文摘
摘要目的:评估疗效和耐受性的普瑞巴林治疗中央脊髓损伤(SCI)后神经性疼痛。
方法:级以下,患者慢性神经性疼痛由于SCI被随机分配接受150 - 600 mg / d普瑞巴林(n = 108)或匹配的安慰剂(n = 112) 17周。疼痛的分类与神经的损伤,定义为最尾脊髓段与正常感觉和运动功能,如上所述,处于或低于水平。主要结果测量指标是duration-adjusted平均疼痛的变化。关键辅助措施包括结果的变化意味着疼痛分数从基线到终点,减少≥30%的患者的比例平均疼痛评分在终点,病人终点,全球变化的印象分数和的变化意味着疼痛反应睡眠干扰得分从基线到终点。额外的结果评价包括医疗结果Study-Sleep规模和医院焦虑和抑郁量表。
结果:普瑞巴林治疗导致显著改进了安慰剂对所有主要和关键次要结果的措施。显著地提高疼痛明显早在第一周,持续在整个治疗期间。不良事件符合已知的与安全性,主要是轻度至中度的严重性。嗜睡和头晕是最常报道。
结论:这项研究表明普瑞巴林是有效和神经性疼痛由于SCI患者的耐受性良好。
证据的分类:本研究类我提供证据证明与150 - 600毫克/天,有效地减少了duration-adjusted平均变化SCI患者的疼痛与基线相比在16周内(p0.98 = 0.003,95%置信区间=−−0.20)。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- ANCOVA=
- 协方差分析;
- BOCF=
- 基线观测结转;
- CI=
- 置信区间;
- DAAC=
- duration-adjusted平均变化;
- LOCF=
- 最后观察结转;
- MOS-SS=
- 医疗结果Study-Sleep规模;
- SCI=
- 脊髓损伤
慢性疼痛出现在大约三分之二的患者脊髓损伤(SCI)后,有近三分之一评级痛苦那么严重。1慢性中枢神经性疼痛,结果中央感觉系统本身造成损害,2发生在大约40%的SCI患者。3这种疼痛通常是治疗严重和耐火材料,包括抗惊厥药物、抗抑郁药、镇痛药,antispasticity药物。4,- - - - - -,7因此,中央SCI后神经性疼痛对病人产生重大影响函数,睡眠,和整体生活质量。8,- - - - - -,10
普瑞巴林(重;辉瑞公司,纽约,纽约),α2δ配体,被批准用于治疗神经性疼痛在100多个国家,11包括中央和周边的治疗神经性疼痛在欧盟,12在日本周围神经性疼痛,11和周围神经性疼痛由于糖尿病周围神经病变或postherpetic神经痛在美国。13此前澳大利亚试验证明疗效与治疗中枢神经性疼痛与创伤性科学有关。14
当前研究的目的是为了确认效果,普瑞巴林的耐受性和安全性由于SCI患者慢性中枢神经性疼痛。本研究建立在之前的研究包括更广泛的(创伤和nontraumatic SCI)、大(220 vs 137的病人),跨国患者人群。此外,当前的研究包括更长的治疗时间(16 vs 12周)。
方法
研究人口。
C2-T12 SCI患者年龄≥18年,完整或不完整,≥12个月的时间通过医生招募数据库和同行推荐从2007年到2011年60岁医疗中心在智利、中国、哥伦比亚、捷克共和国、香港、印度、日本、菲律宾、俄罗斯联邦、和美国。疼痛的分类与神经的损伤,定义为最尾脊髓段与正常感觉和运动功能,15如上所述,在或低于水平。患者需要级以下神经性疼痛(根据Bryce-Ragnarsson分类法类型14或1516)连续≥3个月或汇款/复发≥6个月。SCI患者由于创伤、跳水、缺血或良性肿瘤切除手术是包括在内。平均疼痛评分≥4、11个层级,在随机化前一周也是必需的。关键的排除标准包括以下:其他神经疾病的存在,医疗条件,或疼痛,可能混淆与科学相关的神经性疼痛的评估;之前参与审判,或不耐受,普瑞巴林;加巴喷丁不宽容;既存的脊髓病的其他原因;创伤SCI叠加在先天性管狭窄;与代理retinotoxic和视网膜异常或以前的治疗。
标准协议的审批、登记和病人同意。
本研究机构审查委员会批准或独立伦理委员会在每个临床实验中心,和病人提供书面知情同意前参与。本研究进行了符合赫尔辛基宣言和所有国际会议协调良好的临床实践指南,并注册Clinicaltrials.gov(NCT00407745)。
研究设计/治疗。
这项研究由一个四周dose-optimization时期,12周的dose-maintenance时期,1周锥。调查人员使用了赞助商的互动响应技术系统(通过电话或互联网)屏幕上,随机,双盲的方式分配治疗病人。系统提供了一个独特的识别号码为每个病人筛选。访问2,电脑生成的序列随机患者接受每天普瑞巴林或匹配的安慰剂(1:1比例),和研究者提供了大量用于识别研究治疗。安慰剂和普瑞巴林在灰色胶囊的形式。通过这种方式,治疗分配隐藏从病人和调查员。患者随机分配到普加巴林最初收到了7天150毫克/天。基于耐受性,普瑞巴林的剂量增加到300毫克/天8天,450毫克/天15天,和600 mg / d 22天。后第8天,每周允许剂量调整到最后的优化周期(天29)。12周维护期间,患者接受优化剂量与1年前的单一剂量减少。 Patients were tapered off of pregabalin over a 1-week period. Compliance was assessed by tablet counts at each visit, and <80% compliance was a cause for discontinuation. Patients were required to discontinue gabapentin or cannabinoids at least 7 days before screening, and pregabalin at least 60 days prior. Only 1 patient, however, had used pregabalin before the study. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, cyclo-oxygenase-2 inhibitors, and acetaminophen (≤1.5 g/d in Japan, ≤4 g/d in all other countries) were permitted as rescue therapy. Antidepressants were permitted if the patient was on a stable dose within 30 days before the first visit.
