文摘
客观的确定真,假阳性的比例从多种面板和对下游的影响测试/治疗。
方法使用回顾性队列研究设计,我们确定了500个患者梅奥多种自身抗体检测和执行表抽象。多种的表现类型分为可能,可能,和其他的共识。真阳性被定义为一个积极的抗体效价,没有其他解释发现除了以下之一:综合症相关已知抗体,与治疗临床改善,新的恶性肿瘤。比较假和真阳性之间的诊断检测和治疗方法进行。多变量逻辑回归是用来评估患者的立场之间的关联因素和真正的优点。
结果均值(SD)的人口是55.4(17.1)岁,55.4%是女性,1.3(1.2)年的随访。500年的测试中,87(17.4%,95%置信区间(CI) 14.1% - -20.7%)是积极的和62年(71.3%,95%置信区间61.8% - -80.8%)的假阳性。的一个可能的/其他表示(n = 369)、2(0.5%, 95%置信区间0.0% -1.0%)真正的优点。胸部CT (30.7% vs 11.8%,p≤0.01)进行更频繁的假阳性比真正的底片。可能表示类型(优势比[或]57.9,95%可信区间12.5 - -268.0)和门诊(或8.7,95%可信区间2.4 - -31.8)与真阳性结果。
结论多种测试导致大部分的假阳性,尤其是那些不完善的多种疾病的临床表现。未来的工作应该构建面板针对特定的临床表现,并确保测试要求在适当的临床背景。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- 或=
- 优势比
多种神经系统症状是罕见的自身免疫状况的远程效应引起的恶性肿瘤。1大多数人发现通过识别特征自身抗体。2这些自身抗体可以找到有相似的临床表现,但没有恶性肿瘤。3一些自身抗体与恶性肿瘤相关的比别人更多。这些自身抗体检测彻底改变了神经护理通过允许未知综合症的特征。4,- - - - - -,6此外,诊断可能导致早期癌症诊断或免疫调节治疗。1,7,8
同时检测多种症状改善了病人的治疗,目前的方法可能会导致意想不到的后果。例如,梅奥多种面板由15抗体与反射测试6额外的抗体。大量的抗体有可能增加敏感性为代价的特异性。9此外,抗体在这个小组都与特定的神经系统演示,其中一些本地化的中枢神经系统(如anti-Ri)和其他人的周围神经系统(例如,乙酰胆碱受体抗体)。2因为这些是组合成1面板中,病人检测抗体不与他们特定的临床表现。最后,还有一个潜在的蠕变尤其是测试板供参考并不是基于病人的临床表现。10
鉴于潜在的意想不到的后果,我们旨在确定真,假阳性的比例从梅奥多种面板使用三级保健中心的回顾性队列。我们也调查了是否测试特点临床表现类型和关联不同的自身抗体检测与测试/治疗使用。最后,我们决定患者的立场真阳性的相关因素。
方法
人口
500个连续的患者我们确定了密歇根大学健康系统的梅奥血清多种自身抗体评估(mayomedicallaboratories.com/test-catalog/2011/Overview/83380)发送在住院或门诊从6月1日,2013年3月26日,2014年,执行详细的医学抽象图表(表1)。具体来说,我们提取的结果每一个面板,其中包括积极的结果对于每个抗体类型的频率。综述了图表用于病人的人口统计,排序提供者专业(神经学家和其他),参与神经系统的咨询服务,吸烟史、减肥,现在和过去癌症诊断,神经症状和检查结果,时间进程,腰椎穿刺结果,成像,切片,免疫或癌症治疗。后4年随访数据进行了测试。值得注意的是,梅奥多种面板不包括目前已知的所有脑炎抗体。
多种的表现类型的定义
患者临床表现分为多种可能,可能的多种的,和其他3神经学家(B.C.C.的共识,M.J.E.,B。R。C。) starting with the clinical paraneoplastic presentations suggested by Graus et al.2充分反映自身免疫性陈述和修改。表1提供细节。
多种测试结果分类的定义
我们定义一个真阳性结果抗体效价高于正常范围如梅奥医学实验室提供的没有其他解释发现的临床表现除了至少以下之一:相关的综合症是抗体,与免疫抑制或肿瘤治疗临床改善,或者一个新的恶性肿瘤被发现。如果这些标准得到满足或发现了另一种解释,然后积极的抗体效价被认为是一个假阳性的结果。这个定义是为了宁可分类测试结果为真阳性,因为这将单相疾病分类,接受治疗和顺便确认肿瘤是真正的优点。调查人员没有蒙蔽抗体结果因为真阳性标准之一就是相关的综合症是抗体。真阴性结果定义为负抗体效价和临床表现的另一个解释是发现或没有临床改善治疗和新的恶性肿瘤被发现。假阴性结果被定义为负的抗体效价,没有发现其他解释,但临床改善治疗或一个新的恶性肿瘤被发现。被认为是一个假阴性的结果,我们不需要一个综合症高度兼容多种障碍。
措施的协议
所有情况下积极独立地综述了自身抗体2神经学家(M.J.E.和B.R.C.)。κ系数计算的基础上,多种的表现类型和测试结果的分类类别。例的差异通过共识(M.J.E.来解决,B.R.C.,and B.C.C.).
