文摘
视Neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)是一种少见的自身免疫性疾病,优先影响脊髓和视神经。大多数患者NMOSD经验严重复发,导致永久性神经功能障碍;因此,限制这些攻击的频率和严重性疾病管理的主要目标。目前,患者接受免疫抑制剂治疗。白细胞介素- 6 (il - 6)是一个多效性的细胞因子,显著提高患者的血清和CSF NMOSD。il - 6可能有多个角色NMOSD病理生理学通过促进plasmablast生存,对aquaporin-4刺激抗体的产生,破坏血脑屏障完整性和功能和增强促炎的早期分化和激活。病例分析显示后复发率降低il - 6受体(IL-6R)封锁NMOSD患者和2最近三期随机对照试验证实,IL-6R抑制NMOSD减少复发的风险。因此,抑制il - 6活动代表一个有前途的新兴治疗NMOSD表现的管理。在这次审查中,我们总结的作用,il - 6在NMOSD的上下文。
术语表
- 亚当=
- 急性播散性脑脊髓炎;
- AQP4=
- aquaporin-4;
- 加勒比海盗=
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- 补体依赖细胞的细胞毒性;
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- 系统性红斑狼疮;
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- 转化生长因子β1;
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- Treg=
- 调节性T细胞
白细胞介素- 6 (il - 6)是一种可溶性,多效性的细胞因子,在许多生物过程中扮演一个关键部分。1它是一种急性和慢性炎症和造血的主要监管机构,导致的发病和维护各种自体免疫和炎症性疾病。1
视Neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)是一种罕见的,经常虚弱,中枢神经系统的炎症状态。2视Neuromyelitis(动)以前被认为是罕见的,严重的多发性硬化症(MS)的变体;然而,现在被认为是一个明显的自身免疫性疾病。2国际专家组动将临床诊断、放射和实验室功能共同区分NMOSD女士和其他中枢神经系统炎症性疾病。2不及时治疗,患者NMOSD体验新的攻击或复发,往往导致永久性残疾。3
的病理生理的过程和炎症级联NMOSD是复杂的,不能完全理解。循环免疫球蛋白G(免疫球蛋白)1抗体针对星形胶质细胞水通道aquaporin-4 (AQP4)已经发现几乎只在NMOSD患者。3AQP4-IgG绑定星形AQP4导致古典补体级联激活和粒细胞和淋巴细胞浸润,结合损伤神经组织。4,5
il - 6可能推动疾病活动NMOSD通过促进plasmablast生存,刺激AQP4-IgG分泌,降低血脑屏障(BBB)的完整性和功能,和增强促炎的早期分化和激活(图一个)。脑脊液和血清il - 6水平明显升高NMOSD患者,疾病控制和抑制il - 6已被证明改善(表1)。因此,il - 6受体(IL-6R)代表了一种有前途的治疗目标NMOSD预防复发。本文总结了在NMOSD il - 6的作用。
(一)il - 6的潜在角色NMOSD病理生理学上的信号。il - 6诱发炎症Th17细胞从幼稚T细胞分化,进而支持AQP4-dependent激活B细胞。il - 6也促进plasmablasts B细胞的分化,诱导致病AQP4-IgG的生产。这些事件是紧随其后的是BBB通透性增加抗体和促炎细胞浸润到中枢神经系统,导致绑定AQP4-IgG AQP4频道的星形胶质细胞。在回应刺激促炎细胞因子,星形胶质细胞产生il - 6,促进髓鞘脱失和有助于少突细胞和轴突损伤。(B) il - 6的示意图与潜在的治疗模式抑制信号。il - 6可以绑定到膜结合(经典信号)或可溶性形式(trans-signaling) IL-6Rα受体。il - 6 trans-signaling允许激活的细胞不表达IL-6Rα受体。经典的信号可能会被抗体il - 6和IL-6R。Trans-signaling可能被抗体IL-6R或可溶性糖蛋白130 (sgp130)的形式。 IL-6 signaling is mediated at the plasma membrane through the homodimerization of gp130, which activates the intracellular JAK-STAT and SHP2-MAPK signaling pathways. AQP4 = aquaporin-4; AQP4-IgG = aquaporin-4 immunoglobulin G; BBB = blood-brain barrier; CDC = complement-dependent cytotoxicity; CDCC = complement-dependent cellular cytotoxicity; D1-D3 = subdomain of IL-6Rα; IL-1β = interleukin-1β; IL-6 = interleukin-6; JAK/STAT = Janus kinase/signal transducers and activators of transcription; MAC = membrane attack complex; mAbs = monoclonal antibodies; MAPK = mitogen-activated protein kinase; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; sgp130 = soluble glycoprotein 130; SHP2/MAPK = Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2/mitogen-activated protein kinase; STAT3 = signal transducers and activators of transcription 3; Th = T helper cell; TNF-α = tumor necrosis factor α; Treg = regulatory T cell.
