文摘
背景:小儿双边纹状体坏死(IBSN)包含一些双边对称的综合症,海绵状变性的尾状核、壳核和苍白球。IBSN的家庭形式是罕见的,继承是常染色体隐性或产妇。
方法:作者描述了一个以色列贝都因家族中15个孩子出生与家族IBSN血缘的父母受到影响。他们评估疾病的临床和放射进化在11个病人,一个病人的脑病理结果。三个孩子都接受口服生物素100毫克/天。
结果:继承显然是常染色体隐性。未经治疗的孩子也有类似的临床征象包括发育逮捕7到15个月时开始,舞蹈手足徐动症,吞咽困难。摆动的眼球震颤出现在晚期。磁共振成像,表现在疾病的不同阶段,表现出严重的基底神经节萎缩。后期研究一个病人显示严重萎缩的透镜状核神经元胶质增生和损失。生物素,100毫克/天,管理的渊源者在一段15个月,可能进展放缓。另外两个孩子治疗早些时候发起和逮捕或改善疾病出现。
结论:家庭幼儿双边纹状体坏死是继承了作为常染色体隐性特质。临床特点包括发育逮捕,吞咽困难,舞蹈手足徐动症。成像和病理显示基底神经节的萎缩和退化。口腔生物素可能受益的三个孩子。
幼稚的双边纹状体坏死(IBSN)是一种罕见的神经系统疾病,其特征是对称的尾状核的变性,壳核、苍白球,偶尔,很少或根本没有参与其他的大脑。1诊断是根据病理结果直到CT和MRI的出现。临床特点包括发育回归,舞蹈手足徐动症,肌张力障碍,痉挛状态,吞咽困难,未能茁壮成长,眼球震颤,视神经萎缩,智力迟钝。2预后通常与痉挛性的四肢瘫痪之后,可怜的死亡通常由于并发感染。基底神经节变性在童年的鉴别诊断包括急性播散性脑脊髓炎,一氧化碳中毒,甲醇中毒,anoxic-ischemic脑病,小血管动脉炎,对称的动静脉破坏性的畸形,少年亨廷顿舞蹈病,Hallervorden-Spatz综合症,状态marmoratus,威尔逊疾病,guanidinoacetate甲基转移酶缺乏症,李脑病,IBSN。亚急性硬化性全脑炎、脑膜炎、脑炎、克雅二氏症,溶血性尿毒症,neuroacanthocytosis两国在童年的纹状体病变的原因。3
基底神经节变性也可能表现为基底节钙化由于先天或postnally缺血,感染,和有毒的侮辱,3营养不良的钙化或钙代谢异常,如hypoparathyroidism pseudohypoparathyroidism, pseudopseudohypoparathyroidism。4后者的疾病通常被错误地归类为Fahr综合症。这些异常通常有严重的脑病患者。与基底节钙化相关代谢疾病包括安乐乡综合症;线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和strokelike综合症(看见);和Kearns-Sayre综合症。4
家族IBSN据报道在英国在极少数情况下,5法国,6日本,7、8⇓和美国。9 - 11⇓⇓已知的基因包括线粒体遗传(米拉3利疾病126)和三磷酸腺苷酶的突变基因(复杂V)。13、14⇓常染色体隐性模式提出在几个报告5、11⇓因为在所有的情况下,父母健康、两性的影响孩子们。
我们报告一个以色列贝都因家族与家族IBSN显然常染色体隐性方式遗传。的临床表现、放射进化和neuropathologic特征描述的疾病,是三个病人的反应处理生物素的基础上报告成功使用在另一个基底神经节的疾病。15
病人和方法。
我们研究了11个孩子IBSN花了15年时间;四人的影响(图1)。都是六个相互关联的家庭属于一个单一的成员Hammula(家族)或家族(见图1)。第六家族的成员并不知道确切的链接相似但他们相同的姓。创始人迁移以色列从埃及到300多年前。在五个家庭,父母都是一级的表亲,第六,二级表亲。的表总结了11个患者的临床特点。
