文摘
摘要目的:评估应对舒喘灵和麻黄素治疗先天性肌无力的症状由于CHRNE突变造成严重的乙酰胆碱受体(乙酰胆碱受体)缺乏症。
方法:队列研究6严重的乙酰胆碱受体缺陷,患者症状尽管最佳治疗和抗胆碱酯酶和3,4-diaminopyridine,分析了反应的药物舒喘灵或麻黄素。评分基线定量重症肌无力()(严重性)分数比15的39。患者在诊所评估评分和机动性的分数。预处理和6 - 8个月随访分数评估。
结果:所有6例容忍治疗好,没有副作用。有强烈的积极反应治疗6至8个月的评估期间与评分显著改善(p= 0.027)和机动性的分数。子组件的分析上的评分显示显著改善(p= 0.028)和低(p= 0.028)肢体提高。所有患者报道增强日常生活在6到8个月的活动。
结论:口服舒喘灵和麻黄素似乎是有效的治疗在严重的乙酰胆碱受体缺乏吡斯的明。他们是良好的耐受性和力量可以显著改善。
证据的分类:这项研究提供了第四类证据表明舒喘灵或麻黄素改善肌肉力量先天性肌无力患者严重缺乏乙酰胆碱受体。
术语表
- 乙酰胆碱受体=
- 乙酰胆碱受体;
- CHRNE =
- 胆碱能受体,烟碱,ε(肌肉);
- CMS=
- 先天性肌无力的症状;
- 3,4-DAP=
- 3,4-diaminopyridine;
- FVC=
- 用力肺活量;
- 评分=
- 定量重症肌无力
先天性肌无力的症状(CMS)是疾病引起的突变基因编码的蛋白质必不可少的神经肌肉的传播。1所有患者的临床特征易疲劳的弱点,但表示,模式的弱点,和治疗有所不同,这取决于遗传缺陷产生的分子机制。至少20个不同基因的突变可以引起CMS。2
最常见的是乙酰胆碱受体亚型(乙酰胆碱受体)缺陷综合症,代表大约30%的英国CMS队列。3大多数是由于错义或内移码突变基因编码adult-specificε的乙酰胆碱受体亚基(CHRNE)。4他们减少对乙酰胆碱的受体数量减少肌肉终板和简化postjunctional折叠。5
乙酰胆碱受体缺乏患者的临床特征是不同的从轻微到严重。6最严重的受感染眼部,球,肢体,从出生和呼吸的弱点,而温和的影响往往有明显限制的眼部运动,但只有轻微的肢体无力,易疲劳的上睑下垂。主题与乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱受体缺乏积极回应74-DAP和3,4-diaminopyridine (3)。8,9然而,在严重的情况下,响应通常是不完整的,长期使用可能会导致一个相对温和改善。轶事报告建议患者CHRNE与舒喘灵突变可能会改善。10
舒喘灵和麻黄素β2肾上腺素能受体受体激动剂用于DOK7 CMS的好处11,12和先天性终板乙酰胆碱酯酶缺乏症。13,- - - - - -,16我们假设他们将有利于患者严重的乙酰胆碱受体缺乏吡斯的明。
方法
我们报告一个病例分析6例,4种不同的亲属关系,严重的乙酰胆碱受体缺乏所致CHRNE突变。被定义为严重的基线条件定量重症肌无力(评分)(严重性)得分比15的39。17尽管最佳治疗持续了好几年,都严重残疾。患者随访过去2年在英国国家诊断和咨询服务在牛津CMS。临床细节,目标强度的措施,和功能分数记录在每个诊所经常访问。这项研究是为了回答一个主要的研究问题:可以添加舒喘灵或麻黄素导致改善肌肉力量和严重缺乏乙酰胆碱受体,由于患者的函数CHRNE突变?研究认为四级是因为缺乏对照组不接受β2肾上腺素能受体受体激动剂。
标准协议的审批、登记和病人同意。