白细胞介素- 6
生物活性
il - 6是由不同的细胞类型,如T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞,角质细胞,内皮细胞和系膜细胞。6il - 6参与许多生理过程,包括炎症、抗原免疫反应,宿主防御机制,造血作用,急性期蛋白的生产。6免疫系统外,il - 6可促进血管生成,破骨细胞分化,角化细胞和间质细胞增殖。7在免疫系统中,il - 6在适应性免疫反应中扮演一个关键部分通过刺激抗体生产和效应t细胞发育。7此外,il - 6在调节之间的平衡有重要作用促炎的辅助T细胞(Th) 17和调节性T细胞(Treg)。7
il - 6和il - 6受体结合(IL-6R),即表示为膜结合(mIL-6R)和可溶性(sIL-6R)形式。8sIL-6R绑定mIL-6R il - 6与类似的亲和力,和两个受体与糖蛋白130 (gp130,也称为IL-6R亚基β)启动细胞信号通过Src同源区域2-containing蛋白质酪氨酸phosphatase-2 /增殖和Janus激酶/蛋白激酶信号传感器和转录激活3蛋白通路(图B)。8重要的是,细胞不表达IL-6R,因此不会对il - 6可刺激的复杂sIL-6R-IL-6(白介素trans-signaling)。il - 6 trans-signaling可以有选择地被gp130的可溶性形式(sgp130Fc)——由人类免疫球蛋白IgG1-Fc-without化学活性影响il - 6通过膜结合IL-6R信号。8
致病作用
il - 6表达的失调或信号会导致各种人类疾病的发病机制和与炎症和/或淋巴增殖性疾病,如风湿性关节炎、Castleman病、多发性骨髓瘤、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮(SLE)。8通路开车从CNS-resident细胞il - 6的分泌是复杂的。神经元,星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞产生il - 6在受伤之后,CSF和il - 6水平升高在多个神经炎症疾病。9
失调的il - 6信号可能加剧某些中枢神经系统疾病的炎症反应;然而,鞘内il - 6生产可能变量的影响。因为IL-6R表示少突细胞祖细胞和小胶质细胞,CNS il - 6信号可能都对小胶质和macroglial生存直接和间接的影响。在老鼠脑缺血性损伤,表明il - 6调节降低神经元在中枢神经系统和BBB完整。10此外,鞘内il - 6生产在中枢神经系统炎症已经证明影响BBB通透性。11这些角色交互的方式促进中枢神经系统损伤自身免疫性疾病需要进一步的研究。
视Neuromyelitis谱系障碍
概述
NMOSD是一种罕见的、衰弱的中枢神经系统自身免疫状况,表现为炎性病变主要在脊髓和视神经。4NMOSD患者可能会出现各种各样的症状,但通常与视神经炎和骨髓炎。视神经炎的炎症或连续的视神经交叉导致急性视力损害和眼睛疼痛。骨髓炎导致不同程度的运动瘫痪、感觉丧失、疼痛或膀胱和肠道功能障碍与纵向广泛的横向脊髓炎的MRI证据(LETM)病变。NMOSD也可能导致顽固性呃逆、恶心或呕吐,由于区域postrema病变炎症;脑干功能障碍;或脑病。12大多数患者NMOSD经验课程更严重疾病的患者比女士由于频繁和严重的复发,导致早期和增量残疾。良性疾病的NMOSD是罕见的。13限制复发的频率和严重程度代表了一种NMOSD管理的主要目标。14
如果病人不治疗,49%和70%的患者复发1和2年内,分别。15平均年复发率(ARR)病人群体范围从0.82到1.34,平均时间14个月第一次复发。15死亡率没有治疗范围从9%到32%,这取决于年龄、复发率和康复的攻击。16
2004年,AQP4-IgG大大促进分化的鉴定动从女士,172006年,AQP4-IgG血清学被纳入修改后的动诊断标准。18一个国际专家小组在2015年提出了一个统一的术语和NMOSD疾病,与进一步分层AQP4-IgG血清学的地位。2
病理生理学
