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2016年12月06日 ;87 (23) 文章

灰质核磁共振视neuromyelitis有别于使用随机森林多发性硬化症

阿尔曼Eshaghi,维克多Wottschel,罗莎Cortese,诺阿花茎甘蓝,默罕默德·阿里Sahraian,艾伦·j·汤普森,丹尼尔·c·亚历山大,奥尔加Ciccarelli
第一次出版2016年的11月2日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003395
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摘要目的:我们测试了大脑灰质(GM)成像技术措施是否能区分多发性硬化症(MS)和视neuromyelitis(动)使用random-forest分类。

方法:九十名参与者(25 MS患者,30动,患者和35名健康对照组[高碳钢])研究了在德黑兰,伊朗,和54 (24 MS患者,20例正常时差,和10高碳钢)在帕多瓦,意大利。参与者接受了脑部MRI T1和T2 / fluid-attenuated反转恢复。体积、厚度和表面50皮质通用区域和卷的通用计算核和用于构建3 random-forest模型将患者分类为动或女士,和每个病人组和高碳钢分开。临床诊断的金标准的精度计算。

结果:患者分类器杰出的女士,显示更大的萎缩特别是深通用汽车,从那些动平均准确率为74%(敏感性和特异性:77/72;p< 0.01)。当我们使用丘脑卷(最歧视通用测量)一起白质病变体积,女士的分类的准确性与动是80%。女士对高碳钢的分类与动vs高碳钢达到更高的精度(92%和88%)。

结论:通用成像生物标记,自动获得临床扫描,可以用来区分动女士,即使在2设置,并可能促进鉴别诊断在临床实践中。

证据的分类:本研究二类提供证据证明通用成像生物标志物可以区分动从这些患者MS。

术语表

AQP4-Ab=
aquaporin-4自身抗体;
eds=
扩大残疾状态量表;
天赋=
fluid-attenuated反转恢复;
通用汽车=
灰质;
HC=
健康的控制;
LPBA=
LONI概率脑图谱;
女士=
多发性硬化症;
动=
视neuromyelitis;
NMOSD=
视neuromyelitis谱系障碍

Neuromyelitis视(动)股票类似的临床和影像学特征与多发性硬化症(MS),但是一个正确的和及时的管理病人的诊断是必不可少的治疗方案大大不同。微分成像特点包括脑萎缩更加明显,尤其是在大脑皮层灰质(GM),患者MS患者比正常时差1;更严重的丘脑女士比正常时差的变化2,3;和缺乏皮质病变在动。1,4,5

在机器学习算法分类核磁共振扫描患者的神经功能障碍。6对观察者的优势是,他们可以处理大量的变量从每个病人和缺乏的矛盾。因此,他们提供潜在的临床支持诊断过程,并已成功地用于阿尔茨海默病,7创伤性脑损伤,8和临床孤立综合征暗示了女士。9

Random-forest分类分类问题是一个功能强大的机器学习方法,如区分不同的疾病,患者或分离神经病人健康对照组(高碳钢),他们的核磁共振扫描的基础上,特别是在多中心研究。7随机森林是一组决策树训练回答一个决策问题,例如:两组的病人所属?它始于一个训练阶段构造一组树,每使用一个随机的训练数据的子集,描述组之间的差别。然后测试(或验证)阶段组新病例的所属预测相结合的选票的决策树。10

我们测试是否通用措施,从核磁共振扫描获得了作为临床协议的一部分,可以从基于区分女士。特别是,我们计算了厚度、体积和表面积的皮层和基底神经节的体积,这反映出底层通用病理学。11测试是否可以用于多通道设置,我们使用数据从两个不同的中心。最后,我们调查了通用措施导致大多数女士的歧视动,为了获得洞察这些疾病的病理基础。

方法

我们的主要问题是成像生物标记提取常规MRI措施是否区分与动女士。这项工作提供了二类证据的病例对照设计。

参与者。

在本回顾性研究中,我们收集了所有的数据连续患者复发缓和多发性硬化症和动。他们招募了两个三级中心,一个在伊朗(2009年1月- 2012年12月)12和一个在意大利(2013年6月- 2013年12月)。女士的诊断是根据麦当劳标准,修订后的2005年,13动根据Wingerchuk标准,修订后的2006年。14这项研究开始,之前完成的出版新动标准,但回顾评价表明,所有患者动了动谱系障碍的2015标准(NMOSD)。15其他入选标准的缺乏(1)伴随的神经或精神障碍和(2)临床复发或四甲基强的松龙管理至少6周之前学习条目。