书面知情同意进行分析和遗传和临床数据的获得所有的病人(04. B牛津郡研究伦理委员会,oxb。017和C, 09年/ H0606/740)。
药物剂量。
药物开始在门诊体重增量剂量依赖和耐受性;最后剂量范围介于0.5和1毫克/公斤/ d对麻黄素和0.05和0.2毫克/公斤/天舒喘灵。在所有患者中,基线治疗吡斯的明和3,4-DAP或吡斯的明独自保持不变至少一年之前添加舒喘灵或麻黄素和随访期间。血压、心率、心电图进行治疗之前和在每个剂量递增。
结果。
强度的措施,患者经常表现在CMS诊所访问期间,包括评分和机动性分数使用十米级定时走测试,之前的起始治疗和6到8个月后。17的评分是由13个组件,每个得分从0(正常)3(严重的弱点)。组件上睑下垂,复视、吞咽、语言和面部肌肉是基于临床解释。组件手臂提高次腿提高时间,握力,头抬起,并用力肺活量(FVC)是基于客观、连续的值分配给一个范围(例如,手臂提高时间0≥240秒,1 = 91 - 240秒,2 = 11 - 90秒,3≤11秒),并服从subanalysis。生活方式的改善也记录下来。
统计分析。
我们报告评分,评分组件和十米级时间走路测试基线之间的区别和使用成对样品6至8个月的随访。我们使用GraphPad棱镜version 6.0 e (GraphPad软件,拉霍亚,CA)进行统计分析。
结果
6例严重的乙酰胆碱受体缺陷患者纳入研究(表1)。五了舒喘灵麻黄素,除了以前的治疗,之前和随访期间保持不变。平均年龄25岁(范围14-53年)和男女比例为2节。所有患者容忍其他药物没有副作用。为了说明对治疗的反应,我们简要描述2例。
例1(病人2)。
一名18岁男子无法步行或自己穿衣服,需要轮椅全职尽管最佳治疗吡斯的明和3,4-DAP。初步检查发现严重肢体软弱无力反重力产生运动。舒喘灵治疗4毫克每天两次在数周内肌肉力量产生了显著影响,特别是在四肢,让他变得独立。而他以前nonambulant, 6个月后他可以短距离行走,表现的十米级定时测试在7.9秒内的行走。在6个月的时间保持四肢伸展增加了从0到33秒的手臂和腿部从0到9秒。远侧地,他的手柄已经从3增加到14公斤,FVC增加了从2.60到3.47 l .值得注意的是,从最初无法从地上起来,在6个月时他能够站在6.3秒内上升。
例2(病人4)。
一个32岁的女人,广义肌肉无力无法行走,只能站了几秒钟,尽管最佳治疗。检查发现严重的肌肉无力,尤其是颈部肌肉和下肢。医生给她开了4毫克的舒喘灵一天两次,她感到一种显著改善第二周的治疗。她现在能走在家里开车,这是之前她不能做。6个月的时间让她的右腿伸从3增加到15秒,从21岁到33秒的右臂。定时扬程提高从0到31秒和远侧地,正确的握柄从5增加到16公斤。
药物剂量和副作用。
患者1到4开始2毫克的舒喘灵一天两次,大约0.05毫克/公斤/天。6到8个月期间从最初的访问中,药物治疗是逐步增加到4毫克的舒喘灵一天两次,这相当于大约0.1毫克/公斤/天。这样做是在2步骤通过添加2毫克的早上舒喘灵(0.075毫克/公斤/天),然后下午2毫克(0.1毫克/公斤/天)。患者5不愿意进一步提高他的药物从4毫克的舒喘灵每天一次(0.05毫克/公斤/天),他已经感觉到肌肉功能的改善。病人6开始麻黄素15毫克,一天两次,大约0.5毫克/公斤/天,并进一步选择不增加。在随访期间,这些患者不良反应报道来自药物。
评分(严重性)得分。