NMOSD被公认为一种体液免疫疾病在大多数病人由AQP4-IgG的存在。19因此,最初的注意力都集中在NMOSD b细胞自身免疫。然而,多形核的渗透到活跃的疾病和中枢神经系统是一个杰出的特点是Th17-mediated病理学的特点。20.此外,临床恶化应对interferon-β治疗患者NMOSD也是Th17-mediated炎症过程的特征。因此,t细胞自身免疫可能也在疾病发病机制中发挥作用。20.
AQP4的作用
AQP4是中枢神经系统最丰富的水通道,一个关键的角色在transcellular水运输。21AQP4函数也会影响神经炎症,星形胶质细胞迁移和neuroexcitation。在中枢神经系统内,AQP4表达endfeet的星形胶质细胞围绕血管和蛛网膜下腔和视网膜穆勒细胞。特别丰富的大脑实质与CSF。21
AQP4-IgG有着至关重要的作用在NMOSD调解中枢神经系统损伤。AQP4-IgG检测与NMOSD∼70%的病人,但不是在MS患者或其他神经系统疾病。22在AQP4-IgG-seropositive NMOSD患者中枢神经系统损伤启动的绑定AQP4-IgG AQP4在血管周的星形胶质细胞endfeet。4自身抗体绑定结果在古典补体级联激活,粒细胞和巨噬细胞浸润,二级少突细胞损伤和神经元死亡。4NMOSD患者CSF分析表明大多数AQP4-IgG可能运输被动地通过开放的BBB中枢神经系统。22然而,分子技术表明,AQP4-IgG期间也产生了鞘内急性NMOSD发作。23
AQP4-IgG-seronegative NMOSD患者是否有相同的疾病AQP4-IgG-seropositive患者仍存在争议。人口统计、临床表现和预后AQP4-IgG-seropositive和AQP4-IgG-seronegative病人之间的不同。24一些AQP4-IgG-seronegative病人血清反应阳性的髓少突细胞糖蛋白(MOG)免疫球蛋白;然而,MOG-IgG-seropositive病人自然历史上表现出来的差异,神经影像,并从AQP4-IgG-seropositive患者病变组织病理学,支持这些疾病之间的不同的病理生理学。25
BBB的角色
BBB的中断是重要NMOSD和适度相关疾病的病理生理学活动。鞘内生产AQP4-IgG23可能引发疾病活动导致焦BBB破坏和沉淀大量的血清AQP4-IgG和血清补充到中枢神经系统室。另外,系统性炎症可能会扰乱BBB,使血清AQP4-IgG和autoreactive B细胞进入中枢神经系统病变和随后的形成。19
最近的一项研究表明,一些来自NMOSD和系统性红斑狼疮患者血清样本港口自身抗体对78 kda glucose-regulated蛋白质(GRP78-IgG)。这些自身抗体结合脑微血管内皮细胞,导致核因子kappa-light-chain-enhancer核易位激活b细胞,细胞间粘附分子1感应,紧密连接表达降低,渗透率和障碍。26外围的管理重组GRP78-IgG老鼠导致BBB通透性增加,表明GRP78自身抗体可能诱发BBB通透性和可能导致一些患者的疾病活动。26需要进一步的研究来证实GRP78-IgG是否有在NMOSD发病机理中的作用。
补充的作用
补体的激活在NMOSD病变的形成中扮演一个重要组成部分。4古典的激活补体级联被认为源于订婚的补充组件C1q AQP4-IgG endfeet血管周的星形胶质细胞。4这导致古典补体级联激活和膜形成复杂的攻击。4
Nytrova等人表明,补充组件C3a的水平高于健康对照组患者的正常时差,C3a含量也在这些患者与疾病活动,神经系统残疾,AQP4-IgG。27
最近的体外研究已经确定了替代补充途径,如旁观者机制,,星形胶质细胞AQP4 AQP4-IgG绑定后,激活,可溶性蛋白质补充在NMOSD涉及早期少突细胞损伤。28此外,补体调节蛋白CD59)可能带来一个保护性的作用AQP4-IgG-seropositive NMOSD中枢神经系统以外的组织,从而解释了为什么外围AQP4-expressing细胞NMOSD大多不受影响。29日
肠道微生物群和体液和细胞免疫的关系