标准协议的审批、登记和病人同意。

所有的参与者给书面知情同意16为每个队列和当地伦理委员会批准了这个项目。

临床评估和磁共振成像协议。

所有患者临床检查和扩大残疾状态量表(eds)得分在MRI扫描。17所有参与者接受了核磁共振扫描,包括高分辨率的3 d T1和T2 fluid-attenuated反转恢复成像(天赋),在1.5 t在帕多瓦和3 t在德黑兰。核磁共振成像协议为每个队列表e 1所示半岛投注体育官网Neurology.org。

图像分析。

我们分析的扫描中心以同样的方式。目的是计算皮质体积、厚度和面积在25为每个半球皮质区域定义为LONI概率脑图谱(LPBA),18和深度的卷通用核(核、杏仁核、尾状核、苍白球、壳核、丘脑)。我们在蚂蚁表现图像分析软件(v1.9)和目前(v5.0) (fsl.fmrib.ox.ac.uk /目前/)。

我们手动构建二进制天赋/ T2病灶地图扫描,coregistered T1的扫描,用这个来填补hypointense病变T1扫描来避免分割错误的病人。19接下来,我们构建了一个一些具体模板作为注册的公共空间。20.我们从阿特拉斯变换矩阵计算空间常见的模板,然后每个参与者的空间,它适用于LPBA标签把它们转移到本地空间提取成像的措施。

皮质厚度的计算中,我们使用一个新方法,须就产权证最近被验证。21,22我们计算了表面积,在每个皮质区,皮质体积除以厚度。我们使用目前首先计算量的通用结构。23

分类分析。

我们进行统计分析R版本3.1.0和科学Python 2.7库(Scikit-Learn包)。24,25157年我们计算变量,皮层厚度,表面积,和每个皮质区域的体积,每个深通用核的体积。我们区域体积除以颅内总额调整为不同大小的头。26我们单独调整每个通用测量年龄的影响。我们安装一个线性回归直线,年龄是独立变量和每个通用测量是因变量。我们计算的通用措施仍无法解释的回归模型(残余),它用于后续分析。

调查的影响不同的中心和核磁共振扫描仪分类,我们添加了“中心”的变量分析。接下来,我们建造3模型来区分每一对组:(1)女士和动;(2)对高碳钢女士;(3)动vs高碳钢。对于每一个模型,我们随机分配参与者从中心培训或者测试集,每组包含了一半的参与者。接下来,我们进行的训练步骤,然后忽略时一半的交叉验证(与5000重复)。的意思和SD 5000训练,旨在模型计算的准确性。临床诊断的MS或动是黄金标准分类的精度计算。

我们使用随机森林参数的默认值作为Scikit提供的学习方案,并计算变量的重要性,根据原random-forest算法。10此外,当女士与动之间的区别,我们构建模型使用皮质区域体积,厚度、表面积,和深通用核卷,第一次在自己的,然后在组合,来评估每个测量准确性的影响,像前面解释的那样使用交叉验证方法。从一个随机的变量子集选择为每个决策树决策树的森林,random-forest分类器不受共线性的影响(表面之间的相关性、厚度和体积)。10在事后分析,我们简化了模型精度评估区分动从女士最歧视包括通用变量和白质病变负载。最后,我们训练有素的动vs女士分类器基于患者的扫描AQP4-positive和测试它区分基于患者的扫描AQP4-negative从那些女士。

更好地了解通用变化,箱线图的第75百分位值和皮质厚度、皮质下区域的面积和体积计算。

结果

参与者。

我们包括144名参与者;90名参与者(25 MS患者,30动,患者和35高碳钢)招募了在德黑兰,伊朗,12和54 (24 MS患者,20例正常时差,和10高碳钢)在帕多瓦,意大利。所示的临床和人口特征表1(依照治疗信息,请参阅表)。