图1所示。血统的家族与小儿双边纹状体坏死。女性是由圆圈和指定男性广场。受影响对象显示为黑符号;个体的表型仍然是不确定的,因为他们年轻的时候显示为灰色的符号;影响个人显示为明确的符号;和死去的人表示对角线的象征。
临床发现。
疾病的发病年龄范围从7到15个月。推荐的理由是突然出现吞咽困难、呕吐、无法实现发展的里程碑,或出现运动和认知回归。体格检查,孩子出现预警和响应非语言状态。下面的医疗文件显示出生时头围第二个百分位,测量31日至33.5厘米(意思是32厘米)。增长图表显示,重量曲线急剧下降的症状;所有患者完成的标准未能茁壮成长。在演讲中,所有的孩子都已经达到了一种发育5岁6个月;4能够走路援助和5说了几句话(发育年龄12至15个月内)。所有的孩子被称为神经评估前15个月的生活。
最突出的神经系统发现choreoathetoid运动的脸,躯干和四肢。呕吐反射正常,支持球麻痹的诊断。
在未来几年内,未经治疗的孩子成为卧床不起,无法执行自愿的运动。单侧抽搐的舞蹈手足徐动症的进展与矛盾的姿势相结合。获得水平摆动的眼球震颤,通常发生在先天性和后天失调的髓鞘,16出现在病人VI-14年龄3.5岁和病人VI-9 5年;视神经萎缩后出现在这两个病人(10岁和9)。一个病人经历了癫痫。所有患者达到4岁,没有治疗痉挛性的四肢瘫痪的剪腿开发,痉挛状态,hyperreactive腱反射,负巴宾斯基反射。9岁、11和6年,病人VI-9 VI-14, VII-10能够听到,注视,跟随眼球运动和产生一个社会当他们看到他们的父母微笑。
代表案例(病人VI-14)。
患者出生后怀孕和分娩的妊娠37周。她的发展是正常的,直到15岁个月评价的了,因为她不能独自行走。检查发现躯干的张力减退,但肌腱反射快(3 +)。她可以坐没有支持,四肢着地爬行,把自己从坐姿站的位置。
重新评价了21个月。母亲的报道,在前6个月的访问期间,孩子失去了爬行的能力。她不再能做有目的的手部运动或说话。有迹象表明增加吞咽困难和减肥。在考试上,最突出的神经系统的特点是舞蹈手足徐动症的树干,脸,和四肢。孩子不能站立,走动洗牌在她的臀部;这解释了压疮在横向malleoli指出。当她从一个懒散的坐姿,她表现出极端头滞后。帮助站时,她的头向后opisthotonic姿势。她可以找一个对象,可是被她抓笨拙。
十个月后,胃造口术喂养开始由于吞咽困难和严重的减肥。40岁的月,摆动的眼球震颤首次指出,没有外部眼肌麻痹或眼球运动的障碍。手艺人是正常的。
最后一个考试在120个月,有choreoathetoid和hemiballistic运动四肢痉挛性四肢瘫痪。虽然孩子是卧床不起和没有语言能力,她能与她的父母和照顾者用非语言的方式沟通。感觉是正常的。视神经盘检查发现两国苍白的光盘。在11岁,她死于败血症和恶病质。家人同意尸检。
以下考试都至少执行两个病人,但是并不是所有的病人由于标志着临床征象相似之处。最初的诊断评估包括常规生化调查以及血乳酸、丙酮酸、氨、血液气体,血氨基酸,biotinidase、铜、血浆铜蓝蛋白和肉碱,非常长链脂肪酸,溶酶体酶(arylsulfatase、beta-glucosidase苷、galactocerebrosidase鞘磷脂酶,己糖胺酶A),免费甲状腺水平,促甲状腺激素,和肌酸磷酸激酶、染色体分析、和血清转铁蛋白的等电点聚焦。尿液检查以黏多糖、有机酸、氨基酸和减少物质,低聚糖和唾液酸,和亚硫酸盐氧化酶;24小时尿液收集完成测量肌酸酐。脑脊液检查以细胞、葡萄糖、蛋白质、乳酸、丙酮酸和氨基酸。活检样本来自皮肤、结膜、腓肠神经、骨骼肌和由光和电子显微镜检查。肌肉标本被评估线粒体呼吸链酶活性。所有的结果都在正常范围内。
