摘要
背景:作者先前提出了视神经脊髓炎(NMO)的诊断标准，以促进其与原型多发性硬化症(MS)的区分。然而，一些典型的NMO患者有其他非视神经或脊髓炎症的症状，或有ms样脑MRI病变。此外，一些患者被作者先前提出的标准错误地分类为NMO，尽管其随后的病程与原型ms无法区分。血清自身抗体标记物NMO- igg对NMO具有高度特异性。作者建议修订NMO诊断标准，纳入NMO- igg状态。
方法:作者以最终临床诊断(NMO或MS)为参考标准，对96例NMO患者和33例MS患者进行敏感性和特异性计算，并利用似然比和logistic回归分析建立了最实用、最具信息量的诊断模型。
结果:14例NMO患者(14.6%)有光脊髓外中枢神经系统症状。NMO- igg血清阳性对NMO的敏感性为76%，特异性为94%。最佳的诊断组合对NMO的敏感性为99%，特异性为90%，并且至少包含三个要素中的两个:纵向广泛的脊髓病变，发病时的脑MRI不能诊断为MS，或NMO- igg血清阳性。
结论:作者提出了明确的视神经脊髓炎(NMO)的修订诊断标准，需要视神经炎、脊髓炎和至少三个支持性标准中的两个:连续脊髓病变的MRI证据，长度为3个或更多节段，多发性硬化症的脑MRI未诊断，或NMO- igg血清阳性。视神经和脊髓以外的中枢神经受累与NMO是相容的。
视神经脊髓炎;Devic综合征是一种临床定义的，以视神经炎(ON)和急性脊髓炎为特征的严重中枢神经系统脱髓鞘综合征;视神经和脊髓外出现中枢神经系统症状直到最近才排除诊断。1 - 3传统上，NMO一词适用于经历由双侧同时视神经炎和急性脊髓炎组成的单相事件的患者。4NMO频谱现在被认为是一种典型的复发性疾病，也包括单侧ON患者和那些指数事件和脊髓炎相隔数周甚至数年的患者。5
早期和准确的诊断很重要，因为NMO的预后比MS差，而且普遍接受的治疗方法不同。3、61999年，我们提出了NMO的诊断标准，有三个绝对要求:ON，急性脊髓炎，无其他中枢神经系统区域的症状。5为了增强特异性，需要满足以下三个主要支持标准中的至少一个:1)发病时脑MRI正常或不符合MS成像标准;2)脊髓MRI显示病变延伸≥3个椎节;3)脑脊液显示≥50 WBC/mm3.或中性粒细胞≥5个/mm3.．或者，满足三个次要支持标准中的两个(双侧ON，严重残余视力丧失，或严重固定的攻击后虚弱)就足够了。我们根据经验得出了这些标准，并建议对它们进行验证，可能需要修改。
使用1999年诊断标准的国际经验大体上与我们的一致。7 - 10然而，这些标准也有局限性。它们未能捕获病程与NMO高度相容但其神经系统症状或体征涉及视神经和脊髓以外的中枢神经系统区域或其脑MRI显示可能符合MS成像标准的病变的患者。9、11因此，这种疾病的全貌可能被低估了。另一方面，偶尔有多发性硬化症患者同时伴有On和部分脊髓炎发作，其初始脑MRI可能为阴性，因此至少在其临床病程早期符合NMO标准。
包括临床、实验室、神经影像学和免疫病理学数据在内的大量证据表明，NMO不同于MS;然而，目前还没有建立诊断金标准。12、13一个客观的生物标志物将提高诊断的确定性和NMO疾病谱系的定义。针对水通道蛋白-4的血清自身抗体NMO- igg是一个很好的候选，因为它对视神经脊髓综合征患者的NMO特异性为bb0 - 90%，而在典型MS患者中未检测到。14、15NMO- igg血清阳性也可预测单次发作的纵向广泛脊髓炎患者的复发和转化为NMO。16
我们假设当前NMO标准的各个组成部分在其诊断特性上有所不同，并且对这些标准进行定量评估，并结合NMO- igg疾病标志物，将允许制定区分NMO和MS的最佳标准。
方法。
病人。
我们评估了通过明尼苏达州罗切斯特和亚利桑那州斯科茨代尔梅奥诊所的MS中心确定的129例患者的特征，并检测了NMO-IgG。通常，这些患者有视神经炎、脊髓炎发作，头部MRI扫描正常，或被认为没有什么发现。我们维护了一个中央数据库，包括来自NMO、横贯性脊髓炎或复发性脊髓炎患者的人口统计学、临床、影像学和实验室数据。数据由参与研究的一位神经科医生输入，他对患者进行了评估或审阅了医疗记录。本研究中考虑的队列(1999年至2005年)独立于1999年诊断标准的生成。
诊断
