文摘
摘要目的:评估患者5年阿仑单抗在首次治疗的临床疗效和安全性活跃复发缓和女士(名RRMS) (CARE-MS我;NCT00530348)。
方法:Alemtuzumab-treated患者接受疗程在基线和12个月后;核心的研究后,他们可以输入一个扩展(NCT00930553),需阿仑单抗复发或MRI活动的再处理。评估包括年复发率(ARR), 6个月确认残疾恶化(CDW;≥1点扩大残疾状态量表(eds)分数增加(≥1.5如果基线eds = 0)), 6个月确认改善残疾(CDI;≥1点eds减少[基线得分≥2.0]),没有证据表明疾病活动(NEDA),脑容量损失(BVL)和不良事件(AEs)。
结果:大多数alemtuzumab-treated患者(95.1%)完成CARE-MS我参加扩展;68.5%收到任何额外阿仑单抗治疗。加勒比海盗仍然低年3、4、5(0.19、0.14和0.15)。多年0 - 5,79.7%免费6个月车损险;CDI实现6个月33.4%。大多数病人(61.7%,60.2%,和62.4%)NEDA年3、4和5。多年来平均每年BVL改进2 - 4,剩余的低5年(年1 - 5:−0.59%,−0.25%,−0.19%,−0.15%,和−0.20%)。大多数AEs Exposure-adjusted发病率下降相对于核心扩展研究。甲状腺疾病发病率在3年达到顶峰,随后下降。
结论:基于这些数据,阿仑单抗通过5年提供持久的疗效缺乏连续的治疗,大多数患者没有得到额外的课程。
ClinicalTrials.gov标识符:NCT00530348;NCT00930553。
证据的分类:这项研究提供了第三类证据,阿仑单抗经久地提高疗效的结果和减缓BVL名RRMS患者。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- 加勒比海盗=
- 年复发率;
- 带通滤波器=
- 脑实质分数;
- BVL=
- 脑容量损失;
- CDI=
- 确认改善残疾;
- CDW=
- 证实了残疾恶化;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- EAIR=
- exposure-adjusted发病率;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- IAR=
- infusion-associated反应;
- 国际旅游业伙伴关系=
- 免疫性血小板减少症;
- NEDA=
- 没有疾病活动的证据;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化症;
- SC IFN-β-1a=
- 皮下干扰素β-1a
阿仑单抗(LEMTRADA;赛诺菲安万特Genzyme、剑桥、MA)是一种人性化单克隆抗体,有选择地目标CD52,抗原T和B淋巴细胞高表达。1绑定的阿仑单抗CD52导致循环T细胞和B细胞的损耗,2,3后一个独特的T -型和b细胞的重新向减少炎性细胞因子模式发生的转变。两种机制可能与这种药物的持久的疗效。4
相比之下,积极治疗皮下干扰素β-1a (SC IFN-β-1a;Rebif;EMD Serono Inc .)、大MA),阿仑单抗显著降低复发年率(ARR)活跃的患者复发缓和女士(名RRMS)要么是谁首次治疗(第二阶段CAMMS223研究[NCT00050778]5和第三阶段比较阿仑单抗和Rebif功效的多发性硬化[CARE-MS]我研究[NCT00530348])6或反应不足的(≥1复发)之前治疗(3 CARE-MS II期研究[NCT00548405])。7CAMMS223 CARE-MS II,阿仑单抗的比例也增加了患者免费6个月确认残疾(CDW)恶化。5,7阿仑单抗增加比例没有疾病活动的证据(NEDA)在2阶段3 CARE-MS研究6,7和减少脑容量损失(BVL)在所有3个临床试验,与SC IFN-β-1a相比。5,- - - - - -,7最常见的不良事件(AEs)和阿仑单抗infusion-associated反应(iar);自身免疫性AEs也与治疗有关。5,- - - - - -,7基于积极其概要文件在这些试验中,阿仑单抗治疗目前在全球60多个国家许可与名RRMS的成年人8,9和是唯一批准的治疗不需要连续计量提供持久的这种疾病患者的疗效。
我们报告中期业绩通过3年的一个扩展研究(NCT00930553)病人阿仑单抗在核心CARE-MS我审判,构成共5年的随访CARE-MS我入学。
方法
病人和程序CARE-MS我核心研究。
2年的研究设计CARE-MS我核心研究发表之前。6短暂,CARE-MS我随机、rater-blinded active-controlled,针锋相对的审判阿仑单抗与SC IFN-β-1a相比在患者首次治疗活动名RRMS(≥2复发在前2年,≥1复发前一年)。
程序的扩展研究。