由于明显的常染色体隐性遗传疾病的病人,这区分他们从患者线粒体atp酶6点突变,母体遗传,13、14⇓我们正在执行一个全基因组搜索在我们的家庭中,确定IBSN基因的染色体连锁。
下面的神经生理研究:脑电图,视觉诱发电位,脑干听觉反应,肌电图、神经传导的研究,和躯体感觉诱发电位。同样,所有结果正常或负面的。然而,在病人VI-14, 11岁年,脑干听觉反应显示异常传导两边的明确证据,和视觉诱发电位显示放缓皮质传播的眼刺激。
放射研究。
CT进行最初在年龄15个月,发现病人VI-14兼容脑萎缩。MRI进行VI-2患者(年龄16个月),VI-9(6 - 9岁),VI-12(21个月),VI-14(15个月,6年,11年),VI-20(11个月)、VII-5(1年),和VII-10(20个月,6年)。夫人进行渊源者,病人VI-12,在21个月,是正常的。
放射评估是基于组合来自多个IBSN患者。核磁共振结果确定了四级放射进化。最初的核磁共振扫描,在11、12和15个月,并没有发现异常(图2一个)。在20和21个月之后,他们显示尾状核和壳核的正常大小,但在t2加权像上,双边、对称,hyperintense信号中可见壳(见图2 b)。后续在6年透露进一步的改变。尾状核和壳核萎缩,核显示在t1低信号图像和t2加权像上高信号,兼容软化的灰质。此外,心室扩大真空交货(见图2 c)。在第四阶段,10岁和11年,核磁共振扫描显示一个小,剩余尾状核和壳核异常信号,就像在前面的考试。扩散实质损失是显而易见的,胼胝体变薄(见图2 d)。没有参与的脑干的迹象,中脑导水管周围灰质,中枢semiovale,大脑总花梗,或小脑hemispheres-lesions利疾病的典型。13
病理结果。
病人尸检进行iv - 14。大脑的重量只有850克(正常范围:1143 - 1318克)。整个大脑缓冲福尔马林固定在10%,大脑半球在冠状平面分段,脑干和小脑的水平面。代表性样本来自不同地区的后缀在10%缓冲福尔马林,嵌入在石蜡,苏木精和伊红染色,髓磷脂Luxol快蓝,Bielschowsky轴突的污点。
大脑半球的日冕部分显示标记脑积水真空,最突出的侧脑室(图3中,A和B)。有透镜状核的严重萎缩,保留正常的颜色。尾状核的特点突出的前部侧脑室缺席(见图3一)。小脑和脑干极不寻常,除了淡黑质。
图3。(一)大脑半球的日冕部分。在右边的部分,注意突出的明显萎缩和损失尾状核入侧脑室。(B)的日冕部分大脑半球的乳头状的身体,丘脑和下丘脑。(C)神经胶质过多症硬膜和神经损失。注意右边剩余大量神经元(LFB-hematoxylin-eosin,原来放大×400)。
显微镜检查显示突出神经胶质过多症和严重损失的神经元在尾状,壳核、苍白球、屏状核(见图3 c)。苍白球的变化不太明显,这表现出更多的保存比尾状核和壳核的神经元。神经胶质过多症和损失的黑质神经元也指出。丘脑、mammillary机构、下丘脑、蓝斑核、小脑是正常的。大脑皮层是正常,没有明显的神经元的损失。
治疗。
口服治疗与生物素(水星有限公司)100毫克/天给三个病人我们机构的伦理委员会的批准。渊源者(VI-12) 16个月岁开始治疗。在6个月随访期间,疾病没有进展,和轻微的改进在总指出,精细运动功能。头滞后,突出在治疗开始之前,消失,表明更好的躯干的基调;孩子能够把自己从一个伏卧在他的电车坐姿,抓住一个熟悉的玩具,演习他不能执行治疗之前。他到达远处的物体的抓取和展期。然而,在一个额外的9个月的随访中,没有进一步进展。
