文摘
摘要目的:驴皮质髓鞘脱失的出现在患者的大脑视neuromyelitis(动)。动是一种自身免疫性炎症性脱髓鞘疾病,特别针对aquaporin-4-rich地区的中枢神经系统。由于aquaporin-4正常皮层中高度表达,我们预期,皮质髓鞘脱失可能发生在动。
方法:这是一个横断面neuropathologic研究上执行档案前脑和小脑组织部分来自19个解剖患者临床和/或病理证实动谱系障碍。
结果:详细的免疫组织化学分析19档案动情况下显示保存aquaporin-4正态分布在大脑和小脑皮质,并没有证据表明皮质髓鞘脱失。
结论:这项研究提供了一个合理的解释,没有在动和二次进步临床过程表明,认知和大脑皮层神经影像学异常之前报道动不能归咎于皮质髓鞘脱失。缺乏皮质髓鞘脱失是另一个特征,进一步区分动女士。
视Neuromyelitis(动)是一种自身免疫性炎症性脱髓鞘疾病复发的中枢神经系统疾病特性循环自身抗体(NMO-immunoglobulin G(免疫球蛋白))结合aquaporin-4 (AQP4)水通道,主要集中在星形脚流程。1,- - - - - -,3越来越多的证据支持这一免疫球蛋白主要致病作用。4,- - - - - -,6临床、实验室、神经影像学和病理特征区分动从典型的多发性硬化症(MS)。7,8
描述了认知障碍和神经影像学异常正常灰质在动。9,10由于AQP4主要表达在正常的人类大脑皮层,7,11我们预期发现皮质病理在动。本研究描述了我们的研究结果从一个系统的检查动患者的大脑皮质髓鞘脱失的证据。
方法
这个横断面neuropathologic研究进行档案前脑和小脑组织获得19个解剖患者的临床和/或病理证实动谱系障碍(NMOSD)8:动(n = 16)或NMOSD (n = 3;2广泛复发纵向横向脊髓炎,1复发视神经炎)。尸检在梅奥诊所进行,罗彻斯特MN,或从其他机构发送诊断在1958和2009之间。这项研究是梅奥诊所的机构审查委员会批准的,罗切斯特,MN。临床随访获得通过回顾医疗记录。描述性统计是用来描述街区的人口统计数据和数量分析(表)。平均年龄是45年出现症状(范围12 - 80),而且死后50年(16 - 80)。疾病持续时间中位数为36个月(范围8 - 180)。NMO-IgG serostatus在6例(积极的5,包括所有3 NMOSD情况下)。死因是呼吸相关(n = 14),溃疡穿孔(n = 1),蛛网膜下腔出血(n = 1),或未知(n = 3) (表)。我们确定的光谱皮质脱髓鞘斑块类型根据既定标准。12,13斑块是分类如下:1)leukocortical脱髓鞘病变涉及大脑皮层灰质和白质的灰白色的结表面皮质层;2)皮层病变是支流或perivenous脱髓鞘病变局限于大脑皮层的灰质表面皮层和皮层下U纤维层;或3)单纯损伤扩展变量距离的皮质软膜的表面有或没有参与底层的白质。我们分析了82个组织块包含脑或小脑皮质皮质髓鞘脱失的证据,和排除6块3动情况下含有混杂病理变化符合缺血性梗塞。我们分析了中等数量的3块每箱(范围1 - 12)从76年剩余的组织块代表所有19例(表)。
标本在10% - -15%福尔马林固定石蜡和嵌入。部分是沾hematoxylin-eosin演示组织和细胞形态。免疫组织化学是没有修改使用avidin-biotin或碱性磷酸酶/ antialkaline磷酸酶技术如前所述。7,14一夜之间,部分被孵化与初级抗体在4°C。我们使用主要抗体特定髓磷脂含蛋白脂质蛋白(PLP多克隆;美国牛津Serotec)和AQP4 (c端残留249 - 323,亲和纯化兔多克隆免疫球蛋白;Sigma-Aldrich),控制,省略主要抗体。7
结果
从所有前脑叶皮层的详细分析,旧皮层(海马),中间皮质(parahippocampus、扣带和脑岛)和小脑皮层显示不单纯,皮层或leukocortical病变。髓磷脂是保存在皮质层(图1,A, B, E, F,我和J),在齿状回和亚扪人的所有字段(角图2,A, B, D、F、H),分子,infraganglionic,小脑的supraganglionic层(n = 9小脑街区9动情况下)(图2J L, N)。
皮质髓鞘脱失是缺席,AQP4是保存在一个正态分布在额叶(模拟),岛(eg)和时间(我)动大脑皮层。皮质在矩形(A), (E)和(I)在较高放大(B)、(F)和(J)。Insets (D)和(L)显示强烈的AQP4免疫反应性集中在end-feet原浆相邻的星形胶质细胞的血管。插图(H)显示强烈的AQP4免疫反应性神经胶质limitans。(A, B, E, F, I, J)含蛋白脂质蛋白。(C、D、G H, K, L) AQP4。(我)比例尺= 1.5毫米。(E)比例尺= 1毫米。(B, C, F, G, J, K) = 500μm规模酒吧。H (D, L) = 25μm规模酒吧。
