文摘
背景:尽管灰质(GM)萎缩被认为是多发性硬化(MS)的一个常见特性,取得了相互矛盾的结果临床孤立综合征患者(CIS)。方法学和临床约束可能会考虑对文学差异。
方法:共有105名患者呈现与独联体和42正常对照组(NC)进行了研究。基线,65/105 CIS患者遇到的标准在空间传播的病变(DIS +)。所有患者临床评估通过扩大残疾状态规模每6个月接受MRI评估研究条目,然后每年为4年。通用汽车全球和区域皮质厚度和深度萎缩使用Freesurfer进行评估。
结果:之间没有显著减少通用萎缩观察整个独联体组和数控,除了对小脑皮质体积。当患者59 CIS(46说+ 13说−)转换为女士在后续数控相比,显著萎缩中央前回、额上回、丘脑和观察硬膜(p从0.05到0.001)。萎缩的多变量分析确定额上回、丘脑、小脑的独立预测因子转换女士CIS的萎缩等领域的风险双重转换相比,说+(优势比9.6和5.0)。
结论:选择性通用萎缩相关女士在CIS患者早期转换为包含的通用分析诊断女士值得进一步研究。
进行性脑萎缩是一个著名的多发性硬化症(MS)的特点,被认为是一个不可逆转的组织损伤的标志的白质和灰质(GM) (WM)。1,- - - - - -,3定量核磁共振成像研究表明,通用汽车萎缩以来最早发生疾病的阶段,4,- - - - - -,7发展速度超过了WM萎缩,8,9和身体残疾和认知障碍相关比T2和T1 WM损伤卷。1,4,5,10,- - - - - -,13然而,尽管通用汽车萎缩是一种常见的复发缓和女士发现的早期阶段(名RRMS)1,4,7,14和主要的进步(项目组合管理系统),女士15其在临床孤立综合征(CIS)已经被一些研究调查和冲突的结果。5,7,16,17因此,通用萎缩发展及其应用的时机可能预测CIS转换女士18仍在调查中。
两个主要类型的问题做出一个正确的分析通用萎缩患者的CIS困难:首先,低灵敏度的方法应用于计算通用卷;其次,患者的异质性CIS的损伤和疾病的传播在空间演化(其中一些可能永远不会发展MS)。为了克服这些偏见,在目前的纵向,四年前瞻性研究中,我们应用一个半自动的方法(Freesurfer)来分析区域皮质厚度(车车)大量的CIS患者暗示女士这些患者被分成4组根据病变的存在传播空间基线和以下转换成明确的女士提高核磁共振灵敏度和减少病人的异质性可能会允许更好地理解通用萎缩时机和其可能的女士作为预后的标志。
方法
病人和控制。
共有105个连续的患者(76名女性,29岁男性,F / M: 2.6)呈现与CIS暗示女士和42岁/准确性正常对照组(NC)(女,31日11男,F / M: 2.8)包含在这项研究。在研究中,65名(61.9%)患者显示在空间传播(DIS +)的病变,19,20.虽然说−40例病例。所有患者临床评估每6个月通过Kurtzke扩大残疾状态量表(eds)214年(平均+ SD = 4.4 + 0.9年;= 3 - 6),并进行了MRI评价范围内从临床表现1个月,然后在麦当劳的时间点预见/曼标准,19,20.和每年至少4年。类固醇治疗前的一个月核磁共振排除标准收购,所有患者无免疫调节治疗。
标准协议的审批、登记和病人同意。
当地伦理委员会批准了这项研究从每个主题和书面知情同意了。
核磁共振的收购。
图像采集的磁共振成像协议已经进行了广泛的描述。22
短暂,在基线,以下从每个主体获得的图像:1)快速fluid-attenuated反转恢复(天赋):重复时间(TR) = 10000毫秒,回波时间(TE) = 120毫秒,反转时间(TI) = 2500毫秒,回波列车长度(ETL) = 23日50连续轴向片厚度= 3.0毫米,矩阵大小= 172×288,和视野(FOV) = 250×200毫米,分辨率= 0.86×1.16毫米;2)三个三维快速场回波(FFE)序列:120连续与偏心轴向片放置在零,TR = 25毫秒,TE = 4.6微秒,翻转角= 30°,切片厚度= 1.2毫米,矩阵= 256×256,和视场= 250×250毫米,分辨率= 0.97×0.97毫米。
在后续,以下图片是:1)快速天赋;2)三维FFE序列;3)Postcontrast t1加权自旋回波:TR = 618毫秒,TE = 10毫秒,20片厚度= 5.5毫米,翻转角度90矩阵大小= 224×256,和一个视场= 230×230毫米,分辨率= 1.03×0.89毫米。这个序列被收购后5分钟gadolinium-EDTA第四(0.1更易/公斤)管理。
