文摘
背景:欧洲(欧盟)和北美(NA)安慰剂对照研究干扰素beta-1b (IFNB-1b)继发型多发性硬化(spm)显示不同的结果对他们的主要结果的持续扩大残疾状态量表(eds)进展,而复发和MRI-related端点效应相似。这种差异的原因进行了探讨,结合数据集。
方法:基线特征和变化eds评估比较。回顾性分析时间结合确认进展进行全面评估治疗效果和子组定义的预先研究疾病活动的标准和其他关键基准变量。
结果:eds的方差度量NA-SPMS研究高出6.5%。欧盟研究包括患者在早期阶段的spm和更积极的疾病都预研(复发,MRI)以及研究变量(eds、复发和MRI评估在安慰剂组)。汇集分析显示一个总体风险降低约20%患者8个人喜好(250微克)IFNB-1b eds进展确认在6个月(p= 0.008)。发现风险减少30%至40%的患者至少有一个在eds复发或改变> 1在前2年研究条目。没有其他一致的研究关系的临床和MRI在基线变量被发现潜在的治疗反应。
结论:尽管事后,这两大研究的综合分析与IFNB-1b继发型多发性硬化表明明显残疾的进展和不断复发活动可能有助于识别这些患者在二级的进步阶段疾病的人更有可能从治疗中获益。
因为干扰素beta-1b的初始试验(IFNB-1b)1与IFNB-1a和后续研究,2、3⇓大量已经了解了IFNB对多发性硬化(MS)的影响。现在好证实β干扰素减少复发缓和MS患者复发的频率(名RRMS)。4核磁共振数据显示,IFNB有深远的影响措施的新疾病活动的发生在t2加权平面和在t1对比度增强的图像。3,5 - 7⇓⇓⇓由于病变可视化这些序列通常认为反映急性,炎性病变发展阶段已经假定IFNB的影响主要是对早期病变的炎症阶段形成。8残疾的影响IFNB进展不太清楚:影响进展是名RRMS IFNB-1a的观察研究2、3⇓;然而,这可能是减少复发和直接相关的后遗症。
两个大规模安慰剂对照研究解决的能力IFNB-1b修改进展阶段的疾病在二级(spm),残疾的发展无论复发。第一次试验于1994年在欧洲发起(EU-SPMS试验)。9这项研究表明IFNB-1b显著放缓spm患者的运动能力的发展以扩大残疾状态量表(eds)。10这项研究是停止后所有患者完成至少2年研究中引人注目的证据效力,超过了最低标准早期研究中止建立前瞻性的计划临时疗效分析。1995年,欧洲研究完成之前,第二个研究IFNB-1b开始在北美(NA-SPMS试验)。NA-SPMS研究计划完成日期前也停止了但在这种情况下,因为优秀的临床数据就不会大幅改变了结论缺乏对主要结果测量的影响。11
随后,第三个试验研究IFNB-1a spm也未能证明一个重要进展为整个治疗组治疗效果。12第四个一旦每周IFNB-1a spm的研究表明一个小显著影响可能更敏感但不容易理解残疾,女士功能复合(所有),曾被选作为本研究的主要结果。这项研究没有显示任何持续影响eds进展,所使用的标准衡量的三个其他研究IFNB spm。13
的不同结果的原因可能是这些研究在spm IFNB对发展的影响?两个同样的设计研究IFNB-1b使用相同的药物和管理方案提供了一个机会来检查这个问题的可能的答案。
方法。
比较欧盟和NA-SPMS研究设计。
关键元素的研究设计进行了总结表1。尽管spm的两项研究需要诊断,进入标准略有不同对验证最近的疾病活动前2年招生:增加一点eds NA-SPMS所需的试验,而增加一点eds或历史所需的两个复发EU-SPMS审判。预研复发和eds进展必须记录在病人的图表的研究中心。在EU-SPMS研究中,如果病人被其他医生称为中心,是神经学家的一封信,确认eds进展,至少有一个点,需要以接受这个标准包含的实现。前NA-SPMS至少一个复发必须记录在病人的图表。这可能包括一个医生的办公室访问,复发进展报告中描述的医生,或出院摘要描述在复发病人的课程。为了文档发展应该有一个完整的神经系统检查,进行不超过2年研究入口之前,和文档必须足够详细允许研究中心的神经学家确定一个eds得分,并证明> 1.0步骤增加得分在前2年的研究进入首次eds (0.5 - 6.0)。这两项研究的主要终点是time-to-confirmed进展;然而,证实了级数的定义有所不同。定义用于EU-SPMS试验3个月持续发展与审查eds复发期间获得的分数,用于NA-SPMS试验6个月持续进展没有审查的eds复发期间获得的分数。 In both studies, an EDSS change of 0.5 points from a baseline EDSS score of 6 and 6.5 was considered a one-point change. The results for disability progression for the respective trials remain the same irrespective of the definition of progression applied. In contrast to the EU-SPMS study which tested 8 MIU IFNB-1b against placebo, the NA-SPMS trial also investigated the effects of flexible dosing according to body surface area in a second active treatment arm, and the placebo group was split in a fixed and flexible “dosing” scheme.