皮质髓鞘脱失是缺席,AQP4是保存在一个正态分布在海马体(ⅰ)和小脑皮质动(J-O)的患者。齿状回(C)、CA4 (D E), CA3-2(做减法),和CA1(设定H)显示保存的髓鞘(B、D、F、H)和AQP4 (C, E, G,我)。保留了髓磷脂分子,infraganglionic和小脑的supraganglionic层13(J, L, N)和AQP4免疫反应性是伯格曼最强烈的神经胶质的星形胶质细胞和颗粒细胞层(K、M O)。(A、B、D、F、H, J, L, N)含蛋白脂质蛋白。(C, E, G, K、M O) AQP4。(一)比例尺= 1毫米。(我,L, M) = 250μm规模酒吧。(J, K) = 500μm规模酒吧。(N, O) = 100μm规模酒吧。DG =齿状回;CA4 =字段4角Ammonis;CA3-2 =字段3和2的角Ammonis;CA1 =字段1角Ammonis。
AQP4的皮质分布为正常组织如前所述7,11是保存在动(图1、C、G和J图2、C、E、G、K、M,我和O),最强烈的AQP4免疫反应性集中在end-feet原浆毗连血管的星形胶质细胞(图1D和L)在大脑皮层的神经胶质limitans (图1H),在伯格曼的神经胶细胞和星形胶质细胞小脑皮质颗粒细胞层(图2、K、M和O)。额外的皮质neuropathologic发现在动包括astrogliosis (图3B、D、E, G)主要包括层间星形胶质细胞(图3,B和D)和分散红和/或致密的神经元(图3,C, E, G)在大脑而不是小脑皮层。髓鞘和AQP4免疫反应性是正常的出现与深刻astrogliosis甚至在大脑皮层区域(图3F和H)。
皮质病理结果(图3个人在这所示动)患者包括astrogliosis和散焦红色和/或致密的神经元。皮质从病人1 (A, B)和2 (C, D)显示许多红色神经元(箭头在[一]和[C],分别)和astrocytosis包括层间的星形胶质细胞(箭头在[B]和[D],分别)。大脑皮层从病人3(情况)显示致密的神经元(箭头[E])的背景深刻astrogliosis(箭头在[E])在所有层的皮质(E, G)。尽管有这些变化,髓鞘(F)和aquaporin-4 (AQP4) (H)。Hematoxylin-eosin (a e, G)。(F)含蛋白脂质蛋白。AQP4 (H)。(A)条= 100μm规模。(b - h)比例尺= 50μm。
讨论
虽然在动一直在描述脑损伤AQP4-enriched室周的白色和深灰质结构,这是第一次研究显示皮质髓鞘脱失的没有动,尽管AQP4主要集中在这个地区。8,15,16动引起的针对疾病血清自身抗体(NMO-IgG)专门针对病患的AQP4水通道脚的过程。2,3,7AQP4的保存和髓皮质区域可能与地区差异在血脑屏障(BBB)通透性。功能和结构差异白色和皮层灰质BBB已经描述。17,18血管周的星形胶质细胞整齐的排列着,cylinder-like分段,厚和丰富的血管周的病患过程,和更大的血管周的白质和空间特征表明一个星形胶质细胞与血管壁的接触面积,同时缺乏血管周的胶质行,狭窄的血管周的空间,和薄片状病患过程封装灰质皮层血管的特点。17,18这些差异被认为占选择性白质渗透率在脑水肿,18hiv - 1脑炎、19和管理- 2后,20.虽然确切的机制尚不清楚。或者,也许一个微分M1和M23亚型AQP4的表达会使大脑皮层NMO-IgG攻击的影响较小。21
特别引人注目的是髓鞘的保存在大脑皮层区域容易脱髓鞘女士,即扣带、孤立、额叶和颞叶皮层。22,23皮质慢性女士是广泛脱髓鞘。在进步阶段的疾病、脱髓鞘典型影响多达70%的大脑和小脑皮层的90%。13,24尽管动比女士更严重的轴突损伤,矛盾的次要进步临床课程是在动。25这可能与皮质髓鞘脱失的缺失。那样我们报告的发现进一步区分动女士和加强皮质髓鞘脱失的假设是一个重要的贡献者在女士进行性神经功能障碍。24大脑皮层在积累女士脱髓鞘疾病持续时间。有限的皮质髓鞘脱失据报道在急性和早期复发病例女士不过,保护皮质髓在动不太可能只是由于抽样偏差严重急性暴发性情况下,鉴于3动情况下的疾病持续时间大于8年(表)。在这些情况下(没有之一。15的表、180个月疾病持续时间)有限采样(3块),另2(没有。12,108个月,没有。13日,96个月疾病持续时间)有广泛的抽样(分别为7和12个街区)(表)。
