文摘
磁共振成像(MRI)的体积测量的内侧颞叶(MTL)结构可以区分正常老年对照组和阿尔茨海默病(AD)患者中度到先进的严重性。在临床效用方面,然而,一个更重要的问题的能力技术来区分正常老年对照组和AD患者非常的温和形式的疾病。我们进行mri体积测量海马,海马旁回,杏仁核在126年认知正常的老年人对照组和94年患者可能的广告。广告的诊断是根据研究所/ ADRDA标准,和疾病严重程度分类,临床痴呆评定(CDR)的分数。CDR 0.5患者分为轻度,CDR 1温和,温和的疾病严重程度和CDR 2。每个结构的卷在对照组下降,随着年龄增长,也因此在平行为男性和女性。每个测量的体积MTL结构也拒绝AD患者随着年龄的增长。每个MTL的体积结构AD患者明显小于对照组(p< 0.001)。几个MTL的措施,总在歧视对照组海马体积测量是最好的广告。均值为AD患者相对于对照组海马体积疾病严重程度如下:非常温和广告0.5 (CDR) -1.75 SD低于控制意味着,轻度AD (CDR 1) -1.99 SD,适度的广告(CDR 2) -2.22 SD。年龄,gender-adjusted规范化mri海马体积的测量提供了一个敏感的标记MTL在AD早期神经变性疾病的过程。
阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的最常见原因个人年龄超过60岁。1 - 3一种广泛接受生物相伴的广告是脑萎缩。4定量核磁共振的基本原理的内侧颞叶(MTL)萎缩诊断的广告是:(1)记忆障碍通常是最早和最严重的临床表现的广告,(2)MTL边缘结构完整性的核心是陈述性记忆功能,5(3)MTL边缘结构是最早和最广泛参与的病理广告,6、7和(4)几种主要MTL边缘结构适合准确的体积的定量MRI-the海马结构,杏仁核,海马旁回(PHG)。8 - 12根据初步研究,mri体积测量提出了MTL的临床有用的诊断测试的广告。13-21一些限制的公布的数据包括:(1)解剖边界条件的各种MTL结构之间存在着显著的差异在不同的研究中,(2)不同的结构或MTL的组合结构进行评估在不同的研究中,(3)相对较小数量的受试者纳入个人研究,和(4)严格定义的严重性广告通常并不使用。大多数以前的研究主要包括主题和中等程度的广告。因此,AD患者和对照组之间的差异对MTL萎缩已经戏剧性的。最重要的测试技术的效用会非常温和广告谁患者诊断决策过程是很困难的。
我们报告一个大系列的仔细评估和纵向跟踪对象的广告和一大群前瞻性研究正常老年对照组。AD患者分类基础上的严重程度和包括一个大样本的非常温和的广告。这样,我们能够评估MRI体积的效用在协助临床诊断的广告最轻微的阶段。本研究的目标是(1)在海马体积变化特征,杏仁核,和PHG在正常老化和广告;和(2)来估算这些措施的能力区分正常老化和广告的不同程度的强调轻微疾病。
方法。招聘和描述的主题。。广告的认知正常对照组患者本研究从梅奥诊所招募了阿尔茨海默病中心(ADC) /阿尔茨海默氏症病人注册(ADPR),22日至25日促进前瞻性纵向研究衰老和痴呆。知情同意是获得参与纵向研究,其中包括临床/认知评估以及核磁共振的研究,和所有研究得到梅奥机构审查委员会的批准。发现疑似患者认知障碍在一般由梅奥医学考试初级保健医生。神经学家然后执行详细的神经系统检查和得到一个完整的历史从病人和抵押品的来源。两组神经心理测试在两个交易日来评估管理内存、注意力、语言、视觉空间的技巧,和解决问题。26日,27日一套是用于诊断目的,第二是用于研究的目标。实验室研究包括一个敏感的促甲状腺激素、维生素B12、叶酸、梅毒血清学、沉降速度,如果临床脑电图表示,单光子发射计算机断层扫描,CSF分析、艾滋病毒、莱姆病效价、核抗原,可推断出的核抗原,为重金属和24小时尿收集。患者不排除存在持续的健康问题,如糖尿病,高血压,或心脏病。