所有的病人报告进步改善肌肉力量第二周的治疗。评分的平均得分(更高的分数表明更大的残疾)显著提高从基线到6 - 8个月随访21.67±4.72,15.67±3.45(魏克森讯号等级测试,p= 0.027;表1)。
评分组件。
分数为复视、吞咽和计算主要是正常基线,从而没有改进的余地。治疗不影响上睑下垂,眼肌麻痹,或面部的弱点,这是存在于所有科目。改进在随访期内发生评分在组件头抬起,手臂提高一次,腿提高时间,明显减少握柄和FVC (图,一个)。次手臂和腿提高了整体改善基线的127%和222%,分别为(表2;图中,B和C)。
(A)的意思是改变正常的下限比例(最低要求达到0评分量表)。次为个别病人的胳膊筹集90°(B)和腿提高45°(C),数据点的意思吧,左侧的分数。6到8个月的平均值显著增加两臂提高(p= 0.028;魏克森讯号等级测试)和腿提高(p= 0.028;与基线相比魏克森讯号等级测试)。FVC =用力肺活量;p (n) =病人数量;评分=定量重症肌无力。
流动的分数。
4例患者在基线,无法行走,因为极端的弱点(例1 - 4)。在后续评估,所有4可以完成测试。病人4发展严重的固定关节挛缩的膝盖和臀部,使行走困难尽管她显示强度相当大的改善。Preassessment十米级走时间不为病人做5和6。
讨论
这项研究表明患者严重缺乏乙酰胆碱受体,由于的CMSCHRNE突变服用吡斯的明,舒喘灵或麻黄素的药物可以显著提高肌肉力量,证实了评分严重度评分和十米级定时测试行走,没有明显的不利影响。这些情况下显示一个明确的改善功能的能力。四个病人nonambulant多年来获得了独立行走能力。
在我们的经验中,温和的表型患者缺乏乙酰胆碱受体也报告增加耐力和功能的舒喘灵治疗方案或麻黄素。然而,严重的患者改善更为明显,可能是因为深刻的弱点提供了一个更大的利润来记录改善肌肉功能。我们发现病人的认知的积极治疗反应大于客观测量分数显示,特别是手柄。以前的研究报告的麻黄素11和舒喘灵12,13DOK7 CMS,结果措施可能不会完全反映功能的好处。有益的回应沙丁胺醇在2 CMS成年女性患者由于ε突变报道之前,10尽管定量评估的改进使用预处理和后处理措施没有执行。
常用的维持剂量舒喘灵是4毫克每天两次虽然大部分的病人有明显的好处开始前2周内2毫克,一天两次。主题之一(病人5)明显改善,尽管只服用舒喘灵4毫克每天一次。这不同于我们观察的慢反应DOK7 CMS,患者受益缓慢而逐步在前几个月稳定在6到24个月之间。11一般来说,我们建议舒喘灵逐渐增加到4毫克每天两次在6个月时的副作用并不明显。药物可以增加进一步8毫克每天两次在年龄较大的儿童/成人如果需要。病人6改进了麻黄素15毫克每天两次虽然可以使用更高的剂量。我们也回顾了3额外的严重缺乏乙酰胆碱受体,由于患者CHRNE突变与吡斯的明长期治疗的诊所,他已经开始麻黄素,基线正式强度措施是不完整的。所有报告后的一个明显的好处麻黄素的起始剂量每天15毫克一次和30毫克之间,一天两次,没有副作用。麻黄素和舒喘灵可以交替使用,尽管我们目前使用舒喘灵更频繁,因为有更多的儿童安全数据的使用12它更容易开。然而,麻黄素是一个不错的选择对于那些舒喘灵造成的副作用。
本报告适用于患者严重缺乏乙酰胆碱受体的突变造成的CHRNE。我们没有评估该治疗选项上严重缺乏乙酰胆碱受体突变造成的其他子单元的乙酰胆碱受体,是极其罕见的。
在这种定量研究,我们看到了一个积极的对治疗的反应在不同年龄的对象(范围14-53年)。虽然乙酰胆碱受体缺乏患者通常不明显恶化随着时间的推移,18可能是早期引入舒喘灵或麻黄素可能长期改善流动性。本研究的一个限制是缺乏对照组不接受β2肾上腺素能受体激动剂。这是由于严重缺乏乙酰胆碱受体的罕见,因此较低的病人数量。