病人VI-2也是16个月大时开始用生物素治疗100毫克/天。在经过4个月的时期,他没有退回动作和舞蹈病减弱。胃造口术喂养是不必要的,他开始明白几句话。
病人VI-20收到生物素从10个月。4个月的随访期间,他坐的能力,实现爬,走的支持下,抓住他的瓶子,并理解几句话。他不需要胃造口术。
讨论。
IBSN是一种罕见综合症包括几个临床病理的实体共享一个共同的最终途径;即双边对称的海绵状变性的尾状核、壳核、苍白球,偶尔。它于1924年第一次描述了5在1974年和命名IBSN。1早期的情况下,1以及那些描述最近,临床上异构。从幼年到成年发病年龄不同,有些病人出现进步的障碍而另一些有急性或亚急性神经异常,之前偶尔急性发热性疾病。MRI评估使用在以后的情况下显示的特征参与疾病的纹状体和演化。一些报告8、17、18岁⇓⇓建议分类综合症的发病年龄、临床演变和家族性或零星出现。在此基础上,报告病例可分为三个亚组:1)明确或可能的亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh疾病);2)家族变性的纹状体与隐性发病缓慢、渐进过程;和3)突然神经功能障碍后急性系统性疾病。17我们的病人有第二种类型,17具有常染色体隐性遗传方式,与急性形式,预后严重,死亡在第一或第二个十年。
有几个文献报道家族ISBN的早发性(< 3年)。5-11⇓⇓⇓⇓⇓⇓病人在我们的系列,这是最大的报道,到目前为止,有类似的初始临床manifestations-i.e。,developmental arrest and in some cases regression of motor and cognitive skills similar to the earlier cases—but there were differences in the extrapyramidal and ocular manifestations. In our patients, extrapyramidal involvement was manifested as choreoathetosis, whereas in the previous reports, the disease most often was associated with a movement disorder: either titubation, ataxia, and dystonia, or choreoathetosis, combined with a progressive decline in mental and motor performance, as well as dysphagia. The ocular involvement, which appeared at a late stage, consisted of pendular nystagmus and optic atrophy, whereas in the other reports it included esotropia, nystagmus, optic atrophy, or blindness. Some patients also had seizures. In all the cases, including our own, neuropathologic study showed necrosis and loss of neurons in the caudate and putamen.