这个分析报告发现alemtuzumab-treated患者完成CARE-MS我,继续扩展,他们可以接受额外的阿仑单抗课程(每12毫克/天静脉连续3天)在MS疾病活动的证据(≥48周自前)。合格标准为再精制≥1 protocol-defined复发或≥2新/扩大T2 hyperintense和/或(Gd)钆增强MRI大脑或脊髓损伤。Retreatment-disqualifying标准包括,但不限于,怀孕、免疫诊断血小板减少症(ITP)或其他免疫血球减少,和历史的恶性肿瘤(基底细胞癌除外)或antiglomerular基底膜疾病。决定是否启动再处理合格的病人被治疗的医生和病人,为另一个许可的决定提供疾病修饰治疗(DMT)。
疗效评估和端点。
复发事件需要客观体征检查,持续≥48小时,经调查员。扩大残疾状态量表(eds)的季度评估,评估疑似复发的评级机构之前的作业治疗和治疗历史蒙蔽了整个扩展。年度核磁共振扫描被蒙蔽成像评估专家NeuroRx研究(加拿大蒙特利尔;lesion-based分析)和克利夫兰诊所女士核磁共振分析中心(克利夫兰,哦;脑实质分数(瘘)分析)。
多年来评价临床疗效端点0 - 5包括以下:加勒比海盗;复发患者的比例;6个月车损险(≥1.0分eds得分增加从核心研究基线(≥1.5如果基线eds得分= 0);以前称为持续积累的残疾10);意思是改变基线eds分数;eds成绩,改善患者的比例(≥1.0分减少),恶化(≥1.0分增加),或稳定(≤0.5分变化)与基线相比;和3 - 6或12个月确认改善残疾(CDI;≥1.0分减少从核心研究基线eds得分,患者的基线eds分数≥2.0)。
病变MRI检查结果多年Gd-enhancing患者包括0 - 5的比例,新/扩大T2 hyperintense,和新nonenhancing T1 hypointense病变。中位数百分比BVL每年从基线和计算。
NEDA每年评估和累计(NEDA多年持续3 - 5)。NEDA被定义为没有证据的临床疾病活动(无复发和6个月CDW)和MRI病灶活动的证据(没有新的Gd-enhancing和/扩大T2 hyperintense病变)。
安全监测。
安全评估通过回顾AEs、严重的AEs,医学感兴趣的事件,和实验室检测(包括甲状腺功能(至少每季度),血液学(至少每月一次),血清肌酐(月度),和尿液显微镜(月度))。所有安全监测程序最后阿仑单抗政府持续了4年之后,或者直到研究结束,无论以后发生。iar被定义为任何AE发生在输液或≤24小时输液结束后。
分类的证据。
这种分析评价阿仑单抗的长期疗效和安全性和第三类提供证据证明阿仑单抗提高ARR,病变MRI结果,BVL活跃名RRMS患者5年首次治疗,患者比例高,实现NEDA。这些影响被观察到在缺乏连续与大多数(68.5%)患者接受治疗和没有阿仑单抗通过5年再处理。
统计分析。
分析是基于可用数据(没有污名)在所有阿仑单抗12毫克5年随访的患者第一剂量CARE-MS我,临时截止日期10月4日,2014年扩展。
ARR估计用负二项回归稳健方差估计和协变量调整地理区域。比例的患者6个月车损险、3 - 6或12个月的CDI与kaplan meier估计方法。改善患者的比例、稳定或恶化的基线eds分数据报道。
安全数据报告发病率(≥1事件)患者的比例和exposure-adjusted发病率(EAIRs) / 100(((与特定事件的患者数量除以每年总曝光时间患者最初发生的风险事件)×100)的报道时间军团。11第一AE发生自身免疫性AEs报道使用时间超过总随访时间(0 - 5年)。
标准协议的审批、登记和病人同意。
这个试验是注册ClinicalTrials.gov(NCT00530348;NCT00930553)。所有程序都是通过当地的制度伦理审查委员会的网站。患者提供书面知情同意。
结果
病人。
367年完成CARE-MS我阿仑单抗的患者,349(95.1%)进入扩展研究;其中,335例(96.0%)仍在研究通过月60(5年;图1)。
配置示意图包括病人参与核心CARE-MS我通过长期的扩展研究。儿童发展包括fingolimod (n = 1),醋酸glatiramer (n = 2),干扰素β-1a (n = 2),干扰素β-1b (n = 3),和natalizumab (n = 1)。*死亡发生在核心的研究被认为是不相关的治疗。CARE-MS =比较阿仑单抗和多发性硬化症Rebif功效;DMT =疾病修饰治疗。
在核心的研究中,阿仑单抗患者接受12毫克连续5天在基线和12个月后连续3天。阿仑单抗免疫在扩展研究中,239例(68.5%)患者接受阿仑单抗处理;341人(97.7%)没有收到其他DMT;和235年(67.3%)接受阿仑单抗处理和其他不同。的110名患者接受阿仑单抗再处理(表e 1半岛投注体育官网Neurology.org),77(70.0%),28(25.5%)和5(4.5%)总共收到了1,2,和3阿仑单抗处理课程,分别在年3 - 5。调查人员给出的最常见的原因为阿仑单抗复发再次治疗(51.0%的再处理课程提供了一个理由),其次是磁共振成像病变活动(25.9%),复发和MRI联合病变活动(23.1%)。