数据集和定义使用。
为了更好的可比性,本文提供的分析是基于各自的ITT NA-SPMS标准数量和用途都研究持续发展,根据最近的一个出版物可能更健壮。14NA-SPMS研究的直接可比性只有8个人的组与标准剂量IFNB-1b使用。测试两个NA-SPMS安慰剂组的异质性,对基线特征和行为试验过程中,没有产生显著差异,因此两组集合。EU-SPMS研究,前瞻性计划临时的主要数据集分析导致提前终止使用。
eds测量的可变性。
在这两项研究调查人员负责eds评估培训标准化培训课程由作者之一(L.K.),包括讨论的定义为不同等级的功能系统和eds被应用于教学视频。在EU-SPMS研究初步训练是在三个独立的组,然后重复进行两次在研究过程中,许多北美eds医生被训练的基础上一个视频从第一个初始训练,由L.K.源文件使用几乎相同的,包括标准化的定义条款和等级。15定义6.0和6.5级的eds NA-SPMS只是基于依赖一两(6.0)和(6.5)拐杖/手杖走路≥100根据研究的指导委员会的决定;EU-SPMS都依赖uni -和双边帮助和最大(观察)步行距离考虑允许患者能够走> 120,双边援助eds 6.0。
差异的可变性eds研究之间的测量进行了探讨。的time-adjusted within-patient可变性的研究eds各自的安慰剂组的分数评估使用线性回归模型与eds因变量和时间作为自变量。之间的差异观察eds和预测模型用于计算每个病人的within-patient可变性和eds测量平均变化(根据模型的均方误差)为安慰剂组。
比较的基线特征。
差异的关键各自的研究人群的基线特征探讨了使用t以及或χ2测试,适当的。
回顾性分析相结合。
综合分析基于个体患者数据时间确认进展进行使用Cox模型的分层形式,从而允许对不同风险函数的研究。16第一,分层Cox模型假设一个共同的治疗效果。这个模型的适应与治疗效果的模型,允许不同的系数使用最大化对数的变化可能性的两倍。治疗的效果被认为是异类之间的研究情况p值(χ2测试)小于0.10。风险比估计派生一起95% CIs的个人和研究相结合,和p值(χ2测试)提供了在联合治疗组比较分析。
回顾性分析在上定义的子组临床相结合。
定义的子组临床理由(疾病活动定义为复发或快速疾病进展),子组内的均匀效果研究的问题是评估使用相同的方法如上所述,在这些子组和治疗组进行比较的基础数据集。
事后每研究的亚组分析。
此外,事后子群分析组根据关键基准变量。对于每个子群,风险比估计是派生的两项研究中,和均匀的问题影响的研究在这些子组评估。
结果。
比较研究的结果。
结果与残疾相关进展。
生命表时间确认进展(根据NA级数的定义),提出了两项研究图1治疗组显示区别,EU-SPMS研究(p= 0.003,生存率较分层调整基线eds类别(≤3.5;4.0 - 5.5;≥6.0])和NA-SPMS没有治疗效果研究p= 0.59)。
患者的比例在安慰剂进展和治疗的效果与安慰剂相比,这两项研究之间的不同:在EU-SPMS试验中,46%的安慰剂患者持续发展相比34% NA-SPMS审判。EU-SPMS试验,治疗病人进展的比例下降到36%,代表减少21%相比安慰剂组(p= 0.012,Mantel-Haenszel测试分层调整基线eds类别≤3.5;4.0 - 5.5;≥6.0)。相比之下,只有6% (NS)减少发展的8个人治疗手臂NA-SPMS试验相比安慰剂的手臂。
复发和MRI-related结果。
比较复发和MRI-related显示了两个研究的结果表2。区别的差异在残疾相关措施,结果IFNB-1b出现在这两项研究同样有效降低复发率和疾病活动以MRI:安慰剂组的复发率NA-SPMS试验是低于EU-SPMS (p< 0.001)。然而,减少复发率的大小在这两项研究是相似的。同时,对比增强病变更频繁的在基线EU-SPMS组比NA-SPMS组(表3),但又相对减少急性对比增强病变相似。
