1与环孢霉素;所有继续ARR复发和恶化。两个病人服用醋酸glatiramer推测诊断的MS,而复发治疗。加勒比海盗治疗前后启动所示图2。
不良事件
患者的37阿扎5(13.5%)发达的淋巴细胞减少(< 0.5×109/ L)没有感染性并发症,3开发感染(病毒性脑膜炎、肺炎、水痘)和3不容忍治疗针对胃肠道症状或肝功能试验。一个孩子发达淋巴球减少症(< 0.5×109MMF / L)。输液反应的发生与利妥昔单抗3 29(10.3%)的孩子,其中2例改用ofatumumab由于副作用。一个孩子发达坚持嗜中性白血球减少症在利妥昔单抗和阿扎。
预测的结果
口服补液盐来估计参数的影响在发病残疾的发生(eds分数≥3)所示表2。孩子与eds分数≥3 (n = 29, 43.2%)年轻,面对,在最低点eds得分较高。患者更好的结果最后随访(eds得分< 3.0)是更常见的女孩和面对脑综合征(表3)。逻辑回归看着发病年龄,种族,脱髓鞘表型在发作,异常MRI在发病,治疗,和复发治疗之前的数量进行评估预测的电机、视觉和认知结果(表格e 1,links.lww.com/NXI/A284、表依照links.lww.com/NXI/A285e - 3,表,links.lww.com/NXI/A286)。多变量分析没有确定任何预测运动障碍(轮椅或走援助)。在发病与糟糕的视觉结果低于20/200 (p= 0.008,8.669,95% CI 1.764 - -42.616),与发病年龄更年轻更糟糕的认知障碍(p= 0.018,0.786,95%可信区间0.644 - -0.959)。
讨论
AQP4-Ab NMOSD现在公认的儿童。自然历史研究表明attack-related逐步积累的障碍。因此,攻击预防战略作为维持治疗。在这个跨国的儿童AQP4-Ab NMOSD,表型观察到的是整体报告类似以前的儿童或成人。3第一次复发时间短,ARR预处理很高,表明高复发风险的和永久性残疾儿童AQP4-Ab NMOSD。
我们发现认知障碍人群的25.4%。脑MRI异常并不是一个危险因素,但年轻的发病年龄和脑干/脑袭击与认知障碍有关。认知障碍没有系统地解决在儿科NMOSD,和我们的研究结果强调它的重要性。虽然没有客观认知测量用在这项研究中,我们选择一致的措施在不同的教育系统,反映了明显的困难,因此将是一个合理的认知能力的代理。在发病是视力损害和失明的风险按照以前的报告,儿童不恢复好后。16的兴趣,开始治疗的时间和复发的数量在开始治疗之前没有与坏的结果。正如之前报道的,24非白人种族与更积极的疾病相关课程,但不是最后中度残疾后续的预测。
患者治疗根据每个中心的经验,和治疗的选择另外的影响进入每个国家和他们的治疗相关的成本。巴西几乎所有的孩子都开始在阿扎,和没有利妥昔单抗作为一线治疗。相比之下,欧洲的孩子们经常开始在利妥昔单抗和MMF (表3)。之前的儿童群体10(只有20/58的患者接受治疗的儿童)报道残残疾在43/48(90%),26/48(54%)有视力损害和21/48(44%)与电机赤字。比较这个队列,视觉而不是运动的结果是相似的,这可能与治疗有关。
关键的观察从我们的研究是所有已知的治疗方法,以减少复发在成人(阿扎,MMF和利妥昔单抗)与ARR减少有关。此外,美罗华治疗导致最低的加勒比海盗,引人注目的是,所有14个病人开始利妥昔单抗作为第一线没有任何进一步的复发。升级阿扎和MMF利妥昔单抗治疗是有益的12/13,只有一个孩子保持相同的ARR (图2)。早期治疗的好处与利妥昔单抗以前在儿科人群范围的中枢神经系统疾病,包括NMOSD。25这个明显的优势可以部分解释为美罗华的早期治疗效果。此外,在我们的群体中,患者也开始与利妥昔单抗早比阿扎/ MMF(1月和6 - 10个月)后,攻击。CD19计数并不是表现在所有7病人复发与利妥昔单抗。监测b细胞的重新和redosing利妥昔单抗可能防止复发在儿科研究。26三个与利妥昔单抗治疗的患者改变治疗由于不利影响,和没有严重的感染。前瞻性随访没有执行检查低丙球蛋白血症。27