广告是根据NINCDS-ADRDA的诊断标准1共识会议上出席的行为神经学家,护士,是一位老年病学专家,和神经心理学家。AD患者的疾病严重程度评估的临床痴呆评定(CDR)规模:非常温和,CDR 0.5;温和,CDR 1;温和,CDR 2。28一个重要区别是建立诊断的广告和排名其严重性。前者是根据NINCDS-ADRDA标准,强调认知能力下降随着时间的推移建立广告的诊断的一个重要指标。1CDR分数被用作举办仪器评价疾病严重程度在一个特定的时间点。因此病人可以满足NINCDS-ADRDA标准广告也被列为只有非常温和精神错乱(CDR 0.5)。
来自同一线程池控制受试者招募的病人来梅奥初级保健医生一般医学检查。对照组进行评估的病人一样,除了额外的实验室研究的认知障碍。在共识会议上他们的地位了。控制认知正常受试者的标准(1)没有活跃的神经或精神障碍和(2)的患者,一些正在进行的医疗问题,然而疾病或治疗不影响认知功能。
脑部核磁共振检查的4个月内进行临床评估,包括CDR得分,在所有科目。所有广告的病人在这个研究MRI因此与时间密切接近完成最初的诊断的广告。这些先生研究被用于诊断过程只有排除治疗痴呆的原因。体积数据没有用于临床诊断的广告。
图像采集先生。所有受试者在1.5 T成像(标记、通用电气(General Electric)、密尔沃基、WI)使用一个标准化的成像协议。第一个序列是一组t1矢状图像,用来测量颅内总额和具有里程碑意义的收购后续图像。其他核磁共振脉冲序列相关的这份报告是t1(三维)体积与124年被宠坏的梯度回波序列相邻分区,一个1.6毫米切片厚度、22×16.5厘米的视野,192的浏览量,45度角翻转。海马的体积测量、PHG和杏仁核是来自这个脉冲序列。
图像处理。所有图像处理步骤(包括边界跟踪)科目进行同样的训练研究助理是谁蒙蔽了所有临床信息,确保体积数据生成的以一种公正的方式。先生的格式修改和调整图像和解剖轮廓在每一个主题都是由一个三人小组回顾了那些同样蒙蔽所有临床信息,当时如果有必要和修正。这确保了严格的质量控制以及一致性的图像处理在所有受试者的主观方面。验证研究表明intrarater两次试验法的海马体积测量的变异系数1.9%使用这种方法。12
三维核磁共振成像数据第一次内插片选择维度给立方体素。29日必要时图像格式,这样图像部分垂直地面向左侧海马结构的主轴。任何主题的头的旋转对正交冠状面在这重新格式化也纠正和调整步骤。图像数据被插入在平面上相当于一个512×512矩阵和放大了两倍。完全处理图像数据的体素的大小是0.316毫米3。海马的边界、PHG和杏仁核是用鼠标驱动顺序手动跟踪光标在每片从后到前。29日确定了这些MTL解剖结构的边界体素的数量在每个计算自动使用总结区域感兴趣的功能。这些都是乘以体素体积给立方毫米的数值。处理过的图像文件以及相关的跟踪文件保存为后续审核。
平面海马解剖边界被定义为包括海马的CA1 CA4领域,齿状回,菌丝层10 - 12、14、29、30(图1)。海马体的后边界是由斜冠状解剖部分的腿上的穹窿被确定在完整的配置文件。31日因此,基本上整个海马的尾部通过头部被包含在这些测量。这些相同的解剖海马边界条件采用许多癫痫研究小组。31-37细分的海马体在septotemporal轴分成三段标记头部,身体,和尾巴是完成如下:海马头被定义为包含这些成像片从intralimbic回海马结构的前终止。如果海马的后缘头被贴上成像片x,然后海马尾巴的体积是由加法的海马区连续切片开始从forniceal下肢片方程1。身体的体积由地区的总和与切片连续切片开始方程2片x - 1和扩展。
图1所示。解剖边界。两列的图片介绍:裁剪斜冠状图像通过颞叶先生75岁女性控制主体(左)和图像从一个73岁的女性广告病人(右),CDR 1。在每一列中,三张图片。这些代表部分从上到下的海马尾巴,身体海马,海马头。的解剖轮廓海马,海马旁回表示图像的海马,海马的身体。杏仁核和海马的轮廓显示在底部的海马。解剖标准使用时跟踪这三个内侧颞叶结构的边界表示的文本。
