文摘
摘要目的:描述特征、危险因素和治疗结果的渐进多焦点的脑白质病(PML)复杂的结节病。
方法:一个回顾性的图表和文献综述。患者通过医生的记录确定Groupe Sarcoidose法语。每个案例与3的控制。
结果:发现10例(8人)。在结节病诊断年龄中位数为34.9(±6)年。PML和结节病诊断与此同时在2例,而之前在8例结节病,包括7例接受类固醇(结节病诊断和PML之间的平均时间是114年[±99]个月)。平均CD4细胞计数为215(139±)/毫米3。神经被认为是8例和治疗的问题加剧,推迟PML诊断4.5(±3.9)个月。八个病人接受PML-specific治疗。总的来说,6例死于PML的平均时间内8(±4.3)个月。PML患者显著小于控制。当结合患者10 20从文学,我们发现17个病人(57%)死于sarcoidosis-associated PML;因此,死亡率为57%。
结论:PML在结节病经常被误诊。它不是与严重的CD4淋巴细胞减少症有关。死亡率高与PML相比与其他疾病有关。打断免疫抑制仍然是最主要的治疗方法。
术语表
- JCV=
- JC病毒;
- PML=
- 渐进多焦点的脑白质病
渐进多焦点的脑白质病频繁(PML)是一种罕见但致命的脱髓鞘疾病由于JC病毒(JCV)。1免疫抑制疾病的起始有关键作用。目前,艾滋病是最主要的诱发疾病但其他免疫功能不全的状态,如结节病,也被描述。2,3细胞介导免疫缺陷和慢性皮质类固醇治疗结节病患者机会性感染的危险因素。4克里斯坦森和雾5描述了在1955年首次PML和结节病之间的联系。从那时起,很少有病例报告发表。在此,我们描述一个案件一系列sarcoidosis-associated PML。我们试图确定诱发因素和评估治疗结果,并回顾文献。
方法
识别和控制。
用例。
这个全国多中心回顾性研究,医生从法国研究小组对结节病要求的sarcoidosis-associated PML。
所有确诊的患者诊断为结节病当他们遇到3标准提出了由美国胸科学会/欧洲呼吸学会/协会结节病和其他肉芽肿疾病的世界。6PML的诊断,我们应用不同级别的确定根据最近发表的诊断标准。7粒状neuronopathy由于JCV感染和BK病毒感染被排除在外,和病人阳性艾滋病毒感染被排除在外。
控制。
每一次与结节病没有PML的3控制。控制记录中随机选择298例事件病例的确诊结节病在我们看到三级内科单位,在2002年和2006年之间。
数据收集。
使用一个全面的调查问卷,对人口医疗记录进行评估,临床、影像和实验室的功能。神经被诊断的标准Zajicek et al。8PML,数据收集包括结节病诊断以来首次神经症状,表现症状,时间从第一症状PML诊断、临床和paraclinical发现,PML诊断方法,正确诊断误诊和延迟,尝试治疗,结果,存活时间和死亡原因。
数据检索由2013年6月完成,病人仍然活着被审查临床访问他们最后的日期。
文献综述。
我们进行了计算机辅助(PubMed、国家医学图书馆、马里兰州贝塞斯达)搜索英文出版物和法国从1971年到2013年6月(关键词:渐进多焦点的脑白质病,JC病毒,结节病)。只有案件证据确凿的临床总结和相关信息都包括在内。
统计分析。
分类变量(百分比)比较使用费舍尔准确或χ2测试和连续变量(意味着±SD)使用未配对比较t或Mann-Whitney测试。治疗的影响对生存的影响被kaplan meier估计方法和生存率较相比,风险比估计的Cox模型。所有测试2-tailed,是统计意义p< 0.05的水平。所有分析使用R软件2.15版(R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。
道德。
由于回顾性研究的性质,这是免除里昂大学的机构审查委员会批准。作者阅读了赫尔辛基宣言和研究中的指导方针。
结果
结节病。
人口统计学和表现症状。
病人的特点进行了总结表1。在结节病发病年龄中位数为34.9(±6)年。没有机会性感染的病史,自身免疫性疾病、恶性肿瘤、移植。所有的患者组织学的示范noncaseating肉芽肿。淋巴细胞率中值为955(448±)/毫米3。
治疗和结果。
糖皮质激素在演示4例,其次介绍了4其他病人。两名患者从未接受任何治疗。此时的平均持续时间和剂量类固醇58(±22)个月和24 (±19)mg / d强的松等价的。