虽然我们并没有进行直接比较,这个儿童的治疗效果观察组大于报道出现在成人AQP4-Ab NMOSD。6,28,- - - - - -,30.更大的减少儿童的ARR启动后还在女士的孩子与成年人相比,可能反映了更多的炎性疾病的年轻患者。31日感兴趣的,一群孩子相比MOG-Ab-associated疾病,32ARR尽管提高ARR治疗前,治疗是在所有治疗降低AQP4-Ab NMOSD组。
我们组没有最优个体的直接评价治疗或一个序列的治疗效果,这是更适合一个儿童发展的顺序的研究设计,功效的滞后阶段或冲刷段特定治疗前瞻性控制。一个特别的治疗,值得特别关注将累计使用糖皮质激素,通常与儿童一起使用在低剂量,但也在严重的攻击。时间引发的急性治疗,治疗的选择和治疗升级是长期结果的主要预测因子AQP4-Ab NMOSD。33,- - - - - -,35尽可能多的孩子最初提出了地区综合医院,时间、持续时间和序列的急性治疗不包括在分析中。
本研究的一个主要的限制是,并不是所有的病人系统管理,与可能的偏见在治疗起始和/或升级。然而,这些真实的临床数据来自多个国家允许我们做出重要的观察患儿的治疗反应AQP4-Ab NMOSD。我们的研究提出重要的问题是是否应该一线美罗华治疗儿童。此外,应该孩子已经稳定在阿扎和MMF改变更有效的治疗方法具有更高的风险?此外,新单克隆抗体(satralizumab36inebilizumab,37和eculizumab38)可能成为可用的,治疗适应预后不良的危险分层的算法(如患者年龄和攻击的严重程度)和分组的治疗具有相似功效在序列和选择的治疗小儿AQP4-Ab NMOSD是迫切需要的。
研究资金
本研究部分支持Marato TV3基金会又响亮的(20141830),红色诺拉德Esclerosis多个(雷姆)(RD16/0015/0002;RD16/0015/0003 A.S.), Torrons目前基金会(PFNR0144助教)。
信息披露
R.B. Paolilo收到罗氏支持参加科学会议和默克公司。y Hacohen和大肠Yazbeck报告没有披露。t Armangue收到诺华演讲酬金和旅行费用从罗氏参加科学会议。答:Bruijstens和c·莱希报告没有披露。S.L. Apostolos-Pereira担任董事会顾问诺华和罗氏公司和接收从Genzyme支持参加科学会议,罗氏、诺华。y Martynenko, m . Breu c . de Medeiros Rimkus, m·鲍曼和l·e·沃斯默Papetti报告没有披露。m . Capobianco收到个人谢礼在会议或参与顾问委员会从生原体,默克公司诺华,罗氏公司,赛诺菲,Teva。b . Kornek k . Rostasy和j·巴斯报告没有披露。o . Ciccarelli获得研究经费来自英国社会,女士Rosetrees信任,和NIHR UCLH BRC生原体作为一个顾问,诺华,罗氏公司和通用电气医疗集团;她的编辑委员会半岛投注体育官网。m . Lim收到了来自中超贝林咨询费用;收到了来自默克公司Serono差旅补助;并被授予教育资助组织会议由诺华、Idec,默克公司Serono,拜耳。答:Saiz报告没有披露。r . Neuteboom接到诺华和Zogenix咨询费用。r . Marignier是诺华公司的科学顾问委员会和落实,收到了来自诺华议长酬金和旅游资金,生原体,Teva,赛诺菲-安万特/ Genzyme,默克公司。c .海明威获得咨询和诺华公司的助学金;女士曾在全球儿科指导委员会和收到生原体教育拨款;和收到Alexion咨询费用。 D.K. Sato received research support from CAPES/Brasil, CNPq/Brasil, FAPERGS/Brasil, and Japan Society of Science and received speaker honoraria from Biogen, Novartis, Genzyme, Merck Sereno, Quest/Athena Diagnosis, Shire, and Teva. K. Deiva received speaking honoraria at meetings and for participation in advisory boards from Novartis, Sanofi, and Servier. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/NN为充分披露。