本研究的参考标准是神经科医生综合所有可用的临床、影像学和实验室数据以及疾病发作后随访时间，做出最终临床诊断，诊断为NMO或MS。患者必须至少有过一次ON和脊髓炎发作才有资格参加这项研究。最终诊断为多发性硬化症的患者包括一组伴有ON和脊髓炎的患者，这表明可能发生NMO;未考虑NMO的脱髓鞘疾病综合征患者不包括在内。因为我们认识到1999年梅奥诊所标准的局限性，我们没有将其正式应用于本研究的诊断，而是依赖于临床医生基于所有临床信息和随后课程的可用信息的最终诊断。临床诊断是在不了解NMO-IgG血清学状态的情况下完成的，除了两例未在梅奥诊所见过但因发现NMO-IgG阳性而被确定的病例;在这些病例中，诊断信息是从转诊神经科医生那里获得的。
NMO-IgG地位。
梅奥诊所神经免疫学实验室使用间接免疫荧光技术检测所有血清样本的NMO-IgG。15日17由两名独立的评估者(V.A.L.和S.J.P.)对血清进行阳性或阴性评分，并以双倍稀释度滴定，以确定保持阳性的最大稀释度。检测评估人员不知道临床诊断。血清无模棱两可或不确定，阳性和阴性评分一致。
临床数据
人口统计学和临床信息包括性别、出生日期、发病年龄、种族(基于患者自我报告的白人或非白人)、自身免疫性疾病的个人或家族史以及脱髓鞘疾病的家族史。记录神经症状和体征;为了评估标准，我们确定了视神经炎和脊髓炎的发生率和发作次数，以及患者是否经历过包括视神经或脊髓以外的中枢神经系统区域的神经事件。运动无力是根据医学研究委员会(Medical Research Council)的评分标准进行分级的，如果受影响肢体中有一块以上的肌肉得分为2分或更低，则被认为是严重的。
可用的脑MRI研究使用party标准进行评估，该标准要求存在四个或更多白质病变，当一个是脑室周围时存在三个病变。18我们使用这些较早的MRI标准来确保诊断与早期病例的一致性。我们将结果记录为正常，异常但不符合党的标准，或符合党的标准。如果有条件，使用发病时的脑MRI;然而，如果后来的扫描是阴性的，我们假设开始扫描也是阴性的。脊髓MRI研究同样被回顾，结果记录为正常，t2加权脊髓病变延伸至三个或更多椎节时异常，或较小病变或未提示NMO的融合病变时异常。脑脊液白细胞计数和鉴别数据根据1999年的标准分类如下:白细胞计数大于50/mm3.不信;中性粒细胞计数大于5个/mm3.与否。除NMO-IgG状态外，血清学数据还包括一种或多种血清自身抗体(抗核、可提取核抗原、双链DNA、类风湿因子、心磷脂、甲状腺或内在因子抗体)的检测。当没有数据可用，或没有进行测试时，该元素从该患者的分析中删除。我们需要以下至少两个支持性特征的有效数据:脑MRI、脊髓MRI和CSF结果。
诊断特性的评估。
我们比较了NMO和MS患者的人口学、临床和随访数据以及满足每个个体诊断标准的频率;用χ测定差异2费雪精确，或者t进行适当的测试(alpha = 0.05)。我们以NMO的临床诊断作为参考标准，计算了每个标准的敏感性和特异性估计。然后，我们通过比较阳性(敏感性除以1 -特异性)和阴性(敏感性除以1 -特异性)检测结果的似然比(LR)来评估每种检测的相对临床效用。对于每个估计值，计算95% ci。LRs比敏感性和特异性更有用，因为它们可以利用贝叶斯定理的原理和检测前和检测后疾病存在的几率的确定，使研究结果适应于个体患者。19检测结果呈阳性的LRs值为10，检测结果呈阴性的LRs值<0.1，预计将在检测后患病几率方面产生决定性变化。
我们使用LR数据来指导新的诊断模型的构建，每个模型由两个或三个最准确的个体变量组成。然后，我们用几种方法评估了这些模型。首先，我们计算了每个模型的LR和相关ci。其次，我们绘制了每个模型的接收算子特征(ROC)曲线，其灵敏度为阳性结果y-轴和(1 -特异性)x设在。20.然后计算每个ROC曲线下的面积(AUC)，作为衡量每个变量或变量组合可以在NMO和ms之间提供的总体区别的措施。AUC值可以为不同的诊断测试计算，然后相互比较。21AUC为1表示完全区分检验;0.5的面积表示一个测试的区别并不比随机机会好。22最后，我们使用逻辑回归方法来估计每个模型的or。23参考标准诊断为因变量(NMO = 1;MS = 0)，个体变量或模型作为自变量(阳性检验结果= 1;阴性结果= 0)。采用Hosmer-Lemeshow检验评估拟合优度。
结果。