把这个表:
表1

从每个国家人口特征的参与者

十七岁的30例诊断为动从德黑兰队列阳性aquaporin-4自身抗体(AQP4-Ab)(免疫荧光方法,bioscientia.de / en /),而20名患者中有18从帕多瓦群AQP4-Ab是积极的(细胞试验,euroimmun.com)。病人在意大利残疾人群明显高于那些在伊朗学习(MS:中位数eds 4.0 vs 2.5,p< 0.05;动:4.5 vs 3,p分别为< 0.05)。疾病持续时间2组之间没有明显不同。组间有显著差异的年龄(表1)。

分类结果。

动对女士的平均精度模型的训练与所有通用成像特性为74%,敏感性为77%(即。女士,有77%的患者被分为MS)和(即72%的特异性。,72%的病人没有女士,但与动,分类正确)(p< 0.01计算与随机变化,对分类器或交换,为多个比较Bonferroni标签和纠正方法)(表2和图e 1)。当皮质体积、皮质厚度和面积使用自己分类的两组患者中,平均精度较低(分别为59%、62%和66%)(图1)。分析结果调整了年龄时保持不变。

把这个表:
表2

分类结果

图1
图1 重要性分类变量的微分多发性硬化症(MS)、视neuromyelitis(动),与健康对照组(高碳钢)

(a - c)每个变量的重要性在random-forest分类算法。是一个相对重要性指标,并规范化和为每个模型1,,应该用于比较变量的重要性在每个模型(而不是在模型)。(D)模型的准确性与不同灰质措施,包括大脑皮层,皮层表面积,皮层厚度,厚度和面积组合,皮层下卷。表面积和厚度比体积获得更高的精度。每个模型都有被训练和测试1000次,洗牌后参与者从2中心。为副总经理=深部灰质。

精度高(92%)获得了在区分女士和高碳钢(敏感性和特异性94/90;p< 0.001);动对高碳钢分类的准确性也很高(88%;敏感性和特异性89/88;p< 0.001)。

变量的重要性。

深的卷通用结构最重要的通用措施区分女士和动,而皮质区域的数量更重要的区别来自高碳钢的患者。总的来说,通用卷更有用的分类比皮质厚度和面积。

女士vs动。

深通用卷(花托,对苍白球和壳)其次是孤立的厚度,减少显示女士相比,基于图1和2),是最重要的通用措施区分女士和动。

图2
图2 描述性统计的厚度、表面和深部灰质体积(为副总经理)核和皮质区域

(一)为副总经理核。(B)皮质区域。左、右半球值平均为更好的可视化。所有措施都是标准化的,Z分数计算。HC =健康控制;女士=多发性硬化症;动= neuromyelitis视。

当看着通用措施效果的个体(皮层和皮层下体积、表面积和厚度)区分动和女士,所有措施的组合给最好的精度,这是类似于分类的准确性仅使用深获得通用卷(图1 d),但高于获得每个测量的使用。

当我们使用了丘脑的体积(最歧视通用测量)一起白质病变体积(参见图飞行),女士的平均分类精度和动(超过5000排列)为80%(敏感性和特异性85% / 76%,p< 0.001)。

当我们训练动vs女士分类器使用数据从人与动那些AQP4-positive和测试与动AQP4-negative,模型的性能相似模型的训练和测试的随机选择扫描从所有人动不管serostatus (±SD精度±77%平均12,灵敏度74%±19日,特异性80%±15)。

动vs HC。

海马旁回的卷和左侧额中回是最重要的变量分类;这些地区患者显示小卷动比高碳钢(图2)。

女士vs HC。

双边的卷旁海马脑回和颞回是最重要的变量的分类(这些地区显示减少卷在高碳钢相比女士)。变量(即“中心”。,Tehran and Padua) was consistently found to be the least important feature for all the classifications.