之间的平均时间结节病诊断和神经症状的发生是114(±99)个月。在PML发病平均年龄是44(±9)年。在2例,结节病是PML诊断时发现的。当时的CD4细胞计数(±139)/ 215毫米3。在8例诊断为神经最初怀疑,导致或增加皮质类固醇。英夫利昔单抗是维护在一个病人。三个患者同时接受环磷酰胺注入。平均延迟诊断修正为4.5±3.9)个月。所有误诊病例经验丰富的神经症状的恶化在这延迟。
JCV-related PML。
症状和体征。
PML详细的表现症状表2。所有患者至少有一个腰椎穿刺:2 CSF脑脊液细胞增多,2有脑脊液免疫球蛋白G合成率升高。
成像结果。
核磁共振,病变双边(n = 10),不对称(n = 9),在t1低信号强度图像(n = 10),和高信号强度在t2加权图像和fluid-attenuated反转恢复(n = 9),也没有对比度增强后钆政府在大多数情况下(n = 7)。在皮层下白质病变被发现(n = 7),在小脑(n = 4),在胼胝体(n = 2),和/或在基底神经节(n = 2)。
诊断确认。
所有患者有明确的PML。神经症状出现PML诊断的平均时间是3.6(±2.9)个月。组织学分析脑活检显示脱髓鞘病变(n = 4),扩大寡树突胶质细胞(n = 4),奇怪的星形胶质细胞(n = 5),炎症浸润(n = 4),和泡沫状巨噬细胞(n = 1)。当时,JCV PCR对脑组织积极3 3例,原位杂交是正面的2 2例,和免疫组织化学是正面的2 2例。
PML治疗和结果。
八个患者接受特定的治疗PML。病人2没有和恢复自然。患者4只与糖皮质激素治疗;他有经验的临床恶化,直到昏迷,PML发病后5个月内死亡。报道时,治疗耐受性好,除了白介素2,与皮肤皮疹和发热。
总的来说,6例死亡后8(±4.3)个月内症状出现和在3.7(±2.1)个月后PML诊断。死亡的原因是在所有情况下PML。
比较的病例与控制。
案件的特点和控制所示表3。唯一重要的不同是一个年轻的患者PML。意味着淋巴细胞率更低的情况下组,但差异不显著。
文献综述。
20个额外的病例(表4)。11,- - - - - -,30.
性别比例是1,平均年龄为51.6岁(范围、32 - 74)。意思是结节病在PML发作持续时间78个月(范围0 - 240)。18例中可用数据在结节病治疗,8例从未治疗。当可用时,CD4细胞计数的平均值为235.3 (±142)。
神经症状导致了最初的11个患者的误诊和后续强化治疗10。四个病人不治疗,只有其中一人活了下来。16个病人接受PML-specific治疗。双重疗法用于7例(44%)。16个病人中,8死在症状出现的平均时间5.5个月(范围,2 - 11)。
当结合30例(我们的队列+文学),我们发现10从未结节病治疗的患者PML发作之前,PML透露神秘结节病7例,19例PML患者最初误诊,sarcoidosis-associated PML和17名患者死亡;因此,病死率为57%。
然后我们研究每个特定治疗的影响在合并后的队列PML的结果。米氮平(n = 8),单独或与cidofovir协会,与降低死亡风险(风险比= 0.12;95%置信区间0.02 - -0.9;p< 0.013)。
讨论
在一系列的58阴性病例PML看到梅奥诊所,9%有结节病。31日然而,由于sarcoidosis-associated PML的极低频率,我们的病例对照分析披露只有年轻在结节病发作的诱发因素。尽管大多数患者sarcoidosis-associated PML类固醇或免疫抑制治疗下,我们的研究表明,PML可能在未经治疗的患者显示结节病或开发结节病。
艾滋病的流行凸显了教训CD4细胞是关键在预防PML。系列在我们的案例中,我们发现了一个低CD4细胞计数的病人发展中PML,但是超过200 /毫米3。PML也发生在特发性CD4淋巴细胞减少症,平均142个细胞的CD4细胞计数/毫米3。32因此,sarcoidosis-associated PML不能归咎于免疫抑制药物或CD4淋巴细胞减少症,建议更复杂的潜在机制。