样本的人口学和临床特征总结于表1．在NMO组和MS组中，女性人数都超过男性，但NMO组更可能是非白人且发病年龄大于35岁。96例NMO患者中有81例(84.4%)在最后一次随访(中位35个月;IQR = 4 ~ 48个月)。尽管随访时间相似，NMO患者的复发发生率高于MS患者。同时存在系统性自身免疫性疾病和非器官特异性血清自身抗体阳性的频率在NMO和MS中相似，但自身免疫性疾病家族史在NMO组中更常见。
在诊断前的某个时间，14名NMO患者(14.6%)经历了神经系统症状，表明视神经和脊髓以外的疾病。表E-1概述了它们的特点(可在半岛投注体育官网网址:www.半岛投注体育官网neurology.org）.在一个病例中，呕吐与MRI成像的髓质病变有关，但在另一个病例中，呕吐没有明显的MRI病变。一例脑病伴有大面积半球病变，但在其他脑病病例中，没有明确的炎性病变。在这些病例中，NMO的临床诊断是根据其他临床和实验室特征以及对随访过程的评估得出的。
表E-2总结了1999年标准的诊断特性、这些标准的各个组成部分以及NMO-IgG。1999年的标准对NMO的敏感性为85%，但特异性只有48%。接受视神经外症状可以识别所有NMO病例，但将敏感性降低到仅24%。这一分析证实了1999年诊断标准的诊断准确性不足。
对于90%以上的患者，除CSF分析外，我们有所有变量的有效数据。具有显著鉴别力的个体变量包括纵向广泛脊髓病变的MRI证据(敏感性98%，特异性83%)和NMO-IgG血清阳性(敏感性76%，特异性94%)。这些变量的似然比表明，NMO- igg血清阳性状态(LR[+] = 12.2)或没有纵向广泛的脊髓病变(LR[-] = 0.03)对NMO诊断的检测后概率有很大影响。
表2和表E-3总结了变量组合的诊断特性和建模过程。我们确实发现了灵敏度完美但特异性不足的组合(模型3)和完全特异性但灵敏度不足的组合(模型4)。拟合优度检验不显著。通过探索包括多个变量和相互作用项(并非全部显示)的几个模型，我们发现纵向广泛的脊髓病变与不符合MS(帕蒂)标准的发病脑MRI扫描相结合，对NMO的敏感性为94%，特异性为96%。将NMO-IgG血清阳性添加到这对变量中创建了三个支持性标准。该模型至少需要这三种支持标准中的两种来诊断NMO，结果得出了几乎相同的预测模型，灵敏度为99%，特异性为90% (p< 0.0001)。
我们评估了几种变量组合，包括脑脊液异常或严重虚弱的一种或两种，这些变量在1999年诊断标准中用于支持NMO诊断。虽然我们证实这些特征比多发性硬化症更容易提示NMO，但最佳模型(三个支持标准之一加上严重、固定、发作后运动无力或脑脊液多细胞增多症50 WBC/mm)3.或中性粒细胞约0.5 /mm3.)仅达到87%的敏感性和85%的特异性。
讨论。
我们建议修订NMO诊断标准，取消视神经和脊髓以外中枢神经系统受损伤的绝对限制，并强调纵向广泛脊髓病变和NMO- igg血清阳性的特异性(表3）.尽管NMO的脑部MRI结果通常为阴性或非特异性，但脑部病变并不排除诊断。9日24脑脊液嗜多或嗜中性粒细胞增多和发生严重的、固定的、发作相关的运动无力也被证实为NMO的特征，但诊断能力较低。系统性自身免疫史或存在非器官特异性自身抗体在NMO和MS中都很常见，但不能区分它们。我们的研究结果为支持临床NMO诊断标准提供了定量数据，并且是第一个纳入NMO- igg生物标志物的研究。
在缺乏病理或定量参考标准的情况下，推导或修订有效的诊断标准提出了一个困难的挑战。理想情况下，参考标准和诊断测试应在每个受试者中以盲法独立评估。在我们的研究中，虽然我们使用1999年梅奥诊所的NMO标准作为指导，但我们并没有正式应用它们来建立参考标准。因此，我们相信我们评估每个单独的标准，然后构建具有最佳诊断特性的新组合的方法是有效的。该数据库允许在参考标准诊断、个体标准和NMO-IgG结果之间保持独立性。
我们的结果突出了在使用武断和主观的临床诊断标准固有的困难。传统的排除NMO作为诊断可能性的病人谁经历过任何视神经脊髓外神经症状已不再有效。继续使用这种武断的要求无疑将提供一个纯粹的队列，但排除了对NMO频谱的有效和完整的评估。应该放弃纯NMO的概念。我们的数据表明，各种各样的神经系统症状可能在NMO之前或伴随，可能与可识别的中枢神经系统病变相关，也可能不相关。