讨论

以前有成像研究指出MRI特征差异动和女士1,12,27,28,但是一个自动区别仍然是具有挑战性的。这里,我们自动分类患者女士与动的基础上他们的大脑核磁共振扫描经常获得临床协议,使用random-forest分类器。我们的研究结果显示,通用成像措施,如皮质厚度、皮质表面积,和皮层下通用卷,导致分类精度74% 2患者团体,这是高于与每个通用测量获得的。当我们使用最歧视通用测量(丘脑卷)和白质病变体积,模式分类的准确性动vs女士(80%)高于原始模型。Random-forest分类精度较高的区分女士高碳钢(92%)和动从高碳钢(88%),因为分类任务不如歧视2具有挑战性的疾病。因此,这种自动的方法在临床实践中可能支持诊断过程,例如没有AQP4 NMOSD患者。变量“中心”没有显著影响的分类。此外,成像特性分类的贡献比临床特点的差异更相关,这可能之间存在病人军团。

我们证明了深通用卷,是女士的人低于基于图2一个),更重要的功能区分动和女士比皮质厚度和体积。我们的研究结果与最近的一项研究,未能显示显著的丘脑萎缩在高碳钢动相比,2,3而另一项研究发现轻微减少丘脑卷动相比高碳钢。1丘脑的体积亏损女士可能与次要神经退化发生在大脑皮层区域或可能代表初级神经退化,1,2,11而在动一个温和的神经退化二次在脊髓轴突退化或视觉通路。29日

皮质厚度代表每个皮质神经元的数量列。30.岛皮质的厚度有第二高的识别价值(深后通用卷)区分女士和动。这个区域显示了一个偏爱萎缩,特别是女士患者进展。31日颞叶脑岛深,可能更容易受到比其他皮质炎症介质。31日

萎缩在丘脑和脑岛等地区只有女士,都脱髓鞘疾病似乎影响海马旁回以类似的方式(图2)。parahippocampus是边缘系统的一部分,拥有广泛的连接时间,额,深通用区域。这些连接的横断面,白质病变的发生,可能导致该地区通过逆行神经退化萎缩疾病。32,33此外,在女士,通用汽车损坏可能检测不到发炎的结果要么迹象或炎症过程发生在通用汽车本身。32,34在动,通用汽车的损失是更多的选择性和取决于AQP4的表达,并在星形胶质细胞M1 M23蛋白质的比例。33parahippocampus可能显示不同的AQP4表达模式或可能连接到区域高AQP4表达,虽然大脑AQP4表达的动态模式仍不清楚。35,36

动可能严重患者复发影响电机或视觉系统。37然而,通用汽车枕或运动皮层的措施没有区分动和女士或高碳钢。这些发现与以前一致分布形态测量学研究在动,没有显示这些区域可检测通用体积的变化相比,女士或高碳钢。2,38,39距状的另一项研究发现轻微变薄,中央前,高碳钢和中央后皮质动相比,但动和女士之间没有显著差异。1

我们的研究的一个优势是,我们从2中心包括参与者。我们之前证明,伊朗在1-center环境中使用相同的扫描病人在这项研究中,使用,结合先进的磁共振成像形式(功能磁共振成像和扩散张量成像)区分女士与动精度高,使用一种数据融合技术和multikernel学习。12这种方法的局限性是计算密集型及其应用在多中心的研究是有限的。目前的工作,使用random-forest分类、更健壮的多中心设置,overfit的可能性较小。10我们中心作为一个变量纳入分析,发现它在所有三个分类:重要性最低动vs女士,女士vs HC,与动vs HC。我们重复了5000倍交叉验证,允许包含所有患者的训练集和测试集。这可以推广到其他中心,提供足够的参与者来自新中心包含在训练样本。此外,一个更简单的应用程序,我们简化了模型仅包括丘脑的体积和白质病变体积;这已经达到了80%的准确率与动女士之间的区别。在未来,更大的精度可以通过包括附加功能,如腰椎穿刺结果,抗体状态和定量脊髓的措施。40,41

在这项研究中,患者动明显比女士的患者,所以我们调整通用措施。动比女士后来疾病发作,37所以我们匹配后两组根据疾病持续时间,在动校正年龄高于女士然而,尽管年龄较大,减少通用卷的效果,42通用卷动了患者高于那些女士,这表明年龄不太可能是“在我们的分析。此外,我们已经建立了我们的模型使用扫描的安全诊断的MS患者或动,平均病程7.5年。这是因为女士的临床诊断或动是黄金标准对分类精度进行了计算。在将来的研究中需要解决的一个重要的问题是,这个算法可以帮助分类困难放射病例或预测结果在第一次攻击。例如,在之前的研究中我们发现,机器学习正确预测的存在(或缺乏)临床明确的女士在1年内71.4%的患者发病的临床孤立综合征。9