统计分析
描述性统计是用来描述人口的人口和临床特点。置信区间(CIs)二项分布和样本大小的计算。皮尔森χ2测试或Fisher精确测试(分类变量)和t测试(连续变量)被用来评估不同的人口统计学和临床变量之间那些真阳性和假阳性结果和那些之间多种疾病(真阳性和假阴性)和那些没有(假阳性和真正的阴性)。描述性统计是用来总结了多种测试结果分层按临床表现类型(可能,可能,其他预定的)。皮尔森χ2测试或Fisher精确测试是用来评估的差异之间的测试和治疗后使用多种评估那些真阳性和假阳性和假阳性结果和之间的那些真阴性结果。
利用多变量逻辑回归模型的可能性真阳性结果作为临床表现类型的函数(可能与可能的/其他),测试在门诊中,年龄、性别、电流或远程癌症,现在或过去吸烟、体重减轻、和时间进程(< 6个月vs > 6个月)。
我们报道的数量为每个单独的抗体和抗体抗体阳性结果测试结果分类分层的神经病学家参与(咨询或订购面板)。我们确定假阳性的数量为每个特定的表示类型和真阳性结果只要有至少3阳性抗体测试。我们计算假阳性的数量为每个特定的抗体类型和真阳性结果只要有至少3阳性抗体测试。
所有分析R版本3.2.3 (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。
标准协议的审批、登记和病人同意
密歇根大学机构审查委员会决定,这项研究被免除。
数据可用性
匿名数据共享的要求从任何合格的调查员。
结果
6月1日至2013年3月26日,2014年,500年血清多种评估被送到梅奥医学实验室。关于分类多种的表现类型和测试结果分类,医生协议是高(κ= 0.81和0.75,分别)。(SD)的平均年龄的人口是55.4(17.1)年;55.4%是女性(表2)。远程癌症在17.4%与8.2%目前的癌症。患者平均(SD) 1.3(1.2)年的随访。人口之间的相似与真阳性、假阳性真阴性和假阴性结果。没有观察到显著差异之间的真阳性和假阳性结果。那些副肿瘤综合征(真阳性和假阴性)老(62.0 vs 54.8年,p≤0.01),后续较长(661.7 vs 471.6天,p= 0.02),有更多的共济失调(23.7% vs 10.8%,p= 0.03),有更多的腰椎穿刺(52.6% vs 5.8%,p≤0.01),和更频繁的脑脊液白细胞计数升高(35.0% vs 13.2%,p= 0.02)相比,那些没有副肿瘤综合征(假阳性和真正的阴性)。
500板,87例(17.4%,95%置信区间14.1% - -20.7%)显示阳性结果(表3)。其中,15(17.2%,95%置信区间9.3% - -25.2%)有多个抗体的发现。我们的测试结果的基础上,分类,25阳性病例的真阳性(28.7%,95%置信区间CI 19.2% - -38.2%), 62人假阳性(71.3%,95%置信区间CI 61.8% - -80.8%)。413 -板,400(96.9%,95%置信区间95.2% -98.5%)真正的底片。的所有情况下可能表示类型(n = 131)、17.6%(95%可信区间11.0% - -24.1%)是真阳性和3.1%(95%可信区间0.1% - -6.0%)是假阳性。因此,患者可能的演示,阳性是真的阳性85.2%的时间和误报14.8%的时间。的情况下与一个可能的或其他表示类型(n = 369)、0.5%(95%可信区间0.0% - -1.0%)的结果真阳性和15.7%(95%可信区间12.0% - -19.4%)是假阳性。因此,患者可能或其他演示文稿,正面测试真阳性3.3%的时间和假阳性96.7%的时间。表4提供了详细的诊断测试的特点。
抗体是最常见的是横纹肌抗体(n = 28岁的5.6%),其次是P / q型钙通道抗体(n = 23日4.6%),乙酰胆碱神经节受体抗体(n = 15, 3.0%), K +通道抗体(n = 12, 2.4%), n型钙通道抗体(n = 9 1.8%),乙酰胆碱受体抗体(n = 9, 1.8%)、谷氨酸脱羧酶抗体(n = 5, 1.0%),和ANNA-1抗体(n = 1 0.2%) (图1一个)。
一个神经学家参与(如初级治疗医师或咨询)429年(86%)的多种面板命令(图1 b)。订购的71例病例中没有神经介入,0是真的阳性,8是假阳性,61是真的底片,2是假阴性。
常用的诊断筛查和治疗恶性肿瘤和自身免疫性疾病的比较测试结果之间的类别(表5)。PET扫描(36.0% vs 3.2%,p≤0.01),活检(16.0% vs 0%,p≤0.01),静脉注射免疫球蛋白(28.0% vs 8.1%,p= 0.03),类固醇(52.0% vs 11.3%,p≤0.01)进行更频繁的真阳性患者的结果比患者的假阳性结果。胸部CT (30.7% vs 11.8%,p≤0.01)进行经常假阳性患者明显多于真正的底片。的腹部CT /骨盆(p= 0.08),活检(p= 0.09)和血浆置换(p= 0.09)进行更频繁的假阳性患者比真正的否定,但检验结果未达到统计上的显著水平。
