文摘
摘要目的:因为与痴呆相关的迹象将阿尔茨海默病(AD)可以不同,本研究的目的是使用三维核磁共振成像检查皮质萎缩的各种模式,可以与痴呆有关的广告类型,并调查是否可以分为广告痴呆解剖亚型。
方法:高分辨率的t1加权体积核磁共振成像被152名患者在早期阶段的AD痴呆。图像处理来测量皮质厚度和分层烧结的聚类分析是使用病房执行集群链接。确定集群的患者相比,一个时代,sex-matched使用一般线性模型对照组。
结果:有几个不同的皮质萎缩模式和模式变化的数量根据聚类分析的水平。3-cluster水平,患者分为(1)双边内侧temporal-dominant萎缩亚型(n = 52,∼34.2%), (2) parietal-dominant亚型(n = 28日∼18.4%)的双边顶叶,楔前叶,随着双边背外侧额叶萎缩,(3)弥漫性萎缩亚型(n = 72,∼47.4%)透露了几乎所有联合皮层萎缩。这3个亚型也不同在他们的人口和临床特征。
结论:整个大脑的皮质厚度的聚类分析表明,AD痴呆的早期阶段可分为各种解剖亚型,与不同的临床特征。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- D=
- 弥漫性萎缩亚型;
- EOAD=
- 早发性老年痴呆症;
- 《外交政策》=
- frontoparietal亚型;
- 英国《金融时报》=
- 额颞叶亚型;
- LP=
- 离开parietal-dominant亚型;
- 曼氏金融=
- 内侧额叶或颞亚型;
- 太=
- 内侧颞亚型;
- 数控=
- 认知正常;
- P=
- parietal-dominant亚型;
- RP=
- 对parietal-dominant亚型
痴呆的临床表现因阿尔茨海默病(AD)是异构的。1,- - - - - -,6Neuropathologic研究表明,有三个不同的病理亚型的分布的淀粉质色斑和神经元纤维缠结。7从解剖病理发现病例的黄金标准调查解剖异质性;然而,验尸结果通常代表疾病的晚期,和不能映射整个大脑,因为region-of-interest-based方法。相反,成像研究,结合大量的病人评估整个大脑皮层可能展示解剖异质性的广告在早期dementia-induced变性。
据我们所知,只有少数成像研究调查的结构异质性AD痴呆。一个分布形态测量学研究40例分为4组根据萎缩模式在内侧颞后外侧皮层和后cingulate-precuneus。8然而,没有解剖子组的报告对于使用基于地表的形态测量学的AD痴呆,敏感的方法,测量实际大脑皮层厚度在整个地幔使用三维核磁共振成像。9本研究的目的是检查变化基于地表形态测量学皮质萎缩的整个大脑皮层,然后使用集群模式分析,以确定AD痴呆可以分为不同的解剖子组。随着这种疾病的发展,左右半球功能和退行性不对称降低10,11和皮质变性变得普遍。因此,本研究只包括参与者在早期阶段的广告痴呆。
方法
参与者。
296 AD痴呆患者进行评估三星医疗中心的记忆紊乱诊所从2006年6月到2010年12月完成了神经心理测试以及高分辨率3.0特斯拉t1加权磁共振成像,我们排除了所有患者临床痴呆评定(CDR)盒子≥5的总和。我们也排除患有家族性常染色体显性遗传类型的广告。最后研究人口因此由152 AD痴呆患者与全球CDR 0.5到1和CDR-Sum盒子≤4.5。2,12,13
所有患者进行详细的临床访谈前神经进行了检查和神经心理测试。两个奖学金培训行为神经学家(S.W. Seo和D.L. Na)的诊断可能AD痴呆了NINCDS-ADRDA使用标准(国立神经和交际障碍和中风和阿尔茨海默病及相关疾病协会)。14进行了实验室测试排除其它原因造成的痴呆,包括全血计数,维生素B12代谢物轮廓,叶酸水平,甲状腺功能测试,梅毒血清学。患者被排除在外,如果他们有一个大脑,小脑、脑干梗塞,出血,肿瘤,脑积水或严重脑白质hyperintensities(深白质≥2.5厘米和帽或乐队≥1.0厘米),或严重的头部外伤。
我们招募了72名个人认知正常(NC)作为年龄,sex-matched控制152 AD痴呆患者的MRI集群分析。数控控制都表现为以下几点:(1)没有神经或精神疾病史,(2)正常的认知功能决定使用神经心理学测试,和(3)日常生活的正常活动得分确定使用Seoul-Instrumental日常生活活动测试(得分< 8)。15