疗效评估。
主要功效的结果是duration-adjusted平均变化(DAAC)疼痛。DAAC是加权平均,参与持续时间成正比,观察到的和未被注意的(失踪)疼痛分数。失踪的疼痛分数估算值0,从基线假设没有变化。病人疼痛分数来自日记,额定SCI-associated疼痛的强度在过去24小时内11个层级,从0 =没有痛苦到10 =坏的痛苦。
关键二次结果包括改变意味着疼痛分数从基线到终点,比例的患者减少≥30%平均疼痛评分在终点,病人全球变化的印象(PGIC)17分数在终点,改变意味着疼痛反应睡眠干扰得分从基线到终点。导致睡眠干扰分数来自日记,患者认为他们的睡眠在过去24小时内11个层级,从0 =疼痛不干扰睡眠10 =疼痛完全干扰睡眠。
其他次要结果包括基线的改变意味着痛苦和疼痛反应睡眠干扰分数在研究每个星期。医疗结果Study-Sleep量表(MOS-SS)18和医院焦虑和抑郁量表19分数在基线和结束点检查。
安全性和耐受性的评估。
普瑞巴林的安全性是基于观察和报道不良事件(AEs),由调查员的严重性评估和治疗的关系。额外的措施包括临床实验室检测、生命体征、12导心电图。
统计分析。
样本大小的计算是基于主DAAC终点和关键二级痛苦的结束点。的样本量200例≥90%功率检测DAAC 1点差异,假设汇集SD为1.6,和82%功率检测平均疼痛评分0.9分的差异变化,假设汇集SD为2.2。研究招收了220名病人。
所有功效分析,除非特别指出,否则是基于修改的intent-to-treat人口,其中包括所有病人至少1剂研究药物和排除8患者随机协议修改之前2月12日,2008年。这个修正案旨在减少辍学和维持整个研究的疗效和耐受性。这导致一个四周flexible-dose调整阶段(从两周剂量递增阶段修订),紧随其后的是一个为期12周的dose-maintenance阶段1容许剂量减少(从12周的固定剂量修正阶段)。因此,从随机双盲治疗的持续时间结束锥度增加15到17周,和治疗武器的数量从4减少到2。安全人口包括每个病人接受至少1剂研究药物和至少1安全评估。
DAAC的主要终点的定义是:(每日加权平均数的疼痛分数post-baseline−意味着基线疼痛分数)×(总post-baseline天/研究计划持续时间)。加权post-baseline意味着疼痛分数使用梯形法计算。治疗组之间的主要分析比较DAAC使用协方差分析(ANCOVA)模型包括治疗,疼痛评分基线,基线剧烈疼痛20.总分,汇集中心不。意义被宣布如果2-tailed检测治疗组之间均有显著的差异在0.05水平。
关键次要终点进行了分析使用一个串行守门,多个测试过程。如果主DAAC分析是很有意义的,那么关键的次要终点按照以下顺序进行了分析:从基线到终点变化意味着疼痛评分(ANCOVA模型),患者的比例≥30%减少疼痛分数在终点(逻辑回归模型),PGIC分数在终点(Cochran-Mantel-Haenszel模型),并改变从基线到终点意味着疼痛反应睡眠干扰得分(ANCOVA模型)。如果未经调整的意义被宣布p值在0.05显著水平为特定的终点,每一个终点前。变化的分析意味着疼痛分数使用修改baseline-observation-carried-forward (BOCF)缺失数据的方法。在这种方法中,一个严格BOCF方法用于病人停止治疗因为AE或没有post-baseline观察,和last-observation-carried-forward (LOCF)方法用于所有其他病人。所有其他关键辅助分析使用了一个LOCF缺失数据的方法。
二次分析的变化意味着痛苦和疼痛反应睡眠干扰得分每星期使用混合模型分析重复测量模型intent-to-treat人口。所有其他次要终点进行了分析使用一个LOCF ANCOVA模型和方法对缺失的数据除了MOS-SS分类物品,使用比例概率逻辑回归模型。
终点是指第16周(1周锥度时期之前),或提前终止,所有效果的措施。
研究假设/分类的证据。
主要的研究问题是确定普瑞巴林治疗神经性疼痛的功效归功于科学。我们假设普瑞巴林治疗将提高duration-adjusted平均疼痛变化相对于安慰剂。本研究类我提供证据证明与150 - 600毫克/天,有效地减少了duration-adjusted平均疼痛变化与基线相比,脊髓损伤患者在16周内(p= 0.003,95%可信区间[CI] =−0.98−0.20)。
结果
病人。