多种面板被无数临床症状不同测试特征(图2一个)。Lambert-Eaton肌无力的症状(6 6阳性结果是真的阳性),重症肌无力(5)5,边缘脑炎6(4)、亚急性小脑变性3(3),和脑脊髓炎(2,3)有较高比例的真阳性比假阳性和至少3积极的结果。相反,慢性感觉运动多神经病(2 13积极成果是真的阳性),脊髓病(0 8),广义疼痛综合症(0 8),胃肠道蠕动障碍(0 5),运动神经元疾病(3)0,震颤麻痹(0 3),中枢神经系统炎症性疾病(3)0,和急性/亚急性感觉运动神经病变3(1)有较高的比例比真阳性和假阳性至少3积极的结果。
真阳性和假阳性结果的数目(A)临床表现和(B)抗体类型。乙酰胆碱受体是乙酰胆碱受体;氨基酸= Lambert-Eaton肌无力的综合症。
n型钙通道抗体是假阳性8 9(89%)例,神经节神经乙酰胆碱受体抗体在12 14(86%)、横纹肌抗体在22个28 (79%),P / q型钙通道抗体在15 23(65%)、神经元电压门控的8 K +通道抗体12(64%),和乙酰胆碱受体抗体4 9例(44%)(图2 b)。相比之下,GAD65抗体是一个真正的积极在5 5例和1的ANNA-1抗体1(100%)例。
多变量逻辑回归分析表明,真阳性结果与可能的表现类型显著相关(比值比(或)57.9,95% CI 12.5 - -268.0)和测试在门诊(或8.7,95%可信区间2.4 - -31.8)。年龄(或1.02,95% CI 0.99 - -1.05),性别(女,或0.9,95%可信区间0.3 - -2.3),目前癌症或远程(或1.9,95%可信区间0.6 - -5.5),现在或过去吸烟(或1.2,95% CI 0.4 - -3.4)、体重(或1.7,95%可信区间0.5 - -5.9),和时间进程(< 6个月,或2.8,95% CI 0.9 - -9.3)没有显著相关的真阳性结果。
在我们的500例中,有64血清和CSF多种面板发送。在这些病例中,10阳性血清面板,但没有一个积极的CSF面板。四个10阳性血清电池板被确定是真阳性结果。
讨论
在我们回顾性队列在三级保健中心,梅奥多种面板经常命令每天平均在1.68板。神经学家的使用起到了很大的作用。这个测试;他们参与了86%的面板,包括所有的真阳性结果。意想不到的后果的面板测试包括假阳性的比例非常高,而真正的阳性(≈2.5 - 1),在临床表现类型,不太可能与多种疾病相关(说明蠕变)。此外,5 6抗体最经常积极的表示主要是为特定的周围神经系统障碍(n型和P / q型钙通道抗体,乙酰胆碱受体神经节神经元抗体,横纹肌抗体,和乙酰胆碱受体抗体),但由于面板为中枢神经系统疾病,经常发送这些外围抗体通常是发送不适当的指示。11因此,这些抗体可能代表一个机会来提高测试的特点,多种面板测试。干预措施改善多种测试命令包括构造板特有的临床表现和提供适当的人群的临床决策支持,便于检测。
一项研究调查梅奥多种面板显示的测试特点类似的结果。11使用一个类似的多种疾病的定义,这些调查发现,15.9%的面板显示一个积极的结果与78.4%的积极成果代表假阳性。在我们的人口,17.4%的面板显示一个积极的结果与71.3%的积极成果代表假阳性。其他调查也发现了一个积极率高(12%和14%)。12,13考虑到类似的结果在2人口,越来越多的证据表明,改进我们当前的多种测试方法是必要的。
与以前的工作相比,我们的研究较大,正式测试措施协议的重要判断决策,并通过临床表现类型分层结果。我们发现除了2真阳性的测试中发现那些演讲类型是众所周知的是与多种疾病相关。限制测试这些患者群体将测试的数量减少74%没有显著牺牲敏感性。测试在某些临床表现如脊髓病、广义疼痛或偏头痛,胃肠蠕动障碍导致频繁的假阳性。说明蠕变可能是多种因素的结果,包括电池板针对广泛的多种条件而不是特定的临床表现和研究表明协会的抗体与几乎所有神经的条件。之前的研究使用梅奥医学实验室结果表明,大量的临床表现中可以看到那些积极的自身抗体。14,- - - - - -,16然而,这些调查不报告一个黄金标准定义多种疾病;因此,测试不同临床表现类型特征尚不清楚。此外,高积极控制和神经无症状的癌症患者建议潜在的假阳性率高,如在这项研究。发展多种板是针对特定的临床表现类型是一个可行的策略来减轻这些限制。重症肌无力和面板Lambert-Eaton肌无力的症状已经存在,但面板脑炎、亚急性自主神经病变,感官neuronopathy, stiff-person综合症的例子面板来取代当前的包罗万象的面板。而梅奥医学实验室提供面板脑病,癫痫、痴呆、胃肠蠕动障碍和神经异常,面板之间的主要区别是抗体直接评估,哪些只反射测试。新的面板为特定临床场景设计可以减少假阳性结果的风险。