本研究并非没有限制。首先,基于集团之前招募NMOSD修订的诊断标准,15包括AQP4-negative和AQP4-positive患者(15 - 50积极)。最近的工作强调了可能这两组之间不同的临床和影像学特点,可能表明不同的亚型。43没有显著差异在年龄、性别、残疾或临床之间动没有AQP4(从伊朗2从意大利、13)与AQP4与动。然而,血清反应阴性的病人是很小的。在不久的将来,这项技术可以帮助识别患者NMOSD没有AQP4,因为在这群显示相似之处与NMOSD AQP4案件;特别是,该算法正确分类在NMOSD没有AQP4病例的77%后从只有NMOSD AQP4案件。其次,通用在区分病变的作用2疾病没有评估,1因为允许通用病变检测的序列不是经常在临床设置。进一步的研究将澄清这些问题。

我们表明,强劲random-forest分类和自动女士之间的歧视与动核磁共振扫描的基础上在一个2设置的准确率达到80%。此外,通用卷和皮质厚度的具体关键地区可能会增加功率检测的通用功能,这可能促进女士与动之间的鉴别诊断。

作者的贡献

A.E.设计项目,从德黑兰队列获得数据,分析数据,分析,解释和写的手稿。V.W.导致了研究设计、数据分析和修订后的手稿。帕多瓦群贝拉获得数据,监督项目,并修改了手稿。M.A.S.导致病人招聘在德黑兰的人群中,修订后的手稿,并监督项目。A.J.T.监督项目和修订后的手稿。D.C.A.超频设计项目,监督项目,并修改了手稿。

研究资金

A.E.收到多发性硬化症麦当劳奖学金国际联合会(msif.org)。这项研究由新浪女士研究中心和国家卫生研究所(NIHR),伦敦大学学院医院(UCLH)生物医学研究中心(BRC)。

信息披露

a . Eshaghi拥有麦当劳奖学金国际联合会(MSIF)和多发性硬化症MAGNIMS奖学金从欧洲委员会多发性硬化症的治疗和研究(ECTRIMS)。诉Wottschel和r . Cortese报告没有披露相关的手稿。m .花茎甘蓝是Merck-Serono的顾问团,Bayer-Schering, Genzyme,罗氏,和生原体作为一个顾问,Merck-Serono Bayer-Schering,罗氏。m . Sahraian旅游支持和演讲费收到Idec,默克公司Serono, Bayer-Schering,诺华,Cinnagen。a·汤普森已经收到酬金,支持旅游,或咨询从Idec,卫材、Excemed, MedDay,和诺华;女士收到了支持旅游的国际联合会医学和科学顾问委员会的主席,国际进步联盟科学指导委员会的主席,女士和国家社会女士(美国)作为研究项目咨询委员会的成员;从圣人出版商和收到酬金主编多发性硬化杂志。d·亚历山大报告没有披露相关的手稿。o . Ciccarelli收到研究给予支持,大不列颠及北爱尔兰多发性硬化症协会和卫生部NIHR综合生物医学中心;通用电气作为顾问,诺华和生原体(研究所所有支付);助理编辑半岛投注体育官网®。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。

脚注

  • 收到了2016年2月1日。
  • 接受的最终形式2016年9月8日。

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  • 应对Avasarala等人评论我们的文章
    • 阿尔曼Eshaghi,,皇后广场多发性硬化症中心、神经炎症、伦敦大学学院神经病学研究所半岛投注体育官网
    • 奥尔加Ciccarelli,伦敦,英国
    2017年1月3日,提交
  • 算法破译NMOSD女士
    • JagannadhaAvasarala,神经学副教授半岛投注体育官网,南加州大学医学院,格林维尔卫生系统,
    • 格林维尔
    2016年12月27日提交
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