功效。
在扩展ARR仍低,类似于核心研究(图2一个)。6意味着eds得分变化(即从核心研究基线被改进。,reductions) at year 2 (−0.16), at year 3 (−0.10), at year 4 (−0.09), and 0.00 at year 5. Compared with core study baseline, 60.0% of patients at year 5 showed stable EDSS scores; 22.2% showed improved scores (≥1-point decrease) and 17.8% showed worsened scores (≥1-point increase;图2 b)。5年以上,79.7% (95% CI 75.1% - -83.6%)的患者免费6个月车损险,和33.4% (95% CI 27.5% -40.1%) CDI实现6个月(图2 c)。
(一)ARR阿仑单抗患者的5年以上。结果显示所有患者接受阿仑单抗12毫克核心CARE-MS我学习然后参加扩展。事后分析揭示个体扩展年ARR之间没有统计上的显著差异(年3、4、5)和ARR年0 - 2。阿仑单抗的患者(B) eds得分变化超过5年。改善患者的比例(≥1.0分减少),稳定的(≤0.5分变化),或恶化(≥1.0分增加)eds数十年5与核心研究基线。eds得分变化显示所有患者接受阿仑单抗12毫克的核心学习和参加扩展。(C)患者比例的阿仑单抗3 - 6或12个月CDI超过5年。kaplan meier分析时间3 - 6或12个月CDI显示所有患者接受阿仑单抗12毫克核心CARE-MS我学习然后参加扩展。(D) NEDA阿仑单抗的患者比例超过5年。结果显示所有患者接受阿仑单抗12毫克核心CARE-MS我学习然后参加扩展。 *Baseline percentage of patients Gd-enhancing lesion-free: 54%. ARR = annualized relapse rate; CARE-MS = Comparison of Alemtuzumab and Rebif Efficacy in Multiple Sclerosis; CDI = confirmed disability improvement; CDW = confirmed disability worsening; EDSS = Expanded Disability Status Scale; Gd = gadolinium; NEDA = no evidence of disease activity.
大多数alemtuzumab-treated患者临床疾病的自由活动或MRI病灶活动在每个扩展,大多数也获得NEDA (图2 d)。多年来累计3 - 5,大多数患者没有临床(65.3%)或MRI病灶(53.8%)活动,并获得持续NEDA 39.5%。在每个扩展,大多数患者免费新T1 hypointense病变(第3年,89.2%;4年,85.4%;5年,85.4%)。
的速度每年BVL继续下降的核心研究似乎稳定年后3,4,5 (图3)。基线的平均累积带通滤波器改变5 -1.352%。
年度百分比变化中值显示了带通滤波器对所有病人阿仑单抗12毫克核心CARE-MS我学习然后参加扩展。带通滤波器=脑实质分数;CARE-MS =比较阿仑单抗和Rebif多发性硬化症的疗效。
进一步分析评估结果175名病人中实现NEDA 2年没有收到阿仑单抗后再处理初始2课程和没有其他DMT(图e-1A)。大多数病人实现NEDA每年的扩展和60.8%达到NEDA通过2 - 5年,反映比例高,无复发,6个月CDW-free和新Gd-enhancing和T2 hyperintense lesion-free病人(图e-1B);这群持续NEDA证明平均年度BVL放缓(图飞行)。
安全。
AEs alemtuzumab-treated病人发生在整个核心和扩展研究(截止日期;1767.7(超过5年随访)进行了总结表1和2和表依照。整体AEs的EAIR低扩展(133.6年3 - 5,)比核心研究(年0 - 2,705.2)。5年以上严重AE发病率仍低。近年来大多数AEs(96.9%) 3 - 5轻度至中度的严重性。没有AEs导致扩展研究撤军。一人死亡,报道之前,发生在扩展(3年),由于败血症,发达的设置全血细胞减少症,由调查员判断治疗相关。6
IAR发生率在病人接受阿仑单抗处理扩展低于核心研究(表2)。期间没有发生严重iar扩展(课程3、4或5)。类似于核心的研究中,6最常报道iar阿仑单抗处理的扩展是头痛,发热,皮疹。在iar从AEs整体的计数,EAIR仍然低扩展(129.2)的价格相比核心研究(174.8)。