总之,IFNB-1b治疗取得了类似的结果在这两项研究对复发和MRI活动,但明显不同的结果对于延迟的进步。在第二个步骤中,研究之间的差异的原因进行了探讨。一个可能的解释可能是一个不敏感测量NA-SPMS残疾进展的审判。或者,不同的结果可能是由于生物差异的两个研究群体,这可能对残疾IFNB-1b进展的疗效的影响。在这种情况下,公认的治疗反应的可能。
的区别是EU-SPMS和NA-SPMS试验的主要结果由于eds的变化测量吗?
在内部和两分的可变性eds得分是众所周知的临床调查人员在女士工作。17因此这两个临床试验试图减少可变性评价者通过提供标准化的培训。
的可能影响eds成绩6.0和6.5的定义略有不同,可能会导致低灵敏度变化NA-SPMS研究探索的分离分析病人的行为值5.5到6.5的基线或试验过程中,并没有透露任何重大影响(数据没有显示)。
考试之间的eds可变性两项研究通过一个线性回归模型显示,方差高出6.5% NA-SPMS研究而EU-SPMS研究。然而,这种高可变性在eds测量不足以解释进展率的差异(数据没有显示)。
的主要结果的差异是EU-SPMS和NA-SPMS试验由于两组研究中的生物差异呢?
初步证据表明生物区别这两个研究群被发现在两个种群的基线特征表3)。
见表3研究队列,EU-SPMS研究不同显著从NA-SPMS研究在许多措施。检查数量不同的特点表明,研究人口进入EU-SPMS之前有些疾病复发的角度更加活跃和MRI的活动。一个例外是eds的变化在过去的2年,这是大NA-SPMS队列。
差异数量进一步探讨通过检查研究行为的安慰剂组。明显更大比例的患者进展EU-SPMS安慰剂组相比NA-SPMS安慰剂组(46% vs 34%,p= 0.004)也可以指出图1。此外,研究EU-SPMS安慰剂组的复发率较高而NA-SPMS安慰剂组(0.63 vs 0.28 /年/年,p< 0.001,看表2)。
回顾性分析研究。
总体治疗效果残疾进展。
问题是否有残疾的整体治疗效果恶化如果数据的研究相结合是解决通过回顾汇集分析使用Cox模型。
有一个总体风险降低20% IFNB-1b治疗患者残疾进展,这是重要的(p汇总分析= 0.008)。然而,正如所料,有一个趋势异质性的治疗效果之间的两项研究(表4和图2)。
关系的临床预研疾病活动对残疾进展和治疗效果。
比较的基线特征和安慰剂组研究行为的建议有一个优势EU-SPMS研究活动性疾病患者的治疗有效地延迟级数。为了探索疾病的预研活动是否影响治疗残疾影响发展,患者分类根据预研子组复发和eds进展。治疗效果研究跨子组内的研究,以及结合子组沿着相同的路线。
EU-SPMS和NA-SPMS子组与活动性疾病,一个一致的模式发展出现(见的治疗效果表4和图2)。至少一个患者复发前2年包含或明显eds进展(eds变化> 1在2年之前研究中条目)似乎在这两项研究受益于治疗和减少风险的经验残疾IFNB-1b约30%到40%的治疗进展的手臂。患者的效果是类似一个或多个复发前登记和患者最突出最活跃的疾病,例如入学前,复发和明显进展。子组的治疗效果也显示有明显的进展没有复发在研究和合并后的数据,尽管CIs相当宽,由于小数量的病人在各自的子组表4)。
相比之下,患者相当低的预研疾病活动(复发患者和eds进展或患者无复发史和eds变化不大于1)没有同样受益于治疗在这两项研究。而适度的治疗效果似乎仍然明显低活动EU-SPMS子群,IFNB-1b病人各自的NA-SPMS组比安慰剂组(见表4)。
残疾其他基线变量来治疗效果的关系研究进展。
我们还探讨了其他病人的关系在基线特征在研究潜在的治疗反应。子组根据年龄、性别、疾病持续时间、eds在基线状态,以及核磁共振在基线状态(钆增强病变,局限于频繁的MRI子组,和T2病灶负载,所有患者)形成使用整体数据的中位数,在适当情况下,将组。没有一致的图片出现在研究这些变量,包括核磁共振变量。一般来说,治疗反应EU-SPMS子组是一致的,所以在研究更少(见图e 1,半岛投注体育官网网站www.neurology.半岛投注体育官网org)。