与以往的研究不同,我们也为真阳性的临床预测评估结果和关联的假阳性对下游测试。我们发现只有2预测与真阳性结果显著相关。可能的表现类型有一个或接近60岁,而门诊演示或≈2。因此,临床医生应该订购这些测试的重点在适当的临床表现患者的立场而不是其他因素。我们发现真阳性结果与许多下游诊断测试和治疗相比,假阳性。同样,假阳性与许多下游相关诊断测试和治疗相比,真正的底片,虽然胸部CTs的区别仅仅是重要的。这些结果表明,医生能够区分真阳性结果假阳性结果在某种程度上,但假阳性结果可能导致一些下游诊断级联。这些瀑布可以导致更多不必要的检查和治疗方法。17,18未来需要更大规模的研究来确定是否增加的测试和治疗导致下游的危害。
6最常积极自身抗体都有潜在的理由不被包括在一个大型面板多种疾病。Striational肌肉抗体是最常见的假阳性结果。此外,目前还不清楚哪些神经系统介绍与此相关抗体除了重症肌无力,而其他抗体有更好的测试的特点。同时积极striational肌肉抗体是最有用的指示潜在的重症肌无力患者胸腺瘤,15患者这种情况已经经常这种癌症筛查。19,20.因此,1个简单方法限制假阳性可能把这个抗体完全从多种面板。P / Q - n型电压门控钙通道抗体也频繁误报。虽然这些抗体是众所周知的与Lambert-Eaton肌无力的综合症,协会与其他神经系统演示不太清楚。积极与神经症状类似的人群中,健康对照组,神经无症状的癌症患者质疑他们的效用。16作者甚至建议谨慎解释中低浓度测定结果,即使只有3%的积极成果呈现高滴度。同样,神经节的乙酰胆碱受体抗体经常误报和有比较积极的利率与神经症状人群,健康对照组,神经无症状的癌症患者。14神经系统表现特异性(亚急性自主神经病变)效价降低也大大下降。此外,电压门控钾通道抗体没有抗体LGI1 CAPR2并不是与自身免疫性疾病相关。21更换测试电压门控钾通道抗体检测抗体LGI1和CAPR2可能减少积极率减半。最后,肌肉乙酰胆碱受体抗体频繁误报和已被证明是相关的只有重症肌无力。22,23测试这个抗体应限于那些肌无力gravis-like演示和应包括反射测试麝香抗体如果负的。重症肌无力患者的多种的面板测试报告是否发生在其他地点尚不清楚,但最佳保健将关注肌肉乙酰胆碱受体抗体和麝香测试在这些患者。考虑到当前的证据,梅奥多种面板可以大大提高通过删除6积极率最高的抗体和限制测试这些抗体的特定的临床表现如Lambert-Eaton肌无力的综合症,亚急性自主神经病变和重症肌无力。Striational肌肉抗体检测目前没有明确的角色,和电压门控钾抗体检测应该替换为更具体的抗体。
限制包括回顾性队列的设计,这就需要医疗记录图抽象和判断的临床表现类型和测试结果的类别。我们减轻这些潜在问题,要求2高的医师来执行这些评估协议,通过协商解决分歧。调查人员没有蒙蔽抗体结果在确定测试结果分类因为综合症相关已知抗体是一个真阳性标准。消除这一标准只会增加假阳性的比例。当前研究的小尺寸限制我们的能力来确定的临床预测真阳性和假阳性协会对下游测试。然而,尽管这种限制,我们发现显著的关联。同样,小样本大小限制的结论对梅奥的诊断测试特点多种面板中,特别是对于个体抗体。这些结果的普遍性与其他实践设置还不清楚,需要进一步的研究。缺乏共识的多种疾病的金标准定义是一个潜在的问题;然而,其他研究人员使用了一个类似的定义和发现类似的结果。 Likewise, no consensus exists on which clinical presentations are associated with paraneoplastic diseases. Despite this fact, we found only 2 true positives among patients we categorized as having possible or other presentation types. The short length of follow-up of this study, a mean of 1.3 years, may have led to an underestimate of cancer detection, which can occur several years later. Our definition of true positives was designed to err on the side of categorizing positive test results as true positives as opposed to false positives to provide the most generous assessment of the diagnostic characteristics of the Mayo paraneoplastic panel. Despite our definition, the