摘要
客观的目的:评价临床3T扫描中心静脉征(CVS)在多发性硬化症(MS)和视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)鉴别中的价值。
方法18例NMOSD水通道蛋白-4抗体阳性患者、18例复发缓解型MS患者和25例健康对照进行3T MRI检查。在敏感性加权成像上记录白质病变中存在中央静脉，定义为一条细的低强度线或一个小点。
结果MS中伴有CVS的病变比例高于NMOSD (80% vs 32%，p< 0.001)。与NMOSD相比，更大比例的CVS病变可预测MS诊断(优势比1.10,95%可信区间[CI] 1.04至1.16，p= 0.001)，表明个体患者中带有CVS的病变比例每增加一个百分点，该患者患多发性硬化的风险就会增加10%。如果在任何给定的扫描中，超过54%的病变显示CVS，那么该患者可以被诊断为多发性硬化，准确率为94% (95% ci 81.34, 99.32，p< 0.001，敏感性/特异性90%/100%)。
结论CVS在MS和NMOSD鉴别诊断中的临床价值，以前建议使用7T扫描仪，现在扩展到临床3T扫描仪，从而向在临床实践中使用CVS迈出了一步。
证据分类这项研究提供了III类证据，证明3T MRI上的CVS可以准确地区分MS患者与血清阳性NMOSD患者。
术语表
- CI＝
- 置信区间；
- CVS＝
- 中央静脉征象；
- eds＝
- 扩大残疾状况量表；
- 女士＝
- 多发性硬化症；
- NMOSD＝
- 视神经脊髓炎谱系障碍；
- 或＝
- 优势比；
- 名RRMS＝
- 复发缓解型多发性硬化症；
- 瑞士＝
- susceptibility-weighted成像
MRI在视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)和多发性硬化症(MS)的诊断中具有重要作用。1这两种疾病的鉴别通常具有挑战性，因为临床表现可能重叠，高达70%的NMOSD患者在MRI上有脑部病变。2准确区分这两种疾病是至关重要的，因为一些MS疗法会导致NMOSD患者病情恶化。3.，- - - - - -，5
先进的MRI技术可以提供有助于鉴别诊断的生物标志物。6最近在7T的研究表明，白质病变中存在中央静脉征(CVS)是MS的标志，并将MS与NMOSD区分开来。7，- - - - - -，9然而，7T扫描仪在临床环境中并不是常规可用的。需要进一步的研究来评估CVS对MS鉴别诊断的临床价值。10，11
本研究的目的是探讨临床3T扫描仪鉴别血清阳性NMOSD与MS时CVS的预测价值。
方法
我们的主要问题是临床3T扫描仪上的CVS是否能区分血清NMOSD阳性和MS阳性。
研究参与者
我们前瞻性地招募了来自利物浦沃尔顿中心NMO临床服务部和英国伦敦国立神经病学和神经外科医院的患者。半岛投注体育官网纳入标准为(1)根据2015年Wingerchuk标准诊断为aqp4抗体阳性的NMOSD1或诊断为复发缓解型MS (RRMS)，12，13它有一个复发过程，如NMOSD;(2) MRI扫描前6个月内无复发;(3) MRI无重大禁忌症。我们没有将合并症的存在作为排除标准。采用扩展残疾状态量表(EDSS)评估神经功能障碍。14核磁共振扫描的日期。招募健康对照组，以匹配患者的年龄和性别。
标准方案批准，注册和病人同意
获得所有参与者的书面知情同意;这项研究得到了NRES委员会伦敦布卢姆斯伯里的批准。
MRI数据采集
我们使用带有双传输技术(Philips Healthcare, Best, Netherlands)和32通道头部线圈的3T Philips Achieva MRI系统进行了MRI扫描。该方案包括双回波质子密度/ t2加权序列和磁感加权成像(SWI)(预对比)，使用三维快速场回波序列，回波偏移，无相位倍增(采集措施:重复时间16 ms，回波时间23 ms，翻转角度10°，视野240 × 180 mm2，体素大小1 × 1 × 1 mm3.[重建为0.5 × 0.5 × 0.5毫米3.]，平均数为1，轴向连续切片数为270，扫描时间7分钟)。