的后边界PHG定义的方式相同,海马结构。PHG的优越的边界被定义为灰白色物质菌丝层之间的接口和PHG白质。内侧的PHG划定了CSF uncal水箱。外侧沟及其边界是劣等抵押品。的成像片之前立即海马intralimbic回第一次出现时进展从后到前被定义为前PHG的边界。在一些病人没有明显的抵押品沟沿整个PHG前后的程度。出于这个原因,PHG测量不可能在16个对照组患者和14广告。
后,上级、内侧和外侧杏仁核的边界被定义为灰白色物质边界或,在适当情况下,CSF uncal水箱。杏仁核的劣质边境uncal休会的颞角或alveus覆盖海马头。前边界定义的杏仁核病了在自然界中,我们定义它在最前片,海马体的负责人在场。
统计方法。个人MTL对主体结构卷规范化头部大小的变化结构体积(立方毫米)除以颅内总额(TIV,立方厘米)的特定主题。10、14关系规范化MTL卷、年龄和性别,使用逐步回归正常受试者评估,包括对非线性和交互的评价。逐步回归也用于确定变化与年龄和性别有关。
体积百分位数控制特定的年龄和性别获得使用O ' brien描述的算法和戴克。38AD患者年龄和性别体积百分位数确定并转换为W分数(正常的偏离)使用标准正态分布的倒数(95百分位值对应于W得分为1.645分,例如)。38W分数值是一个covariate-adjusted Z分数相对于对照组。MTL解剖结构之间的W值进行比较对AD患者使用方差分析进行重复执行措施和配对t测试。识别MTL边缘结构最好的区分广告和对照组,我们进行了逐步判别分析包括规范化的卷,年龄和性别作为预测变量。
结果。二百二十名调查对象都包含在这个报告- 126对照组和公元94年患者(表1)。控制和AD患者教育和性别分布匹配,大约2:1女性对男性的比例在两组。对照组的年龄是51至89年,AD患者50至89年。126对照组44人,16 36 CDR 0.5阿尔茨海默病的患者是男性,43 CDR的10 1例男性,和七15 CDR 2的病人都是男性。正如所料,痴呆量表39细微精神状态检查和40成绩下降随着AD患者CDR等级。
从这个研究结果讨论了三个部分:(1)对照组的描述性统计,描述正常老化之间的关系、性别、和MTL卷;(2)类似的AD病人的描述性统计,与对照组进行比较;和(3)分析MTL体积测量的能力区分控制和广告主题与不同的疾病严重程度。
控制对象。规范化MTL卷下降与年龄以线性方式(表2,图2)。海马体的片段,展示了伟大的下降与年龄。没有明显的半球体积损失随着年龄的差异观察任何MTL结构,除了PHG体积与年龄相关的损失是左边比右边(p= 0.024)。意味着非规范容积随年龄下降为45.63毫米3每年总海马,27.43毫米3海马头,8.84毫米3海马的身体,9.68毫米3海马的尾部,46.65毫米3PHG和20.75毫米3杏仁核。意味着在对照组颅内总额是1393厘米3±133厘米3(SD)。
图2。年龄标准化海马体积的对照组和阿尔茨海默病(AD)患者。回归正常化的海马体积按年龄男性女性(A)和(B)对照组和广告的病人。上限和下限(虚线)代表75,每组25百分位值。海马体积的广告比的同龄对照组病人更小。卷在两组线性下降与年龄。用于临床老年记忆减退主题的位置可能是策划和年龄相比,准确性对照组病人和广告。
非规范MTL结构的男人通常比女人的大,而规范化MTL卷的女性普遍比男性(见表2和图2)。也就是说,这些MTL边缘结构占据更大的比例的TIV女性比男性。体积的下降与年龄有关男人和女人之间没有显著差异。这些协会被用来估计年龄和性别正常百分位数TIV-normalized MTL卷(表3)。