总体发病率和EAIRs感染多年时低于3 - 5个核心研究(表1和表依照);99.2%是轻度至中度的严重性。与历届阿仑单抗感染发生率没有增加课程(表e - 3)。作为研究的核心,最常见的感染事件的扩展是鼻咽炎,尿路感染、上呼吸道感染、疱疹的感染(主要是黏膜与皮肤的)。严重感染的发病率仍低;最常见的是带状疱疹,共有5例发生多年0 - 5扩展期间(4)。
最常见的自身免疫性AEs在扩展发生甲状腺AEs, 3年后达到顶峰,随后下降年4和5(1至5年发生率:6.4%,9.6%,15.3%,7.6%,3.5%;发生率5年以上是40.7%)。年3 - 5,甲状腺AEs报道的62.1%是温和的,27.1%是温和严重性。被观察到了类似的发病率随着时间的推移,对甲状腺疾病的更广泛的类别(表1和表依照),包括不正常的甲状腺功能测试(促甲状腺激素,游离三碘甲状腺氨酸(T3)、游离甲状腺素(T4除了investigator-reported甲状腺AEs));发生率5年以上是45.5%。一些严重的甲状腺AEs被报道。最频繁的报道作为研究的核心,扩展实验室异常,甲状腺疾病和临床甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退。十三甲状腺切除术被报道多年0 - 5;大多数接受甲状腺切除术的患者随后被维护在甲状腺素。
一个新例ITP报道在扩展(4年)。病人postalemtuzumab历史自身免疫性溶血性贫血的解决与治疗ITP发病前2年。最后随访,病人接受口服强的松ITP,被认为是解决几个月后最初的事件。
有一个肾病的报道3年后(4个月后第三阿仑单抗)。患者出现血尿和蛋白尿。血清肌酐水平保持正常,但血清阳性疲弱antiglomerular基底膜自身抗体。肾活检显示焦点全球肾小球硬化症和变化表明膜性肾病,但没有证据表明antiglomerular基底膜疾病。39个月在最初的事件之后,使用血浆置换治疗后,糖皮质激素、环磷酰胺、血清肌酐水平保持正常,蛋白尿是缺席的,病人没有出现肾功能衰竭。
5年来,总共6 alemtuzumab-treated患者恶性肿瘤报告(EAIR每100 (0.3)。两个恶性肿瘤发生在核心研究(包括乳头状甲状腺癌),和4恶性肿瘤是在年报告3 - 5 (n = 1为乳腺癌,keratoacanthoma,非小细胞肺癌,和micropapillary甲状腺癌)。
讨论
神经元和轴突损伤开始的最初阶段,临床相关的女士,因为它可能预示着进化的神经功能障碍。12,13中枢神经系统组织的破坏可以量化MRI脑萎缩,加速在MS患者与健康人相比。14因此,为了防止永久性神经损伤积累,早期干预女士是非常重要和必要的。15然而,专家没有达成共识关于什么是适当的早期治疗患者的不良预后因素(例如,早期疾病,包括频繁的复发,MRI病灶体积变化,或脑萎缩)。16,- - - - - -,18一些医生可能会开一个低收入moderate-efficacy治疗和可能转向高效治疗在证据不足的反应(例如,在治疗疾病活动),而另一些从一开始就支持一个个性化的方法涉及疗效高代理。19CARE-MS我比较这些方法活跃名RRMS患者复发和核磁共振结果,发现更大的改善,以及实现NEDA更高,患者接受阿仑单抗与SC IFN-β-1a相比。6
我们表明,这些发现扩展CARE-MS我阿仑单抗治疗手臂,持久改善关键疗效结果5年以上,包括低ARR和大多数病人稳定/改善eds分数从6个月车损险和自由。此外,三分之一以上6个月CDI实现。这个端点捕捉耐用,临床上有意义的eds个人先前存在的神经功能缺损患者得分的变化;改善这些患者的残疾可能导致更好的长期预后。20.我们的研究报告持久改善残疾通过使用这种严格的测量结果多年在大型MS患者群体。此外,在每一年3、4和5,一致的比例约60%的患者达到NEDA;当严格的目标持续NEDA评估多年来累计3 - 5,40%的病人满意这个端点。这些影响被观察到在缺乏连续治疗,尽管在大多数患者没有再处理。类似的持久效果的改进也显示活跃的名RRMS患者对之前治疗反应不足。21
先前的研究显示脑萎缩的预测价值残疾女士在早期诊断结果。18治疗对脑萎缩的影响和病变活动与治疗残疾影响和一些治疗认知功能障碍。14,18,22,- - - - - -,24目前没有治疗逆转中枢神经系统损伤。阿仑单抗的年增长率放缓BVL多年3 - 5。此外,alemtuzumab-treated患者表现出更少的累积萎缩5年后(在本研究报告)相比,观察病人收到SC IFN-β-1a核心研究,然后转向阿仑单抗的扩展(带通滤波器中值的变化vs−−1.352% 1.646%,分别;p= 0.0086),25说明用阿仑单抗早期治疗的长期效益。