二百二十名患者被随机分配到治疗(图1)。大多数患者男性和白人或亚裔。病人的人口统计数据和基线特征之间的相似组(表1)。两组治疗时间的中位数是119.0天,68.5%的患者接受了91到120天的研究药物。普瑞巴林的平均日剂量为409.7毫克/天dose-maintenance期间和357.0 mg / d在整个治疗期间。总体而言,11.3%,21.7%,28.3%,38.7%的患者得到最大程度上的每日剂量的150年前,300年,450年,和600毫克/天。大部分患者(90.9%)接受至少1相伴在研究药物治疗。常见的治疗包括巴氯芬、苯二氮卓类和阿片类药物(表上e 1半岛投注体育官网®网站www.半岛投注体育官网neurology.org)。
主要和关键次要疗效的措施。
在修改intent-to-treat人口,普瑞巴林治疗改善DAAC与安慰剂相比,疼痛治疗16周期间(p= 0.003;表2)。分析病人的一个子集treatment-compliant的方式完成这项研究取得了类似的结果。在这个子集,普瑞巴林治疗(n = 77)导致平均(95% CI)改善−0.69(−1.12−0.26)/安慰剂(n = 80;p= 0.002)。
根据预定义的连环守门,多个测试程序,普瑞巴林治疗改善所有关键辅助措施与安慰剂比较结果(表2)。包括改变意味着疼痛分数从基线到终点,比例下降的患者达到≥30%意味着疼痛分数在终点,PGIC分数(全面)终点,和改变意味着疼痛反应睡眠干扰得分从基线到终点。变化的分析意味着疼痛分数从基线到终点利用修改BOCF方法缺失的数据(见方法)。然而,普瑞巴林治疗也导致了最小二乘均值(标准误差)比安慰剂−0.63(0.25)和使用严格BOCF−0.78 (0.26) (p= 0.013)和LOCF (p分别为= 0.003)方法缺失的数据。
讨论
普瑞巴林治疗导致改进在主节点上的安慰剂,所有关键的辅助疗效的措施在这个跨国的审判由于SCI神经性疼痛。这些发现证实那些从先前的澳大利亚的审判普瑞巴林治疗神经性疼痛由于创伤SCI,普瑞巴林治疗在改善疼痛,疼痛相关的睡眠干扰PGIC分数,并在终点MOS-SS分数。14在两个研究中,治疗1周后缓解疼痛是明显和持续治疗。
小说方面,我们的研究是使用DAAC作为主要疗效的措施。DAAC被用来克服固有问题LOCF BOCF方法缺失的数据。LOCF假定一个病人的反应从辍学的时候不会改变计划的审判,可能高估了实际的治疗效果。BOCF更为保守,假设一个病人的反应是一样的在基线和终点,但低估了实际的治疗效果。DAAC使用所有观察到的数据在整个治疗期间,与使用数据从一个星期像LOCF或BOCF。当平均所有观察到的和未被注意的(失踪)数据,DAAC用保守的方法的缺失数据从基线假设没有变化。因此,DAAC比LOCF更为保守的测量,同时考虑到更多的观测数据比LOCF BOCF分析。在我们的研究中,普瑞巴林治疗导致显著改善疼痛与安慰剂相比,不管所使用的统计方法。尽管总体平均疼痛评分提高终点,大部分病人没有达到减少疼痛的至少30%。然而,这并不奇怪,因为神经性疼痛由于SCI往往是严重且难以治疗。21
治疗相关的AEs在这项研究是符合已知的与安全性。然而,嗜睡发生更频繁地在这项研究中(33%)和在前面的科学研究(41%)14比试验的普瑞巴林治疗糖尿病周围神经病变或postherpetic神经痛(12% - -16%)。22,23这个增加嗜睡的频率可以归因于伴随药物的使用,特别是苯二氮卓类,添加普瑞巴林的中枢神经系统的副作用。此外,嗜睡SCI患者可能造成睡眠障碍相关的痉挛状态,尿失禁,情绪障碍,经常观察到在这个人口。事实上,嗜睡发生更频繁地在安慰剂组(13%)在本研究中比其他的安慰剂对照试验报道普瑞巴林(2% - -6%)。13,22,23总的来说,嗜睡观察在这个研究主要是温和的强度(8 pregabalin-treated患者中度和1严重情况下)和停止由于嗜睡发生在只有1.8%的病人接受普加巴林。
据报道13.4%的pregabalin-treated治疗诱发的外围水肿病人在这项研究中,这是类似于前面的试验报告的发病率的普瑞巴林SCI (10%)14和类似的报道对糖尿病周围神经病变(6% - -16%)22,23和postherpetic神经痛(大约12%)。22因此,SCI患者似乎并不更容易发展中外围水肿反应比患者与其他神经性疼痛的条件。所有外围水肿病例轻度至中度强度,只有1中止归因于这个特殊的AE。
如同所有的临床试验,研究设计需要考虑相关的限制。排除标准,例如限制来概括我们的研究中心科学以外的神经性疼痛的病因。此外,这项17-week试验的结果可能不推断更长时间的治疗。最后,病人和/或临床医生假设关于治疗任务可能偏差评估治疗效果。24