标准协议的审批、登记和病人同意。
所有的病人提供书面知情同意和批准的研究机构审查委员会的三星医疗中心。
神经心理测试。
所有参与者接受与一个标准化的神经心理学测试电池,首尔神经心理检查电池,16,- - - - - -,18的细节描述在附录e 1半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org。
图像分析。
核磁共振的收购。
脑部核磁共振成像是使用3.0特斯拉核磁共振扫描仪(阿奇沃;飞利浦医疗系统,最好的,荷兰)包括三维t1影像被描述在我们先前的研究。19
皮质厚度的测量。
t1影像处理使用一个自动化的解剖管道皮质厚度测量,如前所述。20.附录中描述细节皮质厚度测量飞行。
集群分析。
集群分析使用整个大脑皮层厚度为每个152 AD痴呆患者。总共78570个顶点删除后从每个主题分析中使用了noncortical区域表面模型。集群病人根据每个皮质区域的相对的参与,而不是全球仅萎缩,全球萎缩患者之间的差异得到补偿正常化顶点意味着皮质厚度。21沃德的集群链接方法21,22被用来结合对集群每一步同时最小化平方误差的总和从集群的意思。每个152 AD痴呆患者放置在自己的集群,然后逐步聚集与他人。聚类分析结果显示系统树图(图1)。
统计分析。
一个详细的描述统计分析包含在附录e - 3。所有统计分析进行了使用18 PASW统计软件(SPSS Inc .,芝加哥,IL)。
估计广告痴呆亚型和数控的解剖学差异,一般线性模型和随机场理论应用使用SurfStat工具箱23(有关详细信息,请参阅附录的军医)。我们报道皮质区域达到显著的顶点水平随机场理论修正p< 0.05。我们比较皮质萎缩的广告模式痴呆亚型互相使用相同的方法如上。
为集群提供验证,使用主成分分析,这是一种多元的方法,可以用来检测一组变量的相关性。它涉及到收购的一组基向量的线性组合可以代表了测量数据优化。24我们选择第二个第一主成分,可以归纳为最佳的反射的完整的数据,显示最高的可变性。21
结果
AD痴呆亚型被集群分析。
在3-cluster级(图2一个),患者分为如下:(1)内侧颞亚型(太亚型,n = 52岁∼34.2%)的双边内侧颞叶主要是参与额外的前部和后部扣带皮层的参与;(2)parietal-dominant亚型(P亚型,n = 28日∼18.4%)的双边顶叶区域,楔前叶,参与和双边背外侧额叶区域,而内侧颞区域则很少参与其中;和(3)弥漫性萎缩亚型(D亚型,n = 72,∼47.4%)几乎所有的协会皮质参与除了眼窝前额和枕叶区域。
这些亚型识别的聚类分析与控制(多个比较使用随机校正场理论(RFT)在vertex-wise显著性水平p< 0.05)。结果显示3和6子类型之间的关系。
在4-cluster级别(图e-1A),太亚型(n = 52岁,34.2%)和P亚型(n = 28日∼18.4%)被识别3-cluster水平持平。D亚型是分为2亚型:内侧额叶/颞亚型(MF亚型)的双边额上回内侧颞、地区主要涉及(n = 33,∼21.7%);和D亚型(n = 39,∼25.7%)。
5-cluster级别(图e-1B)太(n = 52,∼34.2%)、P (n = 28日∼18.4%),和MF (n = 33,∼21.7%)亚型识别4-cluster水平持平。D亚型分为frontoparietal亚型(FP亚型,n = 31日∼20.4%)和额颞叶亚型(英尺亚型,n = 8∼5.3%)。FP亚型涉及额叶和顶叶区域广泛。英国《金融时报》亚型涉及颞顶叶区域,和部分额叶区域。
最后,在6-cluster级别(图2 b)太(n = 52,∼34.2%), MF (n = 33,∼21.7%)、FP (n = 31日∼20.4%),和英国《金融时报》(n = 8∼5.3%)亚型持平。然而P亚型,是根据两半球间的不对称分裂:左边parietal-dominant亚型(LP亚型)左顶叶,侧颞,和外侧额叶区域涉及居多,相对节约的内侧颞区(n = 10∼6.6%);和右parietal-dominant亚型(RP亚型)的右顶叶,侧颞,侧额叶区域主要涉及(n = 18,∼11.8%)。比较的皮质厚度6 AD痴呆亚型证实这些亚型可靠区分(图飞行)。