阿尔茨海默氏症患者。规范化MTL交易量的下降与年龄是观察AD患者。age-volume回归的斜坡线没有显著不同的病人和对照组之间在年龄范围(见研究表2和图2)。与控制,非规范卷通常是男性高于女性,而女性广告中观察到较大的规范化成交量的病人。MTL体积与年龄的关系是线性的,男人和女人之间没有什么差别。海马体的段显示与年龄是最大的下降。
年龄和性别索要规范化成交量计算每个广告的病人,这些被转换为W分数(对应于正态分布;表4)。因此,W值< 0表明体积小于正常的预期中值在调整年龄和性别。- 1.96的值对应于一个值在2.5百分位正常控制。
我们评估的患者与对照组不同,每个解剖结构和W分数显著< 0 AD患者(p< 0.001)。正如所预期的那样表2,卷的赤字相对于控制与年龄或性别无关。我们也评估是否体积的大小情况下相对于控制赤字在一些结构比其他人更高。海马之间的差异、PHG和杏仁核是重要的(p≤0.001,方差分析),所有成对的比较(配对t测试)也显著(海马和杏仁核,p< 0.001;海马体和PHG,p< 0.001;杏仁核和PHG,p= 0.006;看到表4)。在海马体,卷头之间的显著不同,身体和尾巴(p≤0.001,方差分析),和两两之间的差异的头部和身体,身体和尾巴也显著(p< 0.001,配对t测试)。广告的平均TIV病人,1369±138厘米3没有明显不同于对照组。
当病人被疾病严重度分类广告到那些非常温和,温和,或中度疾病,W分数在每组仍显著小于0,(p< 0.001;看到表4)。MTL结构与W得分最低的是海马体对于所有三个广告组。在海马体中,W值(见最消极的头表4)。W分数总海马体(p< 0.05)和海马头(p< 0.001)有显著不同的AD患者不同的CDR严重性等级(斯皮尔曼等级相关的)。两两比较的W成绩也显著hippocampus-CDR 0.5与1.0(总p< 0.01),CDR 1和2 (p< 0.01)(等级和测试)。
不同程度的控制和AD患者之间的歧视。用逐步线性判别分析(包括年龄、性别、和TIV-normalized卷作为独立变量)来预测广告,唯一的变量出现在最终的模型海马体积,海马体积的平方,和年龄。尽管所有这些术语在0.02显著水平,主要是线性预测方程海马体积,和预测的准确性与单独使用海马W分数。海马体积的敏感性区分AD患者和对照组患者被计算评估广告的百分比W分数在选定的百分位数对照组(表5)。例如,在一个固定的特异性为80%,海马体积测量灵敏度的歧视对照组的患者为77.8% 0.5 CDR, CDR CDR 1 83.7%, 86.7% 2。对照组和广告之间的歧视病人大约相当于在三个广告严重组50和20百分位数的正常。歧视为CDR 1和2大于CDR 0.5病人正常的第十届和第五百分位。在第一个百分位正常,歧视改善患者的疾病严重程度得分(CDR)增加。
讨论。在这项研究中涉及特征明显一大群AD患者和老年对照组我们已经表明,海马结构的体积测量先生在区别非常温和的广告是有用的和老年对照组。0.5非常温和的广告主题(CDR)获得的诊断可能的广告通过临床研究标准但展览只有所需的最小的症状诊断分类。这些患者存在显著的临床医生诊断困难,构成一个领域结构成像测试可能特别有用。
控制对象。所有MTL边缘结构随着年龄的测量体积的下降。这是一致的观察老年性脑萎缩在其他成像和解剖研究。14日,41-46目前尚不清楚这是否体积损失是一个衰老的必然结果。14日,41-47本研究受试者中正常对照组在社区的人没有证据表明认知障碍。学科与医学条件(如心脏病、糖尿病、高血压)是作为正常对照组。可能是医疗条件,随着年龄的增长患病率增加,可能与脑萎缩有关,如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化可能会占一些观察到的相关性在这些正常对照组年龄和容积损失。48-50然而,这控制人口是典型的临床医生面临着在日常实践。这些数据并没有解决这个问题的最佳老化或衰老过程没有任何共病的疾病。在MTL体积和年龄之间的关系分析,我们认识到,这是一个代表性的样本,世俗的影响经历不同的环境或社会经济条件连续年龄组可能无法识别。4