麻黄素的分子机制和神经肌肉接点舒喘灵还不为人知。我们注意到患者的突变AGRN-LRP4-MUSK-DOK7通路(蛋白质,促进集群的乙酰胆碱受体在神经肌肉接点)改善与这些疗法,其中一个说得通的解释是,β2肾上腺素能受体激动剂提供补偿机制来稳定运动终板结构,因此部分减轻麝香信号通路的影响。19在我们的经验中,乙酰胆碱受体缺陷报告,患者早期有益对胆碱酯酶抑制剂与长期使用不那么有效。原因可能是一个额外的终板的数量减少乙酰胆碱受体网站由于无序的产生的突触后膜肌肉吡斯的明。20.,- - - - - -,22这将进一步降低神经肌肉传递的安全裕度,从而导致更多的肌肉无力。我们假设β2肾上腺素能受体激动剂吡斯的明优化有益反应通过增加肌肉终板结构的稳定性和防止终板的额外损失乙酰胆碱受体所导致的慢性抗胆碱酯酶药物。
总之,我们报告一个健壮的改善所有6例评估严重缺乏乙酰胆碱受体后增加口服舒喘灵或麻黄素的长期治疗方案,其中包括吡斯的明。因为ε-subunit乙酰胆碱受体突变引起乙酰胆碱受体缺乏代表最常见的CMS亚型在英国,这些结果代表了一个重要的有益的治疗介入治疗。
作者的贡献
佩德罗·m·罗德里格斯克鲁斯:采集的数据,分析和解释,重要的修订手稿的重要知识内容。杰奎琳宫:采集的数据,研究概念和设计,分析和解释,重要的修订手稿的重要知识内容,研究监督。海莉Ramjattan:采集的数据。Sandeep Jayawant:采集的数据。斯蒂芬妮·a·罗伯:采集的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。大卫Beeson:研究概念和设计,分析和解释,重要的修订手稿的重要知识内容,研究监督。
研究资金
英国国民健康保险制度国家高度专业化服务资助CMS在牛津的诊断和咨询服务。
信息披露
p·罗德里格斯克鲁斯,j .宫h . Ramjattan s Jayawant, s .罗伯报告没有披露相关的手稿。d . Beeson持有格兰特先生/ M006824/1 MRC项目。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢患者参与研究和Myaware(重症肌无力协会)的支持。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2014年12月5日。
- 接受的最终形式2015年5月8日。
- ©2015美国神经病学学会的半岛投注体育官网
引用
信:快速的网络通信
需求
如果你上传一个字母有关的一篇文章:
你必须在六个月内更新你的信息披露:http://submit.半岛投注体育官网neurology.org
你的合作者必须发送完成出版协议形式来半岛投注体育官网员工(不是必要的领导/通讯作者如下表单就足够了)在你上传你的评论。
如果你回复评论,写过一篇文章你最初撰写:
你(和合作者)不需要填写表单或检查信息披露作为作者形式仍然有效
和申请信。
提交规格:
- 提交必须与< < 200字5引用。参考1必须你评论的文章。
- 提交不应该超过5作者。(例外:原作者回复可以包括所有原始作者的文章)
- 6个月内提交只在文章发表日期的问题。
- 不会是多余的。读任何评论已经张贴在本文之前提交。
- 提交评论编辑和编辑审查发布之前。