大多数患者最初误诊,正确的诊断之前收到了不适当的免疫抑制。然而,clinico-radiologic表示sarcoidosis-associated PML明显不同于神经。在PML, CSF分析通常是正常的,而在80%的神经异常情况。通常在PML, MRI显示多病灶的不对称的皮层下白质病变,在T1 hypointense,对比nonenhancing, hyperintense T2。33相反,神经的MRI主要显示脑膜和/或实质充当病变。8然而,PML的对比度增强是可能的,而不应排斥诊断。34应该注意的是,11的CSF JCV PCR最初负29例(38%),这无疑造成了误导临床医生。CSF JCV PCR的灵敏度大约是72%到92%;因此,负面测试并不排除PML的可能性,导致重复腰椎穿刺。如果诊断仍然怀疑,应该显示脑活检。最后,临床病程可能提醒临床医师:快速进步恶化可能表明大脑隐球菌等感染,35或PML。
结合系列的存活率只有43%低于58%,56%,和71%的艾滋病毒阳性患者接受抗逆转录病毒治疗,移植受者,分别和natalizumab-treated病人。31日,36一个不适当的强化免疫抑制和难以逆转细胞介导免疫失调在结节病可能解释这种差异。
一旦PML的诊断,需要及时和积极的管理。免疫抑制的第一个建议是逆转。37考虑到高死亡率的PML,一些经验治疗应尽快启动。在众多的药物已经在尝试,白介素2,一个强有力的淋巴细胞增殖刺激,可能会增加CD4细胞计数。然而,在我们的案例中系列、白介素2没有改善结果和不良事件造成的。另一种治疗方法是基于抗病毒药物。Cidofovir已经用于治疗PML,但临床研究没有报道任何好处。38结合我们的情况与之前报道没有透露任何重大cidofovir受益。甲氟喹合成可以在体外抑制病毒复制。然而,这种早期的承诺结果没有被复制在临床随机研究。系列在我们的案例中,一个病人仅接受甲氟喹合成,在症状出现后10个月死亡。两个以前公布的病例显示良好的结果在sarcoidosis-associated PML mefloquine对待。然而,先前被至少3其他代理商,所以不可能合理的结论。
最后,出现了一种新的方法来治疗从体外承认JCV感染细胞通过5 ht2a受体(5 -羟色胺)。39虽然这个发现并不是复制在后续研究中,5 ht2a-receptor拮抗剂可以阻止感染。因此,米氮平,四环的抗抑郁药,经验在艾滋病毒阳性或阴性患者PML。几个案例报告自2004年以来已出版和报道相互矛盾的结果。我们的研究表明,米氮平可能是一个有用的支持性治疗PML,但是更大规模的研究报道没有米氮平对PML的影响结果。40,41少数情况下不允许在我们的不受控制的研究得出结论,因为结果可能只表明药物并没有伤害他们足以排除生存。
因为sarcoidosis-associated PML的频率很低,我们的研究有一定的局限性,主要归因于回顾性设计和小样本情况下。Sarcoidosis-associated PML可能被低估,因为较低的报告。一个有趣的发现是,PML常常被误诊,导致管理延迟。而有效的治疗方法和大型前瞻性研究需要改进PML的结果,停用免疫抑制仍然是最主要的治疗方法。
作者的贡献
Jamilloux博士和奈尔博士:研究概念和设计,采集的数据,分析和解释。Lecouffe-Desprets太太和热夜博士:采集的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。Kerever先生:研究概念和设计,分析和解释,重要的修订手稿的重要知识内容。Guillon博士,博士Bouvry Varron博士,博士Redares,多米尼克博士Roux博士Chapelon-Abric博士Valeyre教授Ducray博士和伯纳德博士:采集的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。Broussolle教授:关键的修订手稿的重要知识内容,研究监督。Hamidou教授和塞弗教授:研究概念和设计,分析和解释,重要的修订手稿的重要知识内容,研究监督。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
脚注
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
↵‡这些作者的贡献同样这项工作。
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2013年9月3日。
- 接受的最终形式2014年1月13日。
- ©2014美国神经病学学会的半岛投注体育官网