AQP4的抗原决定基p63和p204 - 217 - 76显示序列的同源性perfringens梭状芽胞杆菌,一个无处不在的革兰氏阳性细菌在人类肠道中找到。30.这个观察为调查NMOSD发病机制提供了新的视角。肠道微生物分析患者的动过多的识别c . perfringens。30.因为特定的肠道梭状芽胞杆菌可以调节Treg, Th17细胞平衡,31日过度的c . perfringens理论上可以唤起促炎AQP4-specific T和b细胞反应驾驶NMOSD发展。c . perfringens也可以增强Th17分化通过促进肠道内il - 6的分泌抗原递呈细胞”。30.
病理生理的作用,il - 6
il - 6水平与关键NMOSD疾病有关标记。32,33研究表明,脑脊液和血清il - 6水平与脑脊液细胞数和扩大残疾状态量表(eds)评分(表2)。33,- - - - - -,39CSF水平的il - 6所示,与AQP4-IgG水平和神经胶质原纤维酸性蛋白水平,星形胶质细胞损伤的指标。34脑脊液和血清il - 6浓度明显升高患者NMOSD,高于健康人群和患者MS检测不到发炎或其他迹象神经紊乱。34,- - - - - -,371研究中,il - 6脑脊液浓度7.8 pg / mL提出了诊断NMOSD作为最优截断值。32此外,CSF il - 6水平也显著升高的急性期NMOSD与女士相比,骨髓炎,检测不到发炎,和其他炎症迹象神经紊乱。40il - 6水平可能暗示NMOSD复发,因为患者血清和脑脊液浓度il - 6在复发NMOSD明显高于缓解期的时期。36,38
巴罗斯等人还演示了血清il - 6水平之间的关系发生的临床复发患者的正常时差。38此外,在这些患者疾病随访2年期间,基线il - 6水平与临床复发的风险和严重程度相关。8番增加复发风险观察患者的血清il - 6浓度高于58.5 pg / mL的基线值中位数在缓解。38
更高的il - 6水平也与更大的残疾NMOSD后复发。一项研究评估康复relapse-related损伤患者NMOSD和证明NMOSD患者CSF il - 6水平较高有经验更温和改善比患者il - 6水平较低。41此外,il - 6水平升高与短无复发时间在NMOSD后复发。Uzawa et al。41评估患者复发后的复发时间NMOSD,发现高CSF il - 6水平往往较短的患者复发时间比那些低复发后il - 6水平(p= 0.079)。
在B细胞il - 6的影响
B细胞似乎在NMOSD免疫病理中心促炎作用。19这是介导通过几个拟议的机制,包括生产AQP4-IgG、抗原,B细胞和plasmablast活动,增加和减少监管功能的B细胞。19
il - 6最初确定为B细胞刺激因子2,激活B细胞两种细胞的诱导。7事实上,短暂的循环,而是CD19intCD27高CD38高CD180−plasmablasts可能增加在一些患者的外周血NMOSD和有能力生产AQP4-IgG当刺激与il - 6。42然而,这些激活antibody-secreting细胞可能不会发挥循环血清AQP4-IgG维护的重要组成部分。详细的分子研究表明AQP4-specific CD27外周血B细胞+古典和CD27−IgD记忆隔间显示最近的直系关系AQP4-IgG-secreting CSF细胞。43此外,人类细胞培养实验表明,AQP4-IgG-secreting细胞容易产生pregerminal center-naive postgerminal中心记忆B细胞,而不是循环plasmablast隔间。IL-6R封锁可能间接地调节AQP4-IgG生产和复发风险通过其对t细胞发育的影响。44进一步的免疫血清的研究AQP4-IgG浓度和循环b细胞配置文件通过患者的t细胞发育NMOSD接收IL-6R抑制剂是必要的。
il - 6对T细胞的影响
