摘要
背景:最近有报道称高血脂与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的显著改善有关。为了研究这一点，我们评估了一组大型意大利ALS患者的血脂状态，并评估了高血脂对患者生存的影响。
方法:研究人群包括2000年至2006年间在意大利2个ALS中心连续观察的658名ALS患者。他们与658名年龄和性别相匹配的健康受试者进行了比较。
结果:ALS患者和对照组总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)的平均水平以及LDL/HDL比值相似。与FVC≥90%的患者相比，用力肺活量<70%的患者总胆固醇、HDL、甘油三酯和LDL/HDL比值水平显著降低。对于ALS-FRS的每个水平，较差的呼吸功能与较低的LDL/HDL比率有关。单因素生存分析没有发现LDL/HDL比值对生存的任何显著影响，无论是比较比值≤2.99的患者与>2.99的患者，还是比较LDL/HDL比值≤1.67的患者与第四个四分位数的患者(>2.79)。LDL/HDL将患者细分为5个五分之一组，未发现剂量反应。
结论:我们的研究结果并不支持肌萎缩性侧索硬化症患者有高脂血症或高脂血症在该人群中与较长的生存期相关的观察结果。然而，一些证据表明，呼吸障碍与血脂和LDL/HDL比值的降低有关，而与较差的临床状态或较低的体重指数无关。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性侧索硬化症;
- ALSFRS=
- ALS功能评定量表;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- FVC=
- 预测功能肺活量百分比;
- 高密度脂蛋白=
- 高密度脂蛋白;
- 低密度脂蛋白=
- 低密度脂蛋白;
- NIPPV=
- 无创正压通气;
- 挂钩=
- 经皮内镜胃造口术;
- PRG=
- 经皮放射胃造口术。
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种神经退行性疾病，其特征是脊髓和球水平的运动功能受损。它无情的过程导致2至4年内死亡，通常是由于呼吸衰竭。事故原因尚不清楚。除了年龄和发病部位外，没有其他因素被一致证实与ALS结局相关。1
最近，高脂血症被报道与ALS患者更好的预后有关，可增加12个月的生存期。2此外，在同一篇文章中，与匹配的对照组相比，ALS患者的总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平均有所增加。这一发现可能会对ALS患者的营养干预产生重大影响，并可能意味着很大一部分ALS患者的脂质代谢发生了改变。
本研究的目的是评估意大利一系列大型ALS患者的血脂状态，并评估高脂血症对患者生存的影响及其与其他临床变量的关系。
方法
病人。
这是一项回顾性数据库研究。研究人群包括2000年1月1日至2006年12月31日在意大利2个多学科ALS中心(都灵和帕维亚)连续观察的ALS患者。纳入的患者是在确诊时或第一次到ALS中心就诊时。根据修订的El Escorial标准，患者受明确的、可能的或实验室支持的可能的ALS影响。3.在这两个中心对患者进行前瞻性随访，收集所有治疗方法的数据，包括肠内营养(经皮内镜胃造口术/经皮放射胃造口术，PEG/PRG)、无创正压通气(NIPPV)和气管造口术。每2-3个月进行一次定期访视，包括ALS功能评分量表(ALSFRS)在内的完整的神经学和临床评估。本系列患者无失访。
在诊断时，评估血脂作为常规诊断检查的一部分。自1999年以来，由于可能与降胆固醇治疗相关的肌肉损伤，服用这些药物的患者被要求停止治疗，并在2个月的洗脱后接受第二次血液样本。在本研究中，评估了血清总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯(见附录e-1)半岛投注体育官网®网址:www.半岛投注体育官网neurology.org方法)。参与者被要求在抽血前禁食12小时。在抽血时，61名患者已经服用了利鲁唑，而597名患者没有服用。