图像处理与分析
一名高级神经放射学家(F.B.)和一名训练有素的评分员(R.C.)在质子密度/ t2加权MRI上确定了白质病变，然后使用半自动寻边工具(JIM v.6.0, Xinapse系统;xinapse.com)．仅在至少一个平面内直径≥3mm的病变被勾画轮廓;注意排除可能代表年龄相关血管异常的点状圆形白质病变。病变分为幕下、脑室周围(一侧边缘与脑室接触)、深部白质和并侧(一侧边缘与皮层接触)。t2加权图像使用对称和逆一致的方法仿射共配到SWI。15，16然后，使用上一步获得的转换度量将T2病变面具重新采样到相应的SWI。所有登记均使用NiftyReg软件包(niftyreg.sf.net)(图e-1，links.lww.com/WNL/A310)．
SWI上CVS的识别是基于两位读者(r.c.， T.Y.)的共识。根据切片角度的不同，CVS被描绘为位于中心的细低强度线或一个小点，部分或完全穿过病变，至少在2个垂直平面上可见。没有穿过病变中心，但位于病变周围各个平面的静脉不被计算在内。最近Sati及其同事推荐的CVS放射学定义的纳入和排除标准，11随访。所有读者都独立工作，对临床数据一无所知。
为了确保CVS评分不受扫描整体外观的影响，我们使用从4名MS患者和4名NMOSD患者中随机选择的165个病灶进行了额外的全盲分析。这些病变被单独分离，然后在每个病变周围以3D方式裁剪SWI，这样所有其他白质病变和大脑的其余部分都不可见(图e-2，links.lww.com/WNL/A310)．CVS的标识工作如上所述。
统计分析
用χ对MS组、NMOSD组和健康对照组的年龄、性别、病程、EDSS、病变特征进行比较2测试，线性回归，或曼-惠特尼U根据变量的性质进行测试。本研究的分析分为以下两个部分。
根据病变与CVS的比例预测MS vs NMOSD
拟合Logistic回归模型，其中疾病类型为因变量，伴有CVS的病变比例为自变量。
将所有患者(MS和NMOSD)一起计算T2白质病变的中位数，然后将患者分为2组:(1)病变数量较少(低于中位数)的患者;(2)病变量较大(高于或处于中位数)的患者。在每一组中，通过受试者工作特征分析，计算显示CVS的病变比例，以确定预测结果(例如，诊断为MS而不是NMOSD)的最佳截断值(即与最高准确性相关的值)。同样的分析使用40%的截止重新运行，这是以前报道能够区分MS和非MS疾病。7
对于所有这些模型，年龄、性别、病程、病变总数和(个体)平均病变体积作为协变量进行探讨。EDSS评分也被用作协变量。
为了进一步研究CVS的临床可行性，我们测试了“pick 6”和“pick 3”算法，17，18这是一种更省时的方法，可以用CVS计数病变来预测ms的诊断。对于第6个选择，我们在SWI上随机选择6个病变，将扫描分配到疾病类别(存在/不存在炎症)。对于选择3，在每个患者中随机选择的3个深部白质病变中评估CVS。
白质病变中CVS存在的预测因素
仅考虑有病变的患者，我们首先为分组二进制数据拟合单变量广义线性模型(在个体水平上聚类)。对于这些模型，将伴有CVS病变的概率作为因变量，并将以下变量单独视为独立预测因子:疾病类型、年龄、病变平均体积、疾病持续时间。其次，拟合单变量多变量模型，再次以病变伴CVS的概率作为因变量，所有协变量一起作为自变量。
对于第一部分和第二部分，都给出了比值比(OR)及其对应的95%置信区间(CI)。
Cohen kappa系数测量了全盲评分(使用每个病变周围的SWI)和使用整个图像时CVS评分之间在识别CVS方面的一致性。