耐用的功效与阿仑单抗3年扩展后续伴随着一个安全性符合观察研究核心。整体AEs,包括iar和感染,随着时间的推移,降低核心研究,但是持续的带状疱疹复活的风险较低。自身免疫性甲状腺AEs在3年达到顶峰,之后下降。恶性肿瘤没有增加的速度通过扩展核心研究。两例乳头状甲状腺癌的核心研究;只有1新micropapillary甲状腺癌事件被报道在未来三年。甲状腺恶性肿瘤的表观速度观测与阿仑单抗临床试验项目女士可能是夸大了确定偏差由于越来越频繁地发生良性的甲状腺疾病的诊断26比与SC IFN-β-1a阿仑单抗。这些观察有关安全与阿仑单抗与AE率已经观察到长期给儿童长期使用,在已知的风险关联到一个特定的代理可能会增加或保持不变,继续接触毒品。27,- - - - - -,29日阿仑单抗,因为其独特的配料进度和缺乏持续的治疗,大多数风险降低。定期监控和管理程序帮助最大化风险概要文件。
通常被视为一个限制的扩展研究,关键的活动比较器设计CARE-MS试验6,7没有继续扩展时期,因而阻碍与另一个治疗长期直接比较。尽管如此,这些从患者首次治疗5年数据,意味着疾病持续时间2年在进入CARE-MS我演示耐用,长期疗效的临床疾病活动措施,以及更客观的措施,如磁共振成像病变活动和脑萎缩。支持我们的结果的鲁棒性高的病人入学率加上异常高保留率(> 95%年5)。值得注意的是,后者表明良好的结果在我们的研究中不能反映不良反应的选择性辍学。继续使用被评级机构还帮助确保公正的疗效分析。
持续反应观察阿仑单抗5年以上在我们的研究中突出一个持久的价值,高效治疗没有连续治疗高危患者可能医学相关残疾和BVL恶化。与治疗相关的风险预计提前治疗,和监控程序实现最小化的负面影响,保持一个积极的风险概要文件。
作者的贡献
再见,J。一个。C。,H.-P.H。,E.J.F.,G.G.,轮,K。W.S., A.T., D.A.S.C., and A.J.C. contributed to study design, data collection, writing and critical review of the manuscript, and approved the final submission draft. D.L.A. contributed to data collection, writing and critical review of the manuscript, and approved the final submission draft. D.H.M. and M.A.P. contributed to study design, writing and critical review of the manuscript, and approved the final submission draft. C.E.R and D.J. contributed to writing and critical review of the manuscript, and approved the final submission draft. K.T. led statistical support and also contributed to the writing and critical review of the manuscript, and approved the final submission draft. R.J.H. and P.X. provided editorial and medical writing support (assistance in drafting the manuscript, technical editing, copyediting, and responding to reviewers' comments), and approved the final submission draft.
研究资金
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承认
评论提供的手稿是达伦·贝克博士Madalina c . Chirieac医学博士英里每小时,弗拉基米尔•Evilevitch医学博士,玛丽亚Melanson博士,医学博士,博士和莎拉Strattman,赛诺菲的女士。国中村博士负责带通滤波器的分析和生物医学工程系的一名员工,克利夫兰诊所,克利夫兰,哦,当时的工作。所提供的额外的统计支持琳达卡斯滕,BS,妈,接受补偿PROMETRIKA(赛诺菲)作为一个员工,LLC的统计分析;目前的员工Biostatistical咨询公司凯瑟琳Pennella, BS,赛诺菲安万特协助安全分析。
脚注
Coinvestigators列出在半岛投注体育官网Neurology.org。
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由赛诺菲。
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- 收到了2016年8月9日。
- 接受的最终形式2017年2月23日。
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