在基线图像分析。
WM病灶体积。
所有图片都是评估共识2经验丰富的观察家(m和联储),那些失明患者的身份和临床状态。如前所述,23天赋图像,WM病变总额(T2-WM-LV)是衡量一个自动阈值技术,基于模糊C-mean算法24,25和综合的医学图像处理、分析和可视化(MIPAV)软件(http://mipav.cit.nih.gov)。
皮质厚度。
测量全球和区域的车车和深度通用使用半自动软件(FreeSurfer萎缩进行26,- - - - - -,283容积图像)和一个数据集,详细描述了其他地方。22由此产生的图像是准确地控制错误/工件。在第一视觉检查(必要时,头骨剥离后,可视化领域不完全移除),第二个需要目视检查,想象可能的误分类(特别是由于病变女士)在WM /通用分割。在2例,手动和自动修正拓扑缺陷是必需的。
统计分析。
全球车车是量化的平均厚度的皮质(左、右)患者。考虑我们的研究和大量的探索性质的比较分析中(厚度或体积的测量32个地区每个半球被包含在分析),SPSS一般线性模型方差分析(方差分析)其次是图基测试,设计意味着两两比较分析,应用为了比较各实验组的平均车车数控。因此t测试Bonferroni调整应用地区车车变量测试病人组之间的差异。的阈值p≥0.01被认为是具有统计学意义。方差分析的假设(正常和方差的同质性)以前分别使用Shapiro-Wilk正常测试和Bartlett测试确认。
单变量连续变量之间的相关性评估使用离散变量之间的皮尔逊相关系数和斯皮尔曼等级相关系数。这些患者的相关性分析转化为明确的女士,因为他们表现出明显的皮质萎缩与数控相比,和皮质之间重要的皮质萎缩或体积减少观察相比,数控。
逐步线性回归分析进行评估的相对贡献区域车车和T2-WM-LV(所有参数视为独立)在预测转化为明确的女士向后和向前逐步进行了分析(使用Wald统计作为标准),与一个p值输入0.05,p值为0.1。
皮尔森χ2应用于测试之间的关系说,皮质萎缩,和转换的敏感性和特异性女士说,皮质萎缩(显著皮质萎缩额上回、丘脑、小脑)评估使用临床或放射转换结果(CONV +)。转换的风险评估女士使用优势比(或)。
所有使用SPSS v18和统计分析R,一个开源统计包可用http://www.r-project.org。
结果
年龄(p= 0.7)和女性/男性比例(p= 0.2)没有数控和CIS患者之间差异预期岁之后,gender-matching。主要的人口统计学、临床和CIS患者的MRI特征,总结了数控表1。
皮质萎缩患者的CIS vs数控。
没有观察到不同的全局(p= 0.422)或区域(p从0.078到0.855)车车整个独联体组与NC组。只有小脑皮质体积减少CIS组(105.0 + 2.2厘米3、范围101.0 - -109.6)相比,数控(111.2 + 1.3厘米半岛中国官网3范围108.0 - -119.1,p< 0.001)。
转化为对女士不转换病人。
4年随访期间,59/105(56.2%)的患者CIS转化为明确的女士(CONV +)与麦当劳/曼标准协议,19,20.8/105(7.6%)有一个新的复发没有新的WM病变,18/105(17.1%)只有一个新的WM病变,和33/105(31.4%)复发和新WM病变。59转化为明确的MS患者中,46例(77.9%)属于说+集团,而13(22.1%)属于DIS−集团和非常重要的区别(χ2= 14.7,p< 0.001)。在46说+转换为MS患者,32临床复发,因此转化为临床明确的女士(不易处理的标准),而14只有一个新的WM病变,因此转化为明确的根据麦当劳/曼女士的标准。19,20.9名患者正常扫描研究条目。其中,没有转化为女士。
在全球车车(没有区别p= 0.098)CONV +和患者之间没有转化为明确的女士(CONV−)。然而,CONV +患者显示显著萎缩中央前回、额上回、丘脑、壳核相比,数控和DIS−/ CONV−患者(p从0.05到0.001)。时更高意义说+ / CONV +患者相比,数控或说−/ CONV−(p所有比较< 0.001)(表2)。此外,CONV +小脑皮质体积明显降低(103.0 + 1.8厘米3,范围101.0 - -105.2)相比CONV−病人(107.6 + 2.5厘米3范围103.2 - -109.6,p= 0.003)和数控(p< 0.001)。也为这个参数,不同的是高当说+ / CONV +患者与DIS−/ CONV−患者(p< 0.001)。