所有试验均采用STATA 14.2进行。考虑统计学意义时p值<0.05。
由于病例对照设计和谱偏倚风险，这项工作提供了III类证据。
结果
NMOSD患者年龄大于MS患者和健康对照组，且残疾程度高于MS患者;两组患者病程无差异(表1)．共有18/18 (100%)MS患者和12/18 (66%)NMOSD患者符合修订后的McDonald MRI空间播散标准。12共3/18 (17%)NMOSD患者有心血管危险因素(糖尿病或高胆固醇血症)，14/18 (78%)NMOSD患者MRI显示病变长度超过3个椎节。
带CVS的病灶:计数和定位
18例MS患者中有18例(100%)发现783个白质病变，16/18例(88%)NMOSD患者中发现186个病变，4/25例(16%)健康对照组中发现11个病变。所有患者(MS和NMOSD)白质病变的中位数为11个。表2显示3组参与者的病变数量和特征。
带有CVS的病变的典型例子如图所示图1．MS伴有CVS的病变比例(80%)高于NMOSD (32%) (表2，图2)．健康对照组无病变显示CVS。
MS脑室周围病变(A, B)和NMOSD (C, D)的轴向质子密度(A, C)和相应的敏感性加权成像(B, D)。黑色静脉位于MS大部分病变(白色箭头)的中央。另一方面，NMOSD患者的大部分病变中没有中央静脉(黑色箭头)。
散点图显示了MS和NMOSD中带有CVS的病变的比例(占病变总数)。无脑损伤的NMOSD患者(n = 2)未显示。虚线表示54%的截断点，通过接收器工作特征分析来区分MS和NMOSD。
全盲法与原评分法在CVS的识别上有很好的一致性(Cohen kappa系数0.95，标准误差0.0169,95% CI 0.9183-0.9847)。
在NMOSD中，在带有CVS的病变总数中，带有CVS的病变比例最高的部位是脑室周围位置(53%)，而在MS中，检测到带有CVS的病变比例最高的部位是深部白质(56%)。在同一位置的病变总数中，在深部白质中有CVS的病变比例在MS中高于NMOSD(分别为87% vs 16%;p< 0.001);在两种情况下，在相同位置的病变总数中，脑室周围区带有CVS的病变所占的比例没有差异(表e-1，links.lww.com/WNL/A311)．
根据病变与CVS的比例预测MS vs NMOSD
较大比例的伴有CVS的病变可预测MS(而不是NMOSD) (OR 1.10, 95% CI 1.04-1.16，p= 0.001):给定患者中带有CVS的病变比例每增加一个百分点，该患者患MS而非NMOSD的风险就增加10%。当该模型对年龄、性别、病程和病变总数进行调整时，得到了类似的结果。
当所有患者一起纳入时，关于带有CVS的病变比例预测MS诊断的最佳临界值为54% (表3)．图e-3 (links.lww.com/WNL/A310)为患者的流程图。19这一临界值表明，如果在任何给定的扫描中所见的白质病变中有54%以上显示了CVS，那么该患者可以被诊断为MS。同样，当只考虑≥11个病变的患者时，诊断MS的最佳临界值仍为54%。当只考虑<11个病灶的患者时，具有CVS的病灶最能预测MS诊断的比例为80%。
当以40%作为临界值时，当考虑所有患者和病变<11的患者时，临界值的敏感性、特异性和准确性发生变化，但当只考虑≥11个白质病变的患者时，临界值保持稳定(表3)．
pick 6和pick 3算法的结果显示，pick 6对MS诊断敏感(100% [95% CI 81.47%-100.00%])但不特异(88.89% [95% CI 65.29%-98.62%])， pick 3对MS诊断特异(100.00% [95% CI 81.47%-100.00%])但不敏感(50.00% [95% CI 26.02%-73.98%])。