体重指数(BMI)计算为体重(kg)/身高(m)2．纳入分析的ALSFRS评分、球部症状的存在、预测功能肺活量百分比(FVC)和BMI均为采血时的得分，与患者诊断或首次到ALS中心就诊的时间相对应。FVC的进展率计算为(100%−采血时FVC%)/从发病到采血的时间(月)。4同样，我们计算了ALSFRS的进展率和BMI的进展率。根据患者健康体重计算患病前BMI。
控制。
对照组由性别和年龄匹配(±3岁)的健康受试者组成，他们在都灵圣乔瓦尼医院(都灵渐冻人症中心所在地)进行了血脂检查，这是普通人群筛查的一部分。排除了服用降脂药物的受试者，以及患有糖尿病的受试者。控制组的个人数据被盲化，只有意大利国家税法数据是唯一的，对每个意大利居民来说，包括出生日期、出生地和性别。
统计分析。
用Student进行均值比较t测试;分类变量之间的比较使用χ2测试。为了寻找与LDL/HDL比值独立相关的变量，采用多元线性回归，包括以下自变量:年龄、性别、发病部位、采血时有无球部症状、BMI、ALSFRS评分、FVC、FVC进展率和诊断延迟。除性别和起病部位外，其余变量均作为连续变量。
采用Kaplan-Meier方法分析发病至死亡或气管造瘘时间;曲线采用对数秩检验进行比较。采用Cox比例风险模型(逐步正向)进行多变量分析，包括PEG/PRG和NIPPV作为时间相关变量。多变量分析(模型A)包括以下变量:性别(男性vs女性)、年龄(≤60 vs >60)、发病类型(球vs脊柱)、诊断延迟(≤12个月vs >12个月)、采血时的FVC(≤70 vs >70)、BMI(≤24 vs >24);血液采样时的ALSFRS评分(≤30 vs >30)、总胆固醇水平(≤207 vs >207)、甘油三酯(≤100 vs >100)、HDL(≤57 vs >57)、LDL(≤124 vs >124)和LDL/HDL比值(≤2.99 vs >2.99)。根据ALS人群血脂值的中位数进行二分;此外，LDL/HDL比率根据先前研究报告的值进行了二分。2然而，考虑到意大利ALS患者的血脂水平低于法国患者，我们还使用我们系列的中位数LDL/HDL比值(≤2.17 vs >2.17)进行多变量分析，并比较LDL/HDL比值的最低和最高四分位数(≤1.67 vs >2.79)。我们还运行了一个包括FVC进展率和排除诊断延迟的模型(模型B)p值<0.05被认为是显著的。所有测试都是双尾的。采用SAS统计包(Cary, NC;版本8.2)。
标准方案批准，注册和病人同意。
根据意大利法律，该研究不需要两家机构伦理委员会的批准，也不需要患者签署同意书，因为血脂评估是在每位患者的常规诊断检查中进行的。
结果
共有658名ALS患者参与了这项研究:465名来自都灵，193名来自帕维亚。报告了患者和对照组的主要人口学特征表1．都灵和帕维亚的2个临床序列之间没有发现人口统计学或临床特征的差异(数据未显示)。
12例患者(1.8%)在ALS诊断前服用降脂药物的时间中位数为2.4年。没有服用降脂药物的对照组。ALS患者和对照组的总胆固醇、甘油三酯、HDL、LDL和LDL/HDL比值的平均水平相似(表1）.ALS患者平均血清胆固醇为211.1 (SD 44.1) mg/dL，平均血清HDL为59.3 (SD 15.5) mg/dL，平均血清LDL为128.7 (SD 38.6) mg/dL。因此，平均LDL/HDL比值为2.17 (SD为0.89)。
血脂水平与临床(ALSFRS量表)和呼吸状态之间的关系被报道表2和表3．FVC <70%患者的总胆固醇、HDL、甘油三酯水平和LDL/HDL比值明显低于FVC≥90%的患者。对于每一个ALSFRS水平，较差的呼吸功能与较低水平的LDL/HDL比值(表4）.未发现脂质谱值与FVC下降速率(表e-1)、ALSFRS下降速率或BMI下降速率(数据未显示)之间存在关联。没有发现LDL/HDL比率与BMI之间的关系(数据未显示)。