阿尔茨海默氏症患者。疾病的持续时间在年轻AD患者在这项研究不是老广告不同的病人。因此我们的数据反映出横截面样本时的初始诊断的广告在一个年龄范围从50到89年。在AD患者,MTL卷随着年龄的下降与对照组。然而,广告的年龄,gender-adjusted规范化MTL卷患者明显小于对照组。这是对每个MTL结构,在各个年龄段,男性和女性。我们假设体积损失在AD患者代表进步的萎缩和退行性疾病相关,叠加与衰老有关。
节段在对照组海马体积的分析表明,与年龄有关的海马体积损失的头部,超过了身体或尾巴。此外,海马的段,最大体积对照组和广告之间的区别病人发现海马头。这个观察与类似的协议分析进行尸检标本。51这些数据表明,海马体的头也更容易患上老年性萎缩和更容易与广告相关的退行性改变。观察到的微分灵敏度的海马头与年龄相关,AD-related萎缩可能与皮质输入之间的本质差异海马头和海马体的后段。52-54
对照组和广告之间患者不同程度的歧视。尽管所有MTL边缘结构测量AD患者均明显小于对照组,AD患者和控制之间的结构最好的歧视是海马总额。线性判别函数模型构造时,基本上所有的歧视性的权力被发现仅在海马体积。这些结果与那些发表的其他调查人员发现,组合不同的体积测量从AD患者更有效地分离控制比任何单一结构的测量。15日,16日,19日,55岁,56可能测量大脑结构以外的评估可能是有用的在一个判别函数分析。然而,大量的主题和注意的细节技术和解剖边界条件用于这项研究应该提供的额外的歧视性的力量令人信服地证明没有测量PHG或杏仁核。的三个MTL结构测量,解剖边界由MRI更精确,和更少的正常解剖变异存在,海马体比杏仁核或PHG。29日海马测量因此减少测量误差,还“噪音”介绍的函数的正常解剖变异比PHG或杏仁核。57
海马W-values逐渐下降(增加萎缩)和增加CDR得分表4。这表明,海马体积的测量是一个敏感的标志越来越严重的退化性神经基质记忆障碍与推进CDR分数的广告。然而,海马体积测量不会歧视不同条件之间分享MTL萎缩为一个共同的病理特征。58然而,我们相信这种类型的mri海马体积测量可能有助于临床医生作为一个辅助的诊断信息的情况下,当临床诊断是困难的。比较规范化的海马体积的测量个体患者年龄和性别正常百分位数(如所示图2和表3)将提供一个临床有用的存在和严重性评估海马萎缩。一位上了年纪的病人抱怨的记忆障碍的海马体积掉进了广告的诊断范围可能更密切关注着广告,而患者类似的投诉的海马体积落入控制范围可能放心,广告是不太可能。一个警告,然而,任何图像的绝对数字输出体积测量技术是依赖于方法的。29日因此而协会报道应可概括的,具体数值不同站点之间可能会有所不同。
总之,最令人鼓舞的发现在这个研究是海马体积测量的能力区分对照组和广告非常轻微的疾病患者。非常温和的意思是海马体积(CDR 0.5) AD患者是1.75 SD以下控制的意思是,和97.2%的CDR 0.5 AD患者海马体积低于50百分位正常。这些数据,来源于大量的主题,表明MRI体积测量海马萎缩的敏感标记的病理广告最温和的形式。定量核磁共振体积测量的能力来预测目前正常或轻度受损的老年人将在未来将开发广告,然而,需要纵向研究,这是在进步。
确认
作者要感谢Brenda麦克斯韦打字手稿和露丝Cha执行统计分析。
脚注
支持NIH-NIA-AG11378、ag - 08031 ag - 06786, NINDS-NS29059, DANA基金会和阿尔茨海默氏症协会。
收到12月2日,1996年。1997年4月10日接受的最终形式。