白质病变中CVS存在的预测因素
当使用单变量模型时，只有变量“疾病类型”与显示CVS的病变的概率相关。换句话说，如果病变属于MS患者，则在病变中发现CVS的风险高于NMOSD (OR 8.51 [95% CI 4.3-16.7]，p< 0.001)。
年龄、性别、平均病变体积或疾病持续时间与显示CVS的病变概率无关。多变量模型证实，只有疾病类型与CVS的存在相关。
讨论
我们通过临床3T扫描仪验证了CVS用于支持MS和NMOSD的鉴别诊断，从而扩展了在7T时获得的早期结果。8，9我们发现，≥54%的CVS白质病变预测MS的诊断具有高准确性、高敏感性和高特异性。这意味着90%的MS患者被正确识别为MS, 100%的NMOSD患者被正确识别为没有MS。40%规则(>40%的白质病变与CVS)，之前在所有表型MS的7T使用T2*加权成像时提出，以区分其与非MS，7在使用临床3T扫描仪研究RRMS和NMOSD患者并包括所有病变时，并不是最佳分割。只有当纳入病变数量较多的患者时，40%截点的准确性较高。
有趣的是，我们发现当将所有患者放在一起考虑时，无论他们的病变总数如何，当包括至少11个病变的患者(例如，病变的中位数)时，54%的截断值同样有效。当对少于11个病灶的患者进行分析时，确定了更高的80%的临界值，这与较低的准确性、敏感性和特异性有关，这可能是因为NMOSD患者往往表现出较少的白质病变。
总的来说，由于在临床实践中计数所有病变可能无法实现，特别是在病变负荷高的患者中，使用截止值一直受到批评。11此外，根据病变负担不同的截止值可能很难通过临床扫描实现，并应用推荐的纳入/排除标准11需要先进的放射学专业知识。
我们用第6种和第3种算法来诊断MS，17，18但我们发现他们并不比54%的界限更优越。虽然CVS的视觉检测可能受到MRI整体外观的影响，但对随机选择的病变亚组的全盲分析强烈提示这并未发生。病灶分割的自动算法20.正在被优化和验证，它们可能有助于将CVS转化为临床实践，因为病变识别可以自动完成。在临床实践中使用CVS的一个重要步骤是使用大型多中心研究，在疾病发作时招募患者并使用标准化的MRI协议来验证这个临界值。
一个有趣的观察结果是，MS中CVS的比例(80%)高于NMOSD(32%)。这一发现强调了这两种疾病病变发展的不同病理生理机制。病理研究21以及超高场MRI研究22表明MS病变从中央静脉向外生长。血管周围空间被认为是淋巴单核细胞浸润的有利部位，可引发炎症反应和脱髓鞘，并导致血管周围病变的离心扩张。21然而，在长期MS中，广泛的组织损伤可能导致氧提取水平降低，从而降低了超高场MRI上静脉的可见性。23，24一种可能的解释是，较年轻的病变显示CVS，而较慢性的病变则没有。进一步的成像研究将验证这一假设。
另一方面，病理学研究表明，在NMOSD中，大量的星形细胞损伤在病变的发展中起首要作用，髓鞘损伤可能是由于潜在的星形细胞病理引起的次要现象。25因此，在少量NMOSD病变中发现CVS可能表明原发星形细胞损伤后出现脱髓鞘，而CVS的缺失可能表明中央静脉已被阻塞，因此在MRI上不可见。
与之前的研究一致，7，18当病变根据其位置进行分类时，MS病变比NMOSD病变更容易在深白质处显示CVS，而NMOSD病变更容易在心室周围位置显示CVS。这也与先前关于MS脑室周围静脉可见性比NMOSD降低的报道相一致，这是MS脑实质胶质增生更广泛的结果。26
从临床角度来看，我们假设CVS的实用价值在于视神经炎或横断性脊髓炎发作时的缺失，这将支持血清阳性NMOSD的诊断，但这需要在包括血清阳性和血清阴性NMOSD患者以及疾病早期患者的研究中进行测试和验证，此时病变数量可能较低，因此降低CVS的鉴别价值。