认知缺陷已报告在两个女士23与动。9神经影像学和neuropathologic研究表明脑萎缩26皮质和髓鞘脱失23作为认知能力下降的基质中观察到患者然而,女士与女士的患者,患者动据说不开发神经成像脑萎缩的迹象。10这些神经成像研究结果符合我们的病理观察报告的缺失在动大脑皮质脱髓鞘病变。10此外,减少磁化转移和增加平均扩散系数描述的正常动大脑灰质10不能被解释为皮质髓鞘脱失。然而,非传统MRI研究表明皮层灰质受损在动。10我们的发现的著名astrogliosis和神经病理学在动大脑皮层可能的病理相关皮层成像异常。缺乏在动小脑皮层神经元固缩的反对这些皮质的变化是由于终端缺氧事件。尽管逆行变性神经元二级在脊髓病变,视神经,或白色物质可能导致皮层损伤,它是相关的,我们没有观察到膨胀或chromatolytic神经元逆行总值将预期在躯体反应神经炎的损伤。
我们发现AQP4和髓磷脂是保存在大脑和小脑皮层提供了额外的病理证据表明不同的致病机制负责脑损伤在动校正和理解为什么女士优先幸免的皮质动尽管丰富的皮质靶抗原的表达,AQP4,是一项具有挑战性的问题了解疾病的发病机理和可能导致新的治疗方法旨在预防复发。
信息披露
Popescu博士报告没有披露。Parisi博士是美国政府科学顾问委员会国防卫生委员会和小组委员会实验室服务和病理学;作为一个部分的编辑半岛投注体育官网;接收来自出版版税神经病理学的原理和实践,第二版。(牛津大学出版社,2003年);和接收来自国家卫生研究院研究支持(NS32352-13 [coinvestigator])。Cabrera-Gomez博士报告没有披露。纽厄尔博士接收/已经收到了来自美国国立卫生研究院研究支持(U01 AG031106 [coinvestigator]和一下R21 AG027419 [coinvestigator])。Mandler博士报告没有披露。Pittock博士可能增加收入专利re: Aquaporin-4相关抗体的诊断neuromyelitis视和Aquaporin-4自身抗体作为癌症标记;收到Alexion制药研究支持,公司和Guthy杰克逊慈善基金会。列侬博士是一个命名的投资者提起的专利申请的梅奥医学教育和研究基金会与动的诊断抗原及其应用动;可能增加收入为专利re: Aquaporin-4相关抗体的诊断neuromyelitis视; receives research support from the NIH (R01 DK71209-05 [PI]) and the Guthy Jackson Charitable Foundation. Dr. Weinshenker serves on data safety monitoring boards for Novartis and Biogen Idec; serves on the editorial boards of the加拿大神经科学杂志》上和土耳其的神经病学杂志半岛投注体育官网;已经收到Genzyme公司和研究支持Guthy-Jackson慈善基金会;和接收从RSR有限公司专利许可使用费re: Aquaporin-4相关抗体的诊断neuromyelitis视。Lucchinetti博士可能增加收入为专利re: Aquaporin-4相关抗体的诊断neuromyelitis视;接收来自出版版税蓝书的神经学:多发性硬化症3半岛投注体育官网(桑德斯爱思唯尔,2010年);和接收来自国家卫生研究院研究支持(NS49577-R01(π)),杰克逊Guthy慈善基金会(π)和国家社会女士(RG 3185 - b - 3(π))。
承认
作者感谢帕特丽夏除梅奥诊所,技术援助。托马斯·威利斯牛津大脑收集提供3中描述的情况下这个报告。
脚注
研究经费:在美国国立卫生研究院(RO1-NS049577-01-A2 C.F.L.)的支持下,国家多发性硬化症协会(C.F.L. RG 3185 - b - 3),和杰克逊Guthy基金会(C.F.L.)。
-
- AQP4
- aquaporin-4
- BBB
- 血脑屏障
- 免疫球蛋白
- 免疫球蛋白G
- 女士
- 多发性硬化症
- 动
- 视neuromyelitis
- NMOSD
- 视neuromyelitis谱系障碍
- 收到了2010年7月1日。
- 接受2010年9月1日。
- 版权©2010年长企业公司,。