讨论。
观察到的差异在两个临床试验的主要结果与类似的设计和研究同等待遇,IFNB-1b,病人在同一舞台上的疾病可能与差异进行试验或研究人群的差异。尽管第一种可能性可能有导致观察到的差异的时间持续发展变化的测量和eds的不同定义步骤6.0和6.5在研究不能解释的范围不同。相似的治疗复发和磁共振成像结果的影响和其他的结果在spm干扰素治疗的临床试验表明,基线差异和差异两个研究人群疾病活动贡献了最重要的部分的差距IFNB-1b对发展的影响。
研究人口的差异就是他们的基线特征的差异。EU-SPMS试验的患者都年轻,有轻微疾病持续时间较短,复发率较高的条目,前2年,在频繁的MRI子群,更大比例的对比增强病变。然而,所有研究的基线特征spm清楚地反映患者的特点spm(见表上e 1半岛投注体育官网网站www.neurology.半岛投注体育官网org)。
有几个因素可能是导致不同研究人群的选择。这两项研究需要的诊断spm在条目。然而,入口准则描述最近的两项研究之间的疾病活动不同。在EU-SPMS研究中,患者认为最近的疾病活动的基础上的历史两个复发或进展的一个点eds规模在过去的2年。在NA-SPMS研究中,患者必须至少有一个点恶化eds在过去的2年。因此,毫不奇怪,研究人口EU-SPMS研究更高频率的前2年复发。一致的高频率的预研复发是患者频繁的MRI评估子集EU-SPMS研究也有更多的对比度增强病变的病人比相应的基线子集NA-SPMS研究(见表3)。
还有有点违反直觉发现NA-SP病人似乎比EU-SP患者有更高的预先研究进展。然而,EU-SPMS安慰剂组有更高的eds进展率在研究相比NA-SPMS研究。有三种可能的解释观察到的差异:
不同的进入标准定义最近两项研究疾病活动:大约有40%的病人在EU-SPMS研究在遇到了预研≥2记录了复发的疾病活动标准前2年研究条目(见脚注表3之前)和他们的真正发展是未知的;
回归到平均水平;
神经学家可能优先招募患者试验记录方面的疾病重要包含试验导致低估了真正的预研EU-SPMS研究进展率和高估了真正的预研NA-SPMS研究进展率。
这样的差异并非这两个spm独有的研究。如果我们比较复发行为和发布基线SPECTRIMS研究12与EU-SPMS研究中,复发率低入口显然是之前在SPECTRIMS研究而在安慰剂组复发率两studies-documented GCP条件相同18(见表格e 1)。
额外的差异原因选择的病人必须寻求在不同条件下的两项研究注册:EU-SPMS研究登记病人之前批准IFNB或其他治疗方法名RRMS在欧洲。相比之下,IFNB-1b批准在美国名RRMS NA-SPMS开始的前2年研究中,乙酸和IFNB1a glatiramer批准在招生阶段。此外,大型北美多中心试验针对spm同时招收患者。19因此这两项研究的条件录取可能不太可能,NA-SPMS研究将包括病人的疾病,但仍有复发的spm阶段活动或激进的疾病;这些患者更可能是治疗开放标签与IFNB标准治疗。类似的效果可能影响其他病人登记,后续的研究IFNB spm。12、13⇓患者基线特征在皮下IFNB-1a SPECTRIMS研究,12也没能证明eds进展显著的治疗效果,是介于NA -和EU-SPMS研究,虽然IM IFNB-1a的影响研究,13显示所有但不影响eds,招募病人更类似于NA-SPMS研究e 1(见表)。
这些观察质疑基线语句的有效性在先前的疾病活动和重大影响的尝试池临床pre-baseline来自不同研究的数据即使这些在他们的设计非常相似。显式和隐式选择的深入分析和文档标准,available-consideration安慰剂组的行为在第一阶段的研究是必要的前池可以使用数据。这是正在进行的工作定义重要预后指标或创建“虚拟安慰剂组”为未来临床试验目前试图在西尔维娅Lawry女士研究中心。20.