多变量分析。
向前和向后逐步回归分析显示车车的贡献额上回(B =−0.51,p< 0.001)和丘脑的体积(B =−0.54,p< 0.001)和小脑(B =−0.58,p< 0.001),独联体转换女士最终模型的独立预测因子包括这些变量转换显示女士的独立预测指标r2= 0.518,p< 0.001。仍然重要,虽然低,作为独立的预测贡献从T2-WM-LV CIS转换结果(B = 0.32,p< 0.001)。
皮质萎缩和临床进化。
多变量分析的结果的基础上,患者集群(+ /−)根据显著萎缩(即的存在。a2标准差与平均值的NC)额上回、丘脑、小脑。59岁的病人中转换为女士,53 +(89.8%),而在46名患者没有转换为女士,只有22(47.8%)+,是非常重要的(χ的区别2= 22.3,p< 0.001)(表3)。如前所述,9例有正常扫描研究入口;在这其中,无一A +。发展的风险在随后的4年女士因此双+ CIS(或= 9.6,95%可信区间[CI] = 3.4 - -26.8,p< 0.001)相比,说+ CIS患者(或= 5.0,95% CI -11.7 = 2.1,p< 0.001)。灵敏度(78.0%)和准确性(69.5%)说的病变在预测转换低女士相比,通用萎缩(89.8%和73.4%),而说的特异性为58.7% 52.2%,通用汽车的萎缩。
讨论
皮层和深部通用萎缩是女士病理学的相关方面。1,- - - - - -,11然而,其发展和演变的时机及其病理基础仍然是未定义的。29日,30.事实上,尽管通用萎缩名RRMS月初被证明是一个共同的发现1,4,7,15,16,31日,32在早期的项目组合管理系统,17冲突的结果病人受到CIS女士暗示的影响。5,7,16,17虽然一些研究没有找到显著皮质萎缩CIS数控相比,5,16,31日,32其他人注意到一个重要的只在独联体皮质萎缩7说的病变或只在选定的大脑区域,如海马体和通用汽车。15这些异构,部分矛盾的发现可以解释的灵敏度核磁共振方法用于计算整个通用卷和CIS患者的临床和paraclinical异质性,谁可能有非常不同的WM病变负载,而且,在某些情况下,将永远不会发展明确的女士。
识别CIS患者在短期内将开发女士尤其相关的临床和治疗的观点。因此,为了实现信息旨在尽可能准确地辨别CIS患者拥有一个高概率转换为女士,有一大群人的CIS患者参加四年纵向研究。半自动软件,被证明是准确和可重复的测量全球和地区性的车车7被应用于改善通用萎缩测量的灵敏度和重现性。这种方法提供了一个直接的量化指数的皮质萎缩更有意义的比通用密度和浓度分布得到的形态测量学。33
我们的研究的一个重要发现是观察的子群CIS患者转化为女士在后续的特点是重要的通用汽车在一些皮质萎缩,脑深部区域和小脑。这种病理证实,通用汽车已经在女士发病相关,进一步表明选择性参与的大脑区域在电动机任务(即扮演一个角色。运动皮层,7,11深通用,17,31日小脑34,35)。此外,观察到的风险发展中明确的女士几乎是双+ CIS(或9.6)相比,说+ CIS(或5.0)的风险尤其引人注意,值得进一步研究。事实上,通用萎缩发病可能表明一段更长的临床前或更激进的疾病、神经退行性组件更明显。任何通用萎缩的原因,我们的研究结果表明,通用汽车可能允许的分析,具有高度的敏感性和准确性,识别分组人口特别活跃的女士,有选择性的病理学通用地区参与电机性能。这些病人应该与疾病修饰治疗早期代理。
在先前的研究中,我们发现,皮质萎缩与皮质病变有关23,36,至少在一些病人,可以先于WM病变。37此外,在名RRMS和项目组合管理系统,大部分的皮质病变(a80%)位于额颞叶,与一个特定的流行运动地区(约35%),38这是已知的最萎缩性皮质女士。7,11,39因此,通用萎缩的选择性分布我们观察到女士开始(即。,深通用,小脑,一个nd motor cortex) is in harmony with our previous observations and with other studies using different methodologies.7,17,34此外,值得注意的是一个重要的皮质萎缩在额叶和深通用汽车最近MS患者中观察到疲劳,女士最常见的症状之一,这可能会出现早,先于身体残疾。40