proportion of false positives was high. Similarly, false negatives may include those with unknown autoimmune disorder, although the proportion in this category was low. The diagnostic characteristics of the individual autoantibodies vary greatly. For example, all positive ANNA-1 and GAD65 antibody results were true positives, although the numbers were small. We were also unable to determine the diagnostic characteristics of antibodies detected by cell-based assays because none of these antibodies were positive in our sample. Our results pertain to the Mayo serum paraneoplastic autoantibody evaluation. Other laboratories with paraneoplastic testing likely have different test characteristics based on the antibodies included in their panels. Furthermore, the Mayo paraneoplastic panel includes only a subset of all paraneoplastic antibodies, each with its own diagnostic test characteristic.
梅奥多种面板经常被命令,大多为神经学家参与和积极率高。积极的情况下,多数是假阳性。面板测试组成的大量自身抗体用于许多不同的临床表现,导致意想不到的后果,包括一个高比例的假阳性,表明蠕变,和检测抗体不与每个病人的具体临床表现有关。干预措施来改善当前面板和援助医生命令他们在适当的临床背景下是必要的。
作者的贡献
布莱恩·卡拉汉Shih-Hon Li詹姆斯•伯克和马特Ebright参与研究设计,统计分析,解释和关键的修订手稿。马特•Ebright也写的手稿。本Claytor和安娜Grisold整体参与解释和关键数据的修改的手稿。埃文·雷诺兹和Mousumi Banerjee参与执行和/或解释的统计分析和批判性修订手稿。
研究资金
卡拉汉博士是支持由国家卫生研究院K23格兰特(NS079417)和VA CSRD优点(CX001504)。伯克博士是支持国家神经疾病和中风研究所K08 NS082597 R01 MD008879。
信息披露
m . Ebright s . Li和e·雷诺兹报告没有披露相关的手稿。j·伯克阿斯利康已收到赔偿裁决委员会角色的急性中风或短暂性缺血性发作病人接受阿司匹林或Ticagrelor和结果(苏格拉底)试验。b . Claytor a . Grisold Banerjee和m .报告没有披露相关的手稿。b·卡拉汉咨询以病人为中心的结果研究所资助,为免疫耐受网络咨询,并执行医疗法律咨询。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
出版的历史
收到的半岛投注体育官网2018年4月10日。2018年8月14日接受的最终形式。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2018年4月10日。
- 接受的最终形式2018年8月14日。
- ©2018美国神经病学学会的半岛投注体育官网
引用
信:快速的网络通信
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作者对梅奥诊所实验室组
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读者反应:梅奥多种的意想不到的后果的评估
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多种面板:除了说明蠕变问题
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贝叶斯定理应用于临床实践
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优秀的研究从多种面板从梅奥假阳性结果