各种有毒、代谢和退行性条件可能影响儿童的基底神经节。19核磁共振的结果在t2加权像上的纹状体hyperintensity缩小鉴别诊断等几个实体利病,少年亨廷顿疾病,米拉缺氧缺血性脑损伤或血糖过低的伤害,IBSN。20.腺苷三磷酸酶6基因的突变(复杂V)13、14⇓的是一群利与母体遗传疾病。尽管他们已经列为双边纹状体坏死,他们不同于IBSN在我们的病人,在继承显然是常染色体隐性。我们的箱子是进一步区分后,发病年龄较轻的严重症状,乳酸和丙酮酸的正常水平,正常的形态电镜肌肉活检研究。
三个病人的治疗与生物素促使小说的报告基底神经节的疾病,其特征是亚急性脑病、困惑、构音障碍、吞咽困难发展到严重的齿轮刚度,肌张力障碍,四肢瘫痪。15症状消失了几天之内与生物素治疗后5到10毫克/公斤/天,离开没有神经系统后遗症。在我们的系列中,我们把渊源者(VI-12) 100毫克/天(10.0毫克/公斤)6个月。在此期间,我们得到的印象是,疾病不再进步,甚至有一些逆转神经症状。然而,进一步随访15个月未能产生任何额外的改进。病人VI-2 VI-20,生物素治疗是指在疾病的早期阶段,它似乎对其发展产生有益的影响。患者保留了电动机的里程碑已经实现,他们的认知能力明显进步。舞蹈病减少,胃造口术喂养需要被避免。
生物素是水溶性维生素b6,蛋黄,酵母和肝脏。对于人类来说,生物素作为辅基在四个羧化酶酶直接参与糖质新生,脂肪酸合成、和氨基酸分解代谢。21三个enzymes-pyruvate羧化酶、propionyl-CoA羧化酶和β-methylcrotonoyl-CoA carboxylase-are线粒体;第四、乙酰辅酶a羧化酶是胞质。草酰乙酸丙酮酸羧化酶催化丙酮酸的转换,一个中间最终磷酸烯醇丙酮酸的生物合成和葡萄糖。乙酰辅酶a羧化酶催化丙二酰辅酶a从乙酰辅酶a的形成,第一个关键步骤在脂肪酸的生物合成。丙酰辅酶a羧化酶参与了几支链氨基酸的分解代谢和脂肪酸的奇碳链长度转换丙酰辅酶a methylmalonyl辅酶a,最终进入三羧酸循环。β-methylcrotonyl辅酶a羧化酶参与了亮氨酸分解代谢的转换β-methylcrotonyl农委会β-methylglutaconyl辅酶a。羧化酶的缺陷会导致异常高浓度的代谢中间体,它可以在其他途径有深远的影响。21
生物素被发现是有效治疗多种羧化酶缺乏症,以低于正常的活动的所有三个biotin-dependent线粒体羧化酶在外周血白细胞和皮肤成纤维细胞,以及缺乏乙酰辅酶a羧化酶的活性在成纤维细胞。22障碍已被归因于holocarboxylase合成酶缺陷。受影响最严重的病人症状是出生后不久,23biotinidase缺乏症患者相比,通常表现出临床症状后3个月的年龄。24然而,有一个发病年龄范围的重叠。
生物素缺乏症在人类几乎从来不是自发产生的。明显的临床症状包括脱发、皮肤异常如皮炎、红斑的periorificial皮疹,干燥,和真菌感染。神经系统症状,指出在成人中,包括轻度抑郁,发展到极端的疲乏,嗜睡,肌肉疼痛,感觉过敏,感觉异常。25 - 28⇓⇓⇓几个作者提出了边际生物素缺乏症导致婴儿猝死综合症,研究结果的基础上,显著降低肝生物素水平影响婴儿相比,婴儿死于已知的原因。21
根据一项研究,成年人吃20天的饮食含有抗生物素蛋白、糖蛋白的生物素的拮抗剂,增加了尿排泄β-hydroisovalerate和生物素的浓度下降。这些措施可能是早期生物素缺乏症的良好指标。21
食用生鸡蛋含有抗生物素蛋白,导致生物素缺乏症在几个儿童和成人。生物素缺乏症也可能出现在患者接受长期肠外营养没有生物素,28长期使用抗惊厥药物苯妥英之后,去氧苯巴比妥和卡马西平。29日
的假定的机制的作用生物素在预防恶化IBSN目前未知。在老鼠大脑中,生物素运输通过脑毛细血管的低亲和力饱和过程取决于自由的存在生物素侧链的羧酸集团。30.脉络丛似乎不参与其中。正常在IBSN biotinidase值表明,这种疾病可能是由缺陷引起的生物素转运系统在脑毛细血管。我们假设生物素用于治疗高剂量的病人可能会向一些生物素运输到大脑,从而影响临床过程。
确认
承认
作者感谢病人和他们的父母他们遵守医疗检查和治疗。
- 收到了2001年12月13日。
- 接受2002年5月20日。