本研究的数据进一步表明,核磁共振测量通用萎缩,尤其是在WM损伤低负荷的情况下,需要进一步研究来评估他们的结合是否WM MRI发现可能改善诊断女士事实上,13/59(22%)的CIS CONV +患者不符合Barkhof /麦当劳标准说的病变,但9这些重要的通用萎缩(+)。此外,我们的数据构成进一步的证据,确定女士通用病理过程中起着重要作用。
最后,我们的研究进一步指出转基因病理学的核心作用在确定临床残疾,观察区域车车之间密切的联系和eds在独联体CONV +基线和随访。这种关系以前发现名RRMS患者病程平均为6.8 + 3.9年(范围1 - 16),在eds显著的增加与皮质通用的丧失有关。7,23这些数据鼓励进一步的调查可能的临床使用的区域皮质萎缩CIS进化作为一个潜在的预测标志。
虽然Freesurfer-based车车需要1.5 t MRI设备的分析,不是human-time-consuming(但计算机密集),而且也不贵(Freesurfer是免费的在线http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/),它必须强调,这种方法需要一个准确的培训操作员为了避免任何分割错误和损伤误分类,地区生产总值(gdp)误分类可能在分割的审查发现,区域和全球车车措施仍有可能巧妙地受到损伤的存在。因此,为了提高软件的准确性,通用汽车的体积分割和下面的皮质重建进行数据集3容积扫描。
意识的限制我们的研究(单中心,相对较短的随访),我们正在扩大CIS患者的数量和扩展后续的长度。此外,长期的认知能力下降的数据,eds,皮质病变的演变和萎缩将纵向收集。尽管如此,我们建议进一步调查皮质和深度的评估转基因萎缩,特别是在女士的早期阶段,实现更全面的了解疾病的严重性,可能有助于预后提供咨询,并考虑女士疾病修饰治疗。
信息披露
花茎甘蓝博士是为赛诺菲-安万特科学顾问委员会,默克公司Serono,和生原体Idec;是扬声器的办事处已经收到资金从赛诺菲-安万特,默克公司Serono, Idec,拜耳先灵葆雅制药;和赛诺菲-安万特充当顾问。里纳尔蒂博士,博士Mattisi,贝尔纳迪博士和博士Favaretto报告没有披露。Perini博士收到资助旅行或演讲者谢礼Idec,赛诺菲-安万特和默克公司Serono。盖洛博士是科学顾问委员会,并收到资助旅行或演讲者谢礼Idec,默克公司Serono,拜耳先灵葆雅制药公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和诺华;和接收研究支持Idec,默克公司Serono,拜耳先灵葆雅制药公司,赛诺菲-安万特,诺华,意大利卫生部。
脚注
编辑、页面210年
-
- 方差分析=
- 方差分析;
- CI=
- 置信区间;
- 独联体=
- 临床孤立综合征;
- CONV=
- 转换;
- 车车=
- 皮质厚度;
- 说=
- 在空间传播;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- ETL=
- 回波列车长度;
- 固定资产=
- 快速场回波;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- 视场=
- 的视野;
- 通用汽车=
- 灰质;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 数控=
- 正常的控制;
- 或=
- 优势比;
- 项目组合管理系统=
- 主要进展型多发性硬化症;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化;
- T2-WM-LV=
- T2白质病变体积;
- TE=
- 回声的时间;
- “透明国际”=
- 反转时间;
- TR=
- 重复的时间;
- WM=
- 白质
- 收到了2010年9月13日。
- 接受2010年12月22日。
- 版权©2011年长企业公司,。