幼稚T细胞分化成Th17细胞通过转化生长因子β1的组合(TGF-β1)、il - 6和IL-23。45Th17细胞调节中断的BBB和随后的中枢神经系统炎症。45Th17-related细胞因子的水平,IL-17、IL-21 IL-23 NMOSD增加,il - 6的水平,特别是在AQP4-IgG-seropositive NMOSD患者。46AQP4-specific患者T细胞在AQP4-IgG-seropositive动展览Th17极化。47此外,Th17-related细胞因子的水平,包括il - 6,显著提高患者的CSF和外周血NMOSD期间复发。34释放il - 6和其他Th17-related细胞因子由患者T淋巴细胞激活NMOSD还发现直接与神经系统残疾和复发的风险。34,38
BBB的il - 6的影响
促炎细胞因子,包括il - 6,增加BBB的渗透性允许抗体和促炎细胞渗透到中枢神经系统,导致绑定AQP4-IgG AQP4频道的星形胶质细胞。在回应刺激促炎细胞因子,星形胶质细胞产生il - 6,促进髓鞘脱失和有助于少突细胞和轴突损伤(图一个)。体外BBB模型,包括cocultures人类大脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞细胞系有或没有AQP4表达,表明AQP4-IgG诱导il - 6生产AQP4-positive星形胶质细胞,内皮细胞和il - 6信号BBB功能受损,增加生产其他的趋化因子,基于流的白细胞轮回和增强。48这些影响被逆转IL-6R-neutralizing抗体。48
MOG-IgG-seropositive病人和il - 6
MOG是一种糖蛋白局部表面的髓鞘和代表一个潜在的目标脱髓鞘疾病的治疗。免疫小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎MOG肽可能发展动表型。MOG-IgG中发现的一个子集患者视神经炎,急性播散性脑脊髓炎/多相播散性脑脊髓炎,骨髓炎,AQP4-IgG-seronegative NMOSD,或脑炎。49尽管MOG-IgG-seropositive和AQP4-IgG-seropositive NMOSD共享一个相似的血清和CSF细胞因子协调upregulation概要特征的多种细胞因子,特别是Th17-related,这些疾病有不同的病态。50AQP4-IgG-seropositive NMOSD主要是一种astrocytopathic疾病,而MOG-IgG-seropositive NMOSD是一种脱髓鞘疾病。50
治疗方法
当前临床实践涉及与大剂量糖皮质激素治疗急性加重,apheresis疗法,并标示外使用免疫疗法预防复发,特别是与咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤,和强的松(免疫抑制剂);霉酚酸酯(抑制淋巴细胞)增殖;anti-CD20单克隆抗体;和anti-IL-6R单克隆抗体。直到最近,动/ NMOSD治疗大多是回顾性研究。
需要替代治疗选项NMOSD患者不应对一线治疗和治疗管理其他疾病的表现,包括疼痛和疲劳。不同的治疗目标在国际随机对照试验进行了调查。这些包括单克隆抗体针对b细胞抗原CD19 (inebilizumab),51CD20(利妥昔单抗),补充组件5 (eculizumab),52和IL-6R (satralizumab)。53
il - 6治疗NMOSD封锁
同时针对il - 6信号通路抑制体液免疫反应以及t细胞通路和BBB的障碍,提供不同NMOSD表现的综合治疗。几个病例报告显示,减少复发率和减少药物治疗后神经系统残疾anti-IL-6R NMOSD患者抗体(表1)。54,- - - - - -,59
荒木等。56报道,意味着(平均数标准误差(SEM)) ARR减少从2.9(1.1)到0.4 (0.8;p< 0.005)和平均eds分数(SEM、范围)从5.1(1.7,3.0 - -6.5),4.1(1.6,2.0 - -6.0),12个月后治疗anti-IL-6R抗体作为附加治疗类固醇或免疫抑制剂7 NMOSD患者。在同一份报告中,意味着(SEM)疼痛减少从3.0(1.5)从基线值的0.9(1.2)在12个月里,和平均(SEM)一般疲劳减少从6.1(2.0)从基线值的3.0(1.4)在12个月,分别。不良事件报告中包括上呼吸道感染(2例),急性小肠结肠炎(2例),急性肾盂肾炎(1例)、白细胞减少和/或淋巴细胞减少症(3例)、贫血(2例),略有下降,收缩压(1例)。然而,所有的事件都严重。