在过去的几年里已经取得了相当大的进展在我们理解自然历史的病变。21日,22日⇓现在证实早期,如果不是初始事件发展的一种新的损伤破坏血脑屏障(BBB),可以确定文章对比增强磁共振成像研究。好的证据表明大多数急性损伤与破坏的BBB与急性炎症过程相关联。组织损伤的程度似乎在不同患者在急性病变发展阶段:有些病人临床发现实质性的决议在恶化而另一些则留下永久的赤字。病变的病理学研究表明,一些少突细胞的病变特点是损失和不可逆转的髓磷脂损失而其他病变的特点是部分remyelination。此外,轴突损伤的程度可能会有所不同。中断的轴突完整性似乎发生在疾病早期最近报道。23在疾病的急性期相比,核磁共振成像研究已经证明,患者在疾病的进步阶段不太可能有急性混乱的BBB的证据,表明发展的组织破坏可能独立于明显的炎症过程。
的基线特征两个方面研究人口EU-SPMS和NA-SPMS研究,很可能EU-SPMS研究人口略早些时候在他们的疾病和发展更密切相关的疾病的急性炎症组件。符合这一假说是研究种群之间的差异更加突出安慰剂组:如果我们认为学习行为的进展和复发率均高得多的EU-SPMS与NA-SPMS相比安慰剂组和影响的研究,并在较小程度上SPECTRIMS研究e 1(见表)。
有一个残疾IFNB-1b进展的总体治疗效果?主要终点的回顾性汇集分析使用Cox模型在研究显示适度的显著的治疗效果,虽然结果很大程度上是由EU-SPMS队列。
我们的研究人群中有不同的使用可以帮助理解病人最有可能的特点对干扰素治疗?这个问题是解决子组定义为临床疾病活动的标准或其他关键基准变量使用Cox模型。两个基线特征似乎持续贡献更大的治疗效果在这两项研究的证据复发eds的活动或发展一个点以上前两年。危害患者的比率的这些特征或组合这些特征非常相似为每个单独的研究以及结合研究和治疗影响是同质的。这表明IFNB-1b治疗降低患者的疾病进展的风险积极临床疾病如上定义EU-SPMS和NA-SPMS研究。然而,对比结果的回顾性亚组分析SPECTRIMS研究中,12类似规模的治疗效果是患者有或没有历史上看到EU-SPMS复发前2年的研究。24之间的差异在这方面的研究表明,治疗效果的存在与否不能简单地与复发的近代史。大量治疗效果也观察到患者的子群的发展比在eds不管复发在前2年的历史。回归到平均水平不应该是一个可能的解释更大的治疗效果的子群与更积极的疾病在2年之前,由于治疗效果观察与平行组随机化设计的研究。安慰剂组与这些特征对研究有更高的发展速度相比,在安慰剂组为整个研究。可能明显进展也代表了疾病的炎症阶段而不是更退化阶段。
子组定义的其他关键基准变量包括核磁共振结果是不一致的整个研究或显示异构的治疗效果。
虽然更活跃的历史疾病患者随机化之前似乎确定最有可能有治疗效果,EU-SPMS之间的差异和NA-SPMS军团似乎超过了这些特征。如果在学习行为对复发检查分层后的两项研究2年复发的条目之前,还发现一个重要的区别。EU-SPMS安慰剂的患者没有复发的历史更有可能体验研究复发而NA-SPMS队列(数据没有显示)。总的来说,EU-SPMS研究人口似乎疾病特征可能与急性炎症组件的相关疾病比NA-SPMS队列;然而,这些差异并不是完全被轻易量化基线临床特点。