在ALSFRS吞咽项目得分为2分及以下的患者和不同年龄组(<49岁、49 - 59岁、60-69岁、70岁，数据未显示)之间无差异。相反，ALSFRS量表的呼吸项目与血脂水平相关(得分越高，血脂水平和LDL/HDL比值越高，数据未显示)。在进行多元线性回归时，与LDL/HDL比值相关的唯一变量是FVC (p= 0.006)。
单因素生存分析没有揭示LDL/HDL比值对生存的任何显著影响，无论是比较比值≤2.99的患者还是>的患者(中位生存时间，40.6±3.4 vs 41.7±6.7个月;p= ns) (数字)或比较LDL/HDL比值(≤1.67)第一四分位数的患者与第四四分位数(>2.79)的患者。LDL/HDL比例按5个五分位数细分患者未发现剂量反应(图e-1)。根据年龄组(≤49岁，50-59岁，60-69岁，≥70岁)或发病类型(脊柱或球)评估LDL/HDL比值时未发现影响。在多变量分析中，LDL/HDL比值并不是一个独立的预后因素(表e-2，模型B)。
讨论
在我们的系列研究中，与年龄和性别匹配的健康对照组相比，ALS患者的血脂状态没有显示出任何显著差异。因此，在我们的人群中，没有迹象表明高血脂是ALS的一个特定特征。此外，我们没有发现高脂血症对生存有任何影响。因此，至少在这个意大利人群中，不可能重复先前的研究结果，即高脂血症是ALS患者生存的一个重要预后因素，并且发现ALS患者的血浆总胆固醇或LDL水平高于对照组。2
在考虑患者年龄、性别、发病部位、BMI或ALSFRS评分时，血脂水平无明显变化趋势。后一项观察表明，血脂水平与功能损害或体重减轻无关，这与之前的一篇文章一致。2然而，我们发现呼吸障碍患者除HDL外，血脂水平明显较低，LDL/HDL比值较低。考虑不同程度的呼吸损害，我们发现呼吸损害越严重，总胆固醇水平越低，LDL/HDL比值越低。这一观察结果可能支持与呼吸努力相关的能量需求增加促进血脂下降的观点，或者与呼吸衰竭相关的炎症状态可能降低胆固醇水平和LDL/HDL比值。所观察到的呼吸障碍的影响不太可能与由于球紊乱而改变患者的饮食有关，因为在抽血时有球症状的患者没有显示出任何血脂的改变。
由于患者在研究时的平均FVC%为83%，血脂水平与匹配对照组相似，我们可以假设他们发病时的血脂水平高于对照组，高血脂可能是ALS的危险因素。
我们的研究结果与50%的慢性阻塞性肺疾病患者报告的所谓代谢综合征不一致。除了其他代谢改变外，代谢综合征的特征是空腹甘油三酯≥150 mg/dL，男性HDL≤40 mg/dL，女性≤50 mg/dL。5相反，我们的研究结果可能反映了慢性阻塞性肺疾病和特发性肺纤维化所致呼吸功能不全患者血清胆固醇水平的降低6还有肺气肿患者。7
我们的系列和低或高LDL/HDL比值的2组的总生存期与大多数临床系列观察到的相似1这与之前一篇评估ALS患者胆固醇水平的文章中观察到的存活率没有什么不同。2
目前尚不清楚为什么我们的结果与法国文章的结果不同。2这两个人群在性别和BMI方面具有可比性，但我们的系列略老(62.6岁vs 57.5岁)，包括更高比例的球突发作患者(31% vs 25%)。然而，这些差异并不能解释两篇文章之间的不一致，因为我们在评估不同年龄组或脊柱和球部患者时，根据LDL/HDL比值水平，没有发现任何生存差异。由于法国的文章中没有关于呼吸功能的报道，2这是不可能比较2系列的人群在血液取样时的通气功能。
对于两篇文章之间观察到的差异，一个可能的解释是进行脂质检查的时间。在我们的系列研究中，所有患者在确诊或第一次到ALS诊所就诊时进行了评估。因此，患者在采血时病史较短(从发病到采血平均时间:13.5个月)。在法国的文章中，没有报道在疾病过程中进行了血脂评估的血液采样。2由于我们观察到血脂水平随着呼吸功能的恶化而降低，因此在法国系列研究中，呼吸衰竭患者的过度代表可能决定了血脂水平较低的受试者的生存率较低。