主成分分析。
细节描述这些亚型通过主成分分析确定其他地方(图e - 3和附录e-5)。3亚型识别通过主成分分析提出了如图e - 3所示。
讨论
我们的主要发现是,AD痴呆是一个解剖学上异构疾病和可能不是一种疾病。基于皮层萎缩模式的聚类分析表明,患者诊断AD痴呆可以分为结构上不同的亚型,与3到6亚型根据集群的水平。我们进一步确认一些人口统计学和临床差异在这些广告痴呆亚型符合结构差异。
在3-cluster层面,我们发现MT, P,和D亚型。尽管我们有限分析患者在疾病的早期阶段,这些结果在很大程度上符合病理最近的一项研究,确定3 AD痴呆亚型的分布和密度神经原纤维缠结。73组的病理研究limbic-predominant (14.3%)、hippocampal-sparing(10.9%),和典型的广告(74.8%),7这可能分别对应于太亚型(34.2%),P亚型(18.4%),和D亚型(47.4%)在我们的研究中。典型的频率呈现在我们的研究中(D亚型,47.4%),然而,低较病理研究(74.8%)。这种差异可能是由于不同疾病阶段2之间的研究。我们假定一些太亚型患者在早期阶段可能会失去的独特模式,成为D亚型疾病的进展。
3亚型患者P亚型的不同人口和临床特征。他们年轻的(57.1±7.84年)的发病年龄比其他2亚型(D: 72.2±6.37;MT: 69.8±7.77),性别比例几乎相等(女性比例:53.6%)而不是其他2亚型中,女性比男性(D: 66.7%;MT: 73.1%)。与hippocampal-sparing广告中女性所占的比例(37%)也低于limbic-predominant广告(69%),病理研究。7虽然P亚型似乎较低7月ε4频率比其他亚型,这种差异没有达到统计学意义。先前的研究已经表明,早发性广告(EOAD)患者很少携带7月ε4等位基因。7,25
我们P亚型患者有着不同的临床表型有关认知赤字剖面与关注,视觉空间的,和frontal-executive功能显著受损相对于其他两个亚型。这些神经心理学的发现可能符合观察皮质萎缩患者P亚型主要影响双边顶叶皮层、楔前叶、背外侧额叶皮质。减少患者在我们的注意力P亚型可能与背外侧前额叶和顶叶功能障碍有关,和visuoconstructive赤字可能主要归因于在顶叶皮质萎缩。相关的楔前叶是广泛的高度集成的任务,如执行功能、检索情景记忆、视觉空间的图像和self-processing操作。26,- - - - - -,28我们因此认为楔前叶损伤患者P亚型可能也导致他们注意力受损,视觉空间的功能和执行功能。因为内侧颞区相对幸免P亚型,我们预计,在情景记忆测试中的表现会更好在这种比其他亚型。与我们的预期相反,然而,所有记忆功能测试的得分也相对最严重的患者P亚型。记忆缺陷可能在这些患者可能与赤字的关注和工作记忆有关,背外侧前额叶和顶叶的功能障碍。另外,楔前叶损坏或其扩展retrosplenial地区(见图2),这已经证明在情景记忆很重要,可能也是造成记忆障碍。29日总之,我们患者P亚型在很大程度上符合EOAD患者显示主要壁症状和体征,30.不成比例的萎缩的楔前叶与迟发性的广告相比,31日和hippocampal-sparing组在病理研究。7
我们P亚型进一步分为LP和RP亚型;这两个子类型显示不同的神经心理学测试性能。LP亚型患者较低分数测试语言命名等功能的需求,非文字记忆,口语流利。然而,RP亚型患者表现糟糕,视觉空间的功能测试。这些研究结果与以往的报道左右不对称:更大的左方的不对称神经原纤维缠结或皮质萎缩是失语症的表型观察,6,32而右边大代谢减退与视觉空间的功能障碍有关。1,10此外,它是可能的一种极端形式的LP亚型可能代表logopenic进行性失语患者呈现进步的语言障碍,这类似于在该地区与中风相关的传导失语症下顶叶。解剖基质logopenic失语症本地化主要与额外的左颞顶部结左背外侧前额叶区域,33这很大程度上重叠的病变LP亚型。
P亚型可能不会遵循Braak登台,因为顶叶和额叶皮质是已知的地区可能发生淀粉样沉积仅在后期(V)阶段。然而,一个以前的报告表明,病理的起源和传播在广告情况下并不总是遵循Braak登台。7他们也证明了大脑皮层萎缩模式在MRI不同病理亚型的AD痴呆。34