尽管有较高的基线钆增强以及更高的T2病灶负载在EU-SPMS研究中,这两个基线MRI措施并没有成为独立的区分特征对治疗的反应。较低的患者数量,钆增强的信息是可用的,与著名的高变异性的措施,只提供了部分的解释。这一发现是依照钆增强之间缺乏相关性和短期残疾进展,已经对比增强磁共振成像研究的荟萃分析所示。25我们观察进一步支持了假设炎症所描述的焦点对比增强,但也增加了T2病灶负荷,特别是在后期阶段的疾病,没有发挥重要作用的发展障碍。21日,22日⇓
NA-SPMS研究的结果表明,患者可能会有人口spm而进展缓慢,没有最近的复发,可能没有任何实质性的历史从治疗中受益。活动性疾病的病人没有证据的可能性甚至更糟糕的是在治疗需要考虑。失败来定义这样一个人口EU-SPMS患者可能负平衡的研究和CIs的宽度如图e 1中描述补充不支持理论的可能性甚至有害效应治疗组的患者。完整的特点,将允许未来的人口仍有待定义的识别。
最后,需要强调减少发展甚至在病人似乎最有可能受益测量在一个相对较短的时间在整个病程的关系;治疗疾病的长期发展的影响在一个病人是未知的。当我们学会了从研究IFNB或免疫抑制疗法的研究,26日,27日⇓消除疾病的炎症组件并不停止发展。事实上,最重要的一个教训的比较的两个研究IFNB-1b spm可能是进展的机制有所不同,治疗可以延缓高(炎症)相关疾病活动可能在修改无效的进程正在进行独立的破坏有关,或远程,急性炎症性疾病的组件。临床医生的问题依然是如何可靠地确定可能的治疗疗效。尽管已知回顾性分析的局限性,本文提供的数据表明,明显残疾发展或继续叠加在二级进步阶段疾病的复发可能有助于识别患者可能从治疗中获益。通过类比但是不明确支持的数据由于更发散的结果在这两个研究相反的特性(没有叠加复发,残疾进展缓慢)可能有助于描述病人不会回应IFNB1b治疗。
附录
EU-SPMS指导委员会的成员:l .卡波斯;瑞士巴塞尔大学医院c·波尔曼自由VU大学医疗中心,阿姆斯特丹,荷兰;c . Pozzilli罗马大学“La Sapienza”罗马,意大利;A.J.汤普森,国立医院女王广场,伦敦,英国;f . Dahlke m·拉什德k .瓦格纳k·贝克曼(统计顾问),先灵葆雅公司,德国柏林。
NA-SPMS指导委员会的成员:d . Goodkin锡安山女士中心,旧金山,CA;a . Miller迈蒙尼德医疗中心,纽约,纽约;l·迈尔斯,加州大学洛杉矶分校医疗中心,洛杉矶CA;h .一步,弗莱彻艾伦女士卫生保健中心,伯灵顿,美国;d .徽章,英属哥伦比亚大学,温哥华,加拿大;w . Sibley,亚利桑那大学健康科学中心,图森市;b . Weinshenker梅奥诊所、罗切斯特、锰。
EU-SPMS顾问委员会的成员:h·麦克法兰,国家卫生研究所的贝塞斯达,医学博士;j . Petkau加拿大温哥华;o . Sabouraud,雷恩,法国;k . Toyka德国维尔茨堡。
NA-SPMS顾问委员会的成员:美国厨师,纽瓦克、新泽西;西奥多弗莱明、西雅图、佤邦;h·麦克法兰,马里兰州贝塞斯达;南卡罗莱纳州Reingold,纽约,纽约;j . Wolinsky,休斯顿,德克萨斯州。
确认
欧洲和北美的spm研究与IFNBeta-1b支持先灵葆雅AG)和Berlex制药。部门L.K. C.P.获得研究经费和补偿参与临床研究超过10000美元。L.K.是社会支持的瑞士多发性硬化症。
作者感谢所有临床调查人员的两项研究(完整列表,请参阅参考文献9,11日,和20)和参与的病人。
脚注
- 收到了2003年12月9日。
- 接受2004年9月9日。