Ringelstein et al。54报道,NMOSD患者没有响应利妥昔单抗和其他免疫抑制剂ARR经历了重大改进中值(从4.0从基线值的0.4的研究中,p从7.3 = 0.008),eds评分(从基线值的5.5的研究中,p从6.5 = 0.03),疼痛评分(从基线值的2.5在研究结束时,p= 0.02)治疗后anti-IL-6R抗体。没有重大不良事件或实验室异常报告除了海拔6患者的胆固醇水平和嗜中性白血球减少症1例。54同样,Ayzenberg等人报道,3 AQP4-positive女性患者动和利妥昔单抗治疗的历史和其他免疫抑制和减少immunomodulating特工经历了加勒比海盗中值(在基线从3.0到0.6的研究),而不是损伤分数后切换到一个anti-IL-6R抗体。58没有严重的感染,恶性肿瘤,过敏反应,或海拔转氨酶水平。一个病人经历了第四个月尿路感染和轻度口腔霉菌病的第七个月治疗。58
马克et al。60有利的结果报道后治疗后anti-IL-6R抗体对interferon-β治疗反应不足与女士在interferon-β治疗一个病人误诊,病人活动坚持复发。美罗华治疗开始,但严重LETM袭击发生后不久。切换到一个anti-IL-6R抗体后,病人没有进一步复发后12个月。其他单一治疗期间病人报告包括没有不良事件。
Satralizumab是一本小说,人性化的IgG2回收单克隆抗体针对IL-6R。它一直在调查2治疗NMOSD第三阶段研究。53,61年两个单一疗法试验的结果(不允许其他慢性免疫抑制基线)和附加的数据是最近出版的其他免疫抑制治疗试验。53,61年Satralizumab作为基线的附加治疗显著降低protocol-defined复发的风险62%和安慰剂;风险比(人力资源)0.38;95%可信区间0.16 - -0.88;p= 0.02。指定额外的分析显示79%的复发风险减少satralizumab vs AQP4-IgG-seropositive病人安慰剂(n = 55;人力资源0.21;AQP4-IgG-seronegative患者的95%可信区间0.06 - -0.75)和34% (HR 0.66;95%可信区间0.20 - -2.24)。在人口的整体研究中,加勒比海盗为0.11 (95% CI 0.05 - -0.21)当处理satralizumab vs 0.32 (95% CI 0.19 - -0.51)和安慰剂。没有死亡或过敏反应在两组双盲。严重不良事件和感染的速度没有satralizumab之间的差异和安慰剂组(表3)。53单一治疗试验的结果类似于附加疗法试验的结果(表3)。61年这些结果进一步支持NMOSD病理生理学上的il - 6的一个重要的角色。
总结和未来的发展方向
NMOSD被公认为B -和T-cell-mediated免疫疾病。il - 6似乎免疫反应的关键作用,通过刺激B细胞产生抗体和效应T细胞的发展,BBB破坏的功能,通过调节Th17和Treg细胞之间的平衡。抑制il - 6活性显示在2 3期临床试验是有效的,特别是在AQP4-IgG-seropositive个人,和代表一个有前途的新兴治疗NMOSD的管理。
研究资金
这项研究是由Chugai制药有限公司。医学和医学写作ApotheCom提供的支持,英国,和是由Chugai制药有限公司
信息披露