我们的研究包括一个灵活的定量阶段,让病人和医生定制实现最合适的治疗疗效和耐受性之间的平衡。剂量升级不是强制性的,是基于病人的耐受性。剂量减少被允许在不同时期。比这个更准确地代表实际临床设置一个固定剂量的设计。虽然在一些患者在疼痛明显改善早在第一周,当普瑞巴林是150毫克/天的剂量,大多数患者需要更高的剂量。这反映在平均每日剂量的普瑞巴林在dose-maintenance (409.7 mg / d),全面治疗(357.0 mg / d)。此外,67%的患者得到最大程度上的每日剂量的≥450 mg / d。平均每日剂量的普瑞巴林在过去澳大利亚研究是460毫克/天。14这表明,SCI患者需要相对高剂量的普瑞巴林管理他们的神经性疼痛。然而,普瑞巴林治疗应该开始在低剂量,剂量升级应该基于疗效和耐受性。
总体而言,我们的研究结果使普瑞巴林治疗的一个有吸引力的治疗选择SCI-related疼痛,因为目前很多选择是有限的,缺乏临床试验数据来支持他们的使用,缺乏有效性,或存在严重的副作用。5,6
作者的贡献
号Cardenas,提到过Nieshoff l . Sanin:起草/修订手稿的内容;分析或解释数据;病人招募;研究或设计概念;监督或协调研究。k .须s Goto:起草/修订手稿的内容;分析或解释数据;病人招聘。t . Kaneko j·斯波恩:起草/修改的手稿内容;分析或解释数据; study concept or design; study supervision or coordination. B. Parsons: drafting/revising the manuscript for content; analysis or interpretation of data; study supervision or coordination. M. Soulsby: drafting/revising the manuscript for content. R. Yang: drafting/revising the manuscript for content; analysis or interpretation of data; statistical analysis; study supervision or coordination. E. Whalen: drafting/revising the manuscript for content; analysis or interpretation of data; statistical analysis; study concept or design; study supervision or coordination. J.M. Scavone, M. Suzuki: drafting/revising the manuscript for content; analysis or interpretation of data; study supervision or coordination. L.E. Knapp: drafting/revising the manuscript for content; analysis or interpretation of data; study concept or design; study supervision or coordination.
研究资金
这项研究是由辉瑞公司
信息披露
号Cardenas作为顾问Neuralstem公司和康乐保a / S。提到过Nieshoff服务或辉瑞公司担任顾问(2007 - 2012)和夏尔(2010);作为一个网站研究员辉瑞公司(2007 - 2012)和Xenoport (2007 - 2009);收到Del困难基础研究支持韦恩州立大学(2010 - 2011)。须博士和美国转到报告没有披露。l . Sanin的全职员工,持有的股票,辉瑞公司t金子的全职雇员,并持有股票,辉瑞日本。j·斯波恩和b·帕森斯的全职员工持有股票,辉瑞公司m . Soulsby是哥伦比亚大学的全职员工科学的解决方案,他们支付顾问辉瑞公司开发的手稿。r·杨·e·惠伦,J.M. Scavone全职员工,持有股票,辉瑞公司m .铃木的全职雇员,并持有股票,辉瑞日本。L.E.克纳普的全职员工,持有的股票,辉瑞公司去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢所有临床实验的网站,和他们的员工,他们招募了病人在这项研究中。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2012年5月9日。
- 接受2012年10月3日。
- ©2013美国神经病学学会的半岛投注体育官网