承认
作者感谢所有合作者曾在这项研究中收集的数据:奥地利和德国:m . Reindl临床神经学部门,因斯布鲁克,奥地利因斯布鲁克医科大学。半岛投注体育官网巴西:继同行工人达戈贝托- Callegaro -博士(神经学部门,医院das丹尼,医学院,圣半岛投注体育官网保罗,巴西)。实验室的大脑研究所的南里奥格兰德(大脑),主教天主教大学的南里奥格兰德(PUCRS),巴西阿雷格里港。法国:Maurey博士,援助Publique-Hopitaux巴黎,巴黎南大学医院,Bicetre医院小儿神经学部门,Le克里姆林宫Bicetre帕斯卡尔博士克雷蒂安,南巴黎大学医院,Bicetre医院,免疫学,Le克里姆林宫Bicetre 半岛投注体育官网Aubart博士援助Publique-Hopitaux巴黎,内克尔医院,巴黎,Cheuret博士,友谊医院des登峰造极,小儿神经内科,图卢兹Lepine博士中心Hopitalo-Universitaire de马赛,马赛,公关Laugel,楚de斯特拉斯堡——友谊医院Hautepierre,小儿神经内科,斯特拉斯堡。西班牙:玛丽亚赛博士(神经免疫学项目,医院Clinic-IDIBAPS,巴塞罗那大学西班牙),维克多Soto-Insuga博士(小儿神经学部分,儿童服务,Fundacion吉梅内斯·迪亚兹,马德里,西班牙),玛丽亚·c·Miranda-Herrero(医院小儿神经学部分,儿童服务,格雷戈里半岛投注体育官网奥画以Maranon,为马德里,西班牙),蒙特塞拉特Garcia-Puig(小儿神经学部分,儿童服务,医院Parc Tauli,萨瓦德尔,西班牙)。荷兰:Rogier Hintzen教授,医学博士,参与这项研究之前,他的突然死亡。Dorte哈曼和凯拉Gelderman的免疫病理和血液凝固,Sanquin诊断服务,阿姆斯特丹,荷兰。AQP4抗体在细胞分析使用常规化验fluorescence-activated细胞分选仪(流式细胞仪、LSRII和女主角软件,,正欲圣何塞)。英国:英国儿童炎症性疾病(UK-CID)研究小组:安东尼娅克拉克博士(美国儿科神经学、圣乔治医院,伦敦),凯瑟琳·福勒斯特,MD(南安普顿儿童医院儿科神经学系,南安普顿),Andrex勒克斯,MD(布里斯托尔大学医院儿科神经学部门布里斯托半岛投注体育官网尔),Saleel Chandratre,医学博士(约翰拉德克利夫医院儿科神经学系,牛津),Kshitij Mankad,医学博士和克林Chong, MD(伦敦大奥蒙德街医院儿科神经)。Mark Woodhall实验室:稻田水博士博士和杰基宫殿,医学博士(牛津自身免疫性神经病学集团和国家卫生服务国家专门为视Neuromyelitis调试组,联合王国)。半岛投注体育官网
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/NN为充分披露。资金信息提供的文章。
↵*这些作者同样贡献了手稿。
这篇文章加工费由援助Publique-Hopitaux巴黎,Hopitaux Saclay大学医疗巴黎。
- 收到了2020年3月2日。
- 接受的最终形式2020年4月28日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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