对于这些不同的发现，第二个可能的解释是法国人和意大利人不同的饮食习惯。众所周知，与北欧人的饮食相比，意大利人的饮食中动物脂肪含量较低，而植物脂肪、蔬菜和碳水化合物含量较高。8然而，这一假设在一定程度上与法国系列研究的观察结果相矛盾，该研究发现，渐冻人症患者的血脂水平明显高于健康对照组，这表明，要么是法国渐冻人症患者的饮食中脂肪含量高于法国对照组，要么是他们的脂肪代谢与相应的健康对照组不同。2
第三种解释可能与意大利和法国患者不同的遗传背景有关，这导致了不同的脂质代谢，9、10支持了一种易感基因的假设，该基因与法国ALS患者的高脂水平和保护作用有关。
关于渐冻症与使用降脂药物(他汀类药物)之间关系的数据尚不确定。Vigibase病例安全性报告表明，他汀类药物的使用实际上可能会增加上运动神经元病变和相关神经肌肉疾病的风险，作者将这种临床表现定义为als样综合征11;相反，在食品和药物管理局自发不良事件报告系统中，没有发现他汀类药物和ALS之间的关系。12此外，他汀类药物对渐冻症结局的影响尚不清楚，在一小部分渐冻症患者中发现，就ALSFRS-R的进展率而言，他汀类药物的使用与更糟糕的结局有关。13在一个更大的系列报告中，他汀类药物对生存没有负面影响。14在我们的系列中，只有少数患者在被诊断为ALS时服用了他汀类药物;他们被要求停药，并在洗脱2个月后评估血脂。
我们的研究结果并不支持渐冻人症患者有高脂血症倾向的观察结果，也不支持高脂血症患者群体与更长的生存期相关的观察结果。然而，一些证据表明，呼吸障碍与血脂和LDL/HDL比值的降低有关，而与较差的临床状态或较低的BMI无关，这表明呼吸努力的增加和随之而来的能量消耗的增加可能是所观察到的现象的原因。一项大型病例系列的前瞻性研究将能够明确证实这些发现。
鸣谢
作者感谢Andrea Poli，医学博士，意大利营养基金会主任，意大利米兰的建议。
信息披露
Chiò博士担任编辑顾问委员会肌萎缩性侧索硬化症并获得了Ministero della Salute (Progetti Finalizzati)， Regione Piemonte (Progetti Finalizzati)， Ministero dell 'Università e della Ricerca (PRIN 2007)， Università di Torino (fondi ex 60%)， Fondazione Vialli和Mauro for ALS research, ONLUS和Federazione Italiana Giuoco Calcio的研究支持。Calvo博士获得了Piemonte地区(Ricerca Finalizzata)的研究支持。Dr. Ilardi, Dr. Cavallo, Dr. Moglia, Dr. Mutani, Dr. Palmo, Dr. Galletti, Dr. Marinou, Dr. Papetti未披露任何信息。莫拉博士曾任职于肌萎缩性侧索硬化症并获得了Ministero della Salute (Ricerca Finalizzata)的研究支持。
脚注
补充资料载于www.半岛投注体育官网neurology.org
由皮埃蒙特地区(Ricerca Finalizzata 2004年和2008年资助A. Chiò和A. Calvo)和Ministero della Salute (Ricerca Finalizzata 2005年资助通用汽车)支持。
披露:文章末尾提供了作者信息。
2009年4月30日收到。2009年8月11日正式接受。
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在ALS患者中，较低的血脂水平与呼吸障碍有关
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