从技术角度看，SWI是一种用于临床辅助脑血管疾病诊断的技术。27我们使用了一个高分辨率序列，对敏感性效应有很高的敏感性，该序列可以在3T临床扫描仪上获得，并且相对较快，因此可以实现将其转化为临床实践。28，29对比增强磁化率图像可以进一步增强小实质静脉的可视化，30.从而提高了检测CVS技术的灵敏度。然而，钆注射对MS和NMOSD鉴别诊断的截止点的影响还有待评估。
这项研究并非没有局限性。首先，我们只招募了血清NMOSD阳性的患者。此外，根据已知的疾病人口统计数据，NMOSD患者比MS患者年龄更大，预计年龄相关的血管病变会增加老年患者的病变负荷。此外，所有的统计模型都对年龄进行了校正，我们没有发现年龄和具有CVS的病变风险之间存在任何关联。
未来研究中需要解决的关键问题是，临床孤立综合征早期3T出现CVS是否与MS发展风险较高相关，以便将这一征象纳入MS的修订诊断标准，以及病变随CVS的纵向演变情况如何。此外，尚无体内报告评估CVS在多发性硬化症脊髓病变和儿童多发性硬化症大脑中的价值。
在3T MRI中SWI上CVS的识别具有很高的临床意义，因为它可以促进MS和NMOSD的准确区分。它还提供了对这两种不同疾病背后的病理生理过程的见解。
作者的贡献
R.C.获取数据，分析数据，解释分析，并撰写手稿。L.M, f.d.和m.c.y获得了数据。ct分析数据并有助于解释分析。K.A.-A。A.J.为招募病人做出了贡献。f.p.， s.o.和T.Y.对数据分析做出了贡献。F.B.对研究设计和数据分析做出了贡献，并修改了手稿。O.C.设计了这个项目，监督了这个项目，并修改了手稿。
研究资金
本研究由英国医学学会(拨款894)资助，并得到国家卫生研究所(NIHR)伦敦大学学院医院(UCLH)生物医学研究中心的支持。
信息披露
R. Cortese和L. Magnollay报告没有披露与手稿相关的信息。C. Tur获得了ECTRIMS博士后研究奖学金(2015年)，并获得了Teva Pharmaceuticals Europe和Ismar Healthcare的酬金和旅行支持。K. Abdel-Aziz报告说没有披露与手稿相关的信息。A. Jacob获得了Biogen、Terumo BCT、Alexion和Chugai Pharmaceuticals的演讲费，以及Biogen、Alexion和Shire Pharmaceuticals的研究经费。F. De Angelis和M. Yiannakas报告没有披露与手稿相关的信息。弗·普拉多斯是一个非临床的脑学者。S. Ourselin报告没有披露与手稿相关的信息。T. Yousry获得了诺华、葛兰素史克和Biogen Idec的资助和研究支持，并从Biogen Idec和诺华获得了咨询费。F. Barkhof担任拜耳先灵制药、赛诺菲-安万特、Biogen Idec、梯瓦制药工业、默克雪兰诺、诺华、罗氏、Synthon BV、杨森、健酶和东芝医疗系统的顾问，并曾在雪兰诺座谈会基金会和MedScape的发言人局任职。O. Ciccarelli担任诺华、梯瓦、罗氏、健赞和Biogen Idec的顾问。 Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢利物浦沃尔顿中心NMO临床服务中心的护士Kerry Mutch，她为招募患者做出了贡献，以及皇后广场多发性硬化症中心的博士生Arman Eshaghi，他帮助修改了手稿。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
编辑、页面631
证据类别:评定治疗和诊断研究的标准NPub.org/coe
- 收到了2017年6月19日。
- 最终接受2017年12月6日。
- ©2018美国神经病学学会半岛投注体育官网
参考文献
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