k .藤已收到从日本教育部拨款,卫生部、福利和劳动日本Alexion制药、Chemo-Sero-Therapeutic研究所Teva,帝人,和Genzyme日本;收到拨款和个人费用Chugai制药有限公司,有限公司,拜耳,生原体,三菱田边,小野,日本制药、透;并得到了诺华的个人费用,默克公司Serono,落实卫材、阿斯特拉,武田,第一三共制药,宇宙公司。J.L.贝内特持有专利成分和方法治疗视神经节neuromyeltis和小说阻塞单克隆治疗neuromyelitis视;咨询了频率疗法,罗氏,Viela生物,AbbVie, Clene纳米,Alexion制药、EMD-Serono, Chugai制药有限公司,有限公司Reistone,和Genentech;收到Mallinckrodt制药研究支持,国家卫生研究院,诺华和Guthy-Jackson基金会;并为aquaporumab接收许可证费用和特许使用金。j . de Seze收到罗氏赠款和个人费用;个人费用收到Chugai制药有限公司;和服务顾问委员会和专家委员会进行的临床试验Chugai制药有限公司,有限公司m . Haramura义制药株式会社的员工,公司即Kleiter已收到个人费用Alexion制药、拜耳、生原体,Celgene公司,IQVIA,诺华,默克公司Mylan,罗氏公司,赛诺菲安万特Genzyme,赠款和个人费用Chugai制药有限公司,有限公司,从直径和赠款。 B.G. Weinshenker holds a patent for and receives royalties from an NMO-IgG for diagnosis of neuromyelitis optica from RSR Ltd, Oxford University, Hospices Civil de Lyon, and MVZ Labor PD Dr. Volkmann und Kollegen GbR.; is an adjudication committee member of MedImmune Pharmaceuticals and Alexion Pharmaceuticals; consults for Chugai Pharmaceutical Co., Ltd and Mitsubishi Tanabe; and served on the editorial board of the加拿大神经科学杂志》上和土耳其的神经病学杂志半岛投注体育官网。t . Yamamura曾在科学顾问委员会生原体,武田,小野,日本住友,诺华和Chugai制药有限公司,有限公司;获得研究资助Chugai制药有限公司,生原体,诺华,武田,Teva,和日本制药;和收到Chugai议长谢礼制药有限公司,小野,武田,生原体,日本住友、三菱田边,人类代谢组技术,拜耳,日本血液制品组织,大冢,Kissei,诺华,第一三共制药。去半岛投注体育官网Neurology.org/NN为充分披露。
附录的作者
脚注
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这篇文章加工费由Chugai制药。
- 收到了2020年4月1日。
- 接受的最终形式2020年6月5日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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引用
- 1。↵
- 2。↵
- 3所示。↵
- 4所示。↵
- 5。↵
- 6。↵
- 7所示。↵
- 8。↵
- 9。↵
- 10。↵
- 11。↵
- 12。↵
- 13。↵
- 14。↵
- 15。↵
- 16。↵
- 17所示。↵
- 18岁。↵
- 19所示。↵
- 20.↵
- 21。↵
- 22。↵
- 23。↵
- 24。↵
- 25。↵
- 26岁。↵
- 27。↵
- 28。↵
- 29。↵
- 30.↵
- 31日。↵
- 32。↵
- 33。↵
- 34。↵
- 35。↵
- 36。↵
- 37岁。↵
- 38。↵
- 39岁。↵
- 40。↵
- 41岁。↵
- 42。↵
- 43。↵
- 44岁。↵
- 45岁。↵
- 46岁。↵
- 47岁。↵
- 48。↵
- 49。↵
- 50。↵
- 51。↵
- 52岁。↵
- 53岁。↵
- 54。↵
- 55。↵
- 56。↵
- 57。↵
- 58岁。↵
- 59。↵
- 60。↵
- 61年。↵