我们提出的修订改进了NMO标准的诊断特性。然而，必须适当地确定各个组成部分。如果后续扫描显示病变符合MS标准，则必须复查发病时的脑MRI结果。我们使用较旧的(party) MRI诊断标准诊断多发性硬化症18而不是目前使用的那些25为了保持一致性。然而，由于更新的标准是为了提高MS的特异性而设计的，因此不能满足更敏感的party标准26应该更有可能产生真正的阴性结果。纵向广泛病变的脊髓MRI表现是唯一最有用的诊断测试，但也受时间问题的影响，因为长时间的t2加权病变可能在临床症状出现后的最初几天内未完全发展，也可能随着时间的推移而收缩或消退。因此，诊断标准中的某种程度的冗余和灵活性，例如三个支持标准中只有两个的最低要求，对于临床使用是最实用的，并且我们已经证明了该模型具有等效的诊断特性。在首次出现脊髓炎事件后，可进行脑MRI和脊髓MRI检查。由于诊断只需要三个支持性标准中的两个，因此没有必要使用该系统进行NMO-IgG检测。
如果能够识别出NMO的其他生物标志物，上述提到的一些困难可能会被消除。NMO- igg自身抗体对NMO的最终临床诊断敏感性为76%，特异性为94%。这是一个强有力且具有临床意义的结果，因为该队列代表的是患有光脊髓疾病的患者，而不是其他典型形式的多发性硬化症，并且确定患者是否患有NMO或多发性硬化症可能很困难。NMO-IgG结合的自身抗原最近被证明是水通道蛋白-4。14参与中枢神经系统流体稳态的主要水通道。27水通道蛋白-4在NMO发病机制中的作用尚未被研究。然而，该抗体作为脊髓NMO及其免疫反应位点(血管腔表面和星形细胞足突)标记物的特异性，28在NMO中病理发生的地方13这与它是疾病的主要影响因素而不是继发性或非特异性现象是一致的。
我们的数据来自一组已经经历视神经炎和急性脊髓炎的患者。然而，生物标志物NMO- igg被证明可以预测纵向广泛特发性急性横纹性脊髓炎首次事件后NMO的发展。16因此，我们新提出的标准可能需要进一步修订，以纳入代表NMO首发症状或有限NMO变异的疾病，包括复发性脊髓炎伴脑MRI阴性，复发性孤立性视神经炎，或孤立性视神经炎或脊髓炎伴NMO- igg血清阳性。使用这些标准，以及未来允许早期诊断的改进，对治疗也具有重要意义。尽管现有的报告仅包括小型开放标签经验和没有随机对照试验，但普遍接受的NMO发作预防方法是使用降低血清自身抗体水平的疗法进行免疫抑制6、29、30而不是用目前批准的MS疗法进行免疫调节。31
我们认为，我们提出的修订诊断标准代表了NMO研究和临床实践的重要进展。诊断NMO的标准简单、实用，诊断准确性高。他们将NMO与以视神经炎和脊髓炎开始的MS区分开来，在这种情况下，NMO是一个合理的初步诊断考虑。进一步验证和完善这些诊断标准，将其应用于不同国家和临床环境中不同民族和种族背景的个体，并继续评估NMO-IgG和未来的生物标志物，这些都是推进诊断和降低这种通常具有破坏性的疾病的发病率和死亡率的必要步骤。
脚注
与本文相关的其他材料可以在半岛投注体育官网网站。去www.半岛投注体育官网neurology.org向下滚动5月23日的目录，找到这篇文章的标题链接。
社论，见页1466
参见另页1568
披露:作者报告无利益冲突。
2005年10月25日收。2006年1月13日最终定稿。
参考文献
信件:快速在线通信
需求
如果你上传的是与文章有关的信件:
您必须在六个月内更新您的信息披露:http://submit.半岛投注体育官网neurology.org
您的共同作者必须发送一份完整的出版协议表格来半岛投注体育官网在您上传您的评论之前，员工(不需要主要/通讯作者，因为下面的表格就足够了)。
如果你是在回复一篇关于你原创文章的评论:
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露信息，因为作者表格仍然有效
并适用于信件。
提交规格:
- 投稿必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你正在评论的文章。
- 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)
- 只可提交6个月内发表的文章。
- 不要多余。在提交之前，阅读任何已经张贴在文章上的评论。
- 提交的评论在发布之前要经过编辑和编辑的审查。