P亚型患者相比,太亚型患者老年女性(73.1%)为主,具有更高的频率7月ε4等位基因携带者(太vsp= 47.6% vs 25.0%)。这种性别差异可能导致老年性减少性激素(雌激素)。雌激素增加海马的神经发生,和回应的海马体雌激素的改变可能会导致女性大脑与年龄相关的变化。35,36第二,临床前研究表明7月ε4影响大脑的女性比男性多。37与此同时,7月ε4可能在内侧颞叶区域特定的影响。38因此,在老年人的广告数量,女性比男性更可能有一个更脆弱的内侧颞叶皮层,导致太亚型。
太亚型与亚型共享几个临床特点的研究称为边缘神经原纤维缠结痴呆,39tangle-predominant痴呆,40或limbic-predominant广告。7这些子集的迟发性的广告与老年和女性的优势,神经原纤维缠结在主要allocortical地区很少有isocortical缠结。7,39,40太亚型患者也有皮质萎缩在前和后扣带皮层。因此,我们推测后cingulate-retrosplenial皮层的参与,以及内侧颞病变,导致这些患者的记忆功能障碍。虽然前扣带皮层与期望相关联的任务,注意,调制的情感、行为和动机,其作用表现的太亚型需要进一步澄清。
D亚型患者最古老和最低的意思是皮质厚度3亚型。女性优势的程度范围之间的其他2亚型。患者携带的比例7月高于Pε4等位基因亚型,但类似于太亚型。D亚型的神经心理档案没有显著不同于太亚型。这种亚型可能符合典型的AD痴呆,观察病理研究。7
总之,基于皮质厚度测量,看来,至少有三个主要的亚型AD痴呆:(1)parietal-dominant萎缩,年轻的发病,等于性,低7月ε4亚型;(2)内侧颞/ cingulate-dominant萎缩,老年发病,女性主导地位,高7月ε4亚型;和(3)弥漫性萎缩亚型之间的特征。可能更多的参与者,总共4到6独特的亚型可能基于萎缩模式的特征。考虑这种异质性的萎缩和相关的神经行为功能衰减的模式可能是重要的在规划未来的预防和治疗策略,因为这项研究中描述的亚型可能对治疗的反应不同。此外,这些疾病进展的亚型可能有不同的课程。因为P亚型是类似于人口和EOAD认知功能,我们认为P亚型的疾病进展可能遵循EOAD的模式。先前的研究显示,通常EOAD快速认知下降迅速发生皮层萎缩。19,30.相比之下,太亚型,这类似于limbic-predominant迟发性的广告,可能有一个较慢的认知能力下降较慢的皮质萎缩。4,7,19
这项研究有一些局限性。首先,参与者没有使用淀粉pet成像研究,CSF没有化验β-amyloid肽/τ,和尸检病理研究没有执行。因此,我们不能完全排除这种可能性,我们的示例可能包括参与者和其他形式的痴呆。第二,年轻的AD痴呆患者可能会改变的相对分布亚型,因为之前的研究显示,强烈影响的比例不同的病理亚型。未来研究这些因素可能使一个更好的理解这些亚型的病理基础。
作者的贡献
年轻的能剧,MD, Seun琼女士:概念和设计,数据分析和解释,手稿写作。郑大世Min Lee博士唱赢得了Seo, MD:收集和汇编的数据,数据分析和解释。捷安公司哈金,MD,汉娜曹博士,Byoung Seok,医学博士,辛迪·w·尹,医学博士,晋金,MD:收集和汇编的数据,数据分析和解释。Juhee下巴,博士:收集和汇编的数据,数据分析和解释。马里兰州凯Hyung公园:数据分析和解释。肯尼斯·m·Heilman MD:数据分析和解释,对知识内容的修订手稿。马里兰州D.L. Na:概念和设计,数据分析和解释,对知识内容的修订手稿。
研究资金
这项研究是由韩国医疗技术研发项目的资助,部健康、福利和家庭事务,大韩民国(A050079和H10C2020),由韩国科学与工程基金会(KOSEF)海军由韩国政府计划拨款(最高明的;2011 - 0028333),由三星医疗中心临床研究发展项目授予(CRS crl - 108011和110-14-1),与融合研究中心计划通过科技部,ICT和未来规划,韩国(2013 k000338)。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
脚注
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2014年2月17日。
- 接受的最终形式2014年8月18日。
- ©2014美国神经病学学会的半岛投注体育官网
