文摘
摘要目的:评估大脑皮层灰质(GM)女士和建立他们的变化与临床残疾和炎性变化白质(WM)患者的复发缓和(RR)和主要的进步(PP)形式的疾病。
方法:常规MRI检查患者获得明确的女士曾RR或页形式的疾病。自动化分析工具是使用传统的t1加权图像获取和大脑皮质总量先生头部大小归一化。总大脑病变负载估计传统质子密度和t2加权图像。体积之间的关系,措施和临床残疾评估分数。
结果:规范化的皮质卷(NCV) RR和PP MS患者低于正常对照组(p< 0.001),但两者之间相似的病人组(p> 0.5)。NCV减少病人组发现即使在患者疾病持续时间短(< 5年;p< 0.001在RR和女士p在页< 0.05 MS)和最小的大脑损伤体积(< 5毫升;p< 0.0001在RR和女士p在PP, p < 0.005)。措施中译在个别病人与t2加权损伤量负相关(r=−0.47,p< 0.001)和疾病持续时间(r=−0.25,p< 0.05)只在患者RR NCV女士与扩大残疾状态量表分数在所有的病人,但相关性强的强度(p页< 0.05)(r=−0.64,p比RR (< 0.0001)r=−0.27,p= 0.04)女士的病人。
结论:这些数据证实MS患者和实质性的皮层体积亏损表明皮层通用在病程早期病理可能发生在RR和PP MS患者和对神经损伤作出了重大贡献。虽然这一皮层病理的比例可能继发于WM炎症,变化的程度表明,尤其是在患者PP女士,一个独立的神经退化过程也是活跃的。
女士是一种慢性炎性脱髓鞘疾病的中枢神经系统。疾病包括最显著的白质(WM)的大脑和脊髓髓鞘和轴突及活性astrogliosis损失。1、2⇓先生在过去的十年里,大量的研究已经证明了相关性的轴突丧失理解残疾的进展3 - 8⇓⇓⇓⇓⇓表明,它发生在疾病进展的早期阶段,9、10⇓甚至在“固定”的出现残疾。11
最近,组织病理研究12、13⇓展示了皮层和神经病理学研究显示lesional先生女士吗12和扩散14日至17日⇓⇓⇓灰质(GM)医学患者的大脑变化。在一起,这项工作表明,神经退化是女士的一个重要的病理特征主要神经元损失可能是一些脑弥漫性轴索破坏的否则WM“正常”。18
测量脑容量敏感神经元和轴突的损失。总脑萎缩和地区可以准确地评估与传统的t1影像通过计算方法允许自动或半自动的测量脑容量。6月19 - 21日⇓⇓⇓用这些方法,逐步减少大脑总量一直在MS患者疾病的不同形式。6月19号⇓⇓⇓⇓⇓脑通用损失似乎有助于整个组织损失,至少在早期患者复发缓和(RR)女士。14
这里我们报告测量患者的皮层卷的RR和初级进步(PP),我们使用一个精确的计算分析的自动化方法和组织职业专用的大脑总量(锡耶纳:结构成像评价规范化萎缩)24通用和皮层进行选择性测量。皮层脑容量的测量先生的关系与其他先生和临床措施探讨。此外,皮层通用病理学差异RR和页形式的MS患者在早期疾病持续时间和以最小的WM损伤积累之间的关系被定义测试WM炎症和神经病理学的程度。
方法。
病人的人口。
我们研究了90例(60妇女和30人;18岁到67岁,中位年龄= 38年)与临床明确的女士25曾RR (n = 65;45岁女性,20人;20到66岁,中位年龄= 36年)或聚丙烯(n = 25;15个女人和十个男人;18岁到67岁,中位年龄= 50年)形式的疾病。26所有RR MS患者无复发前至少1个月学习条目。核磁共振扫描获得时,没有一个病人正在接受皮质类固醇女士至少1个月,10 65 RR与β-interferons MS患者接受治疗,和所有页MS患者免费治疗药物。对于每一个患者,神经系统评估,包括残疾的评级使用扩展残疾状态量表(eds),27在24小时内执行的性能检查先生是一个有经验的观察者对核磁共振的结果一直不清楚。伦理委员会批准的这项研究是大学的医学院锡耶纳,并从所有参与研究对象知情同意了。
先生考试。
所有患者检查先生使用相同的协议。这包括一个横向双回波,涡轮自旋回波序列(重复(TR) /第一个回波时间[TE1] / TE2 = 2075 / 30/90毫秒,256×256矩阵,一个信号平均250×250毫米的视野),产生质子密度在t2加权像(PD)和50连续3-mm-thick片,获得线平行连接前和后连合。随后,横向t1加权图像梯度回波(TR / TE = 35/10毫秒、256×256矩阵,一个信号平均250×250毫米的视野)。这个序列产生图像卷50片,3毫米厚,面向完全匹配PD / T2收购。
数据分析。
损伤卷。
t2加权分类损伤卷(LV)在执行每个病人由一个观察者不知道受试者的身份,使用user-supervised阈值技术。主要病变边界是由PD-weighted图像,但信息从t2加权和t1影像也认为,随着软件(MEDx、传感器系统,Inc .,英镑、VA)提供在PD之间切换的能力,t2加权,t1影像,为操作员提供方便的访问信息在两个数据集定义损伤和促进脑脊液从室周的斑块的歧视。总LV病变面积乘以计算切片厚度和可再生的约6%连续测量。
脑容量。
在t1影像先生,规范化的整个大脑的实质和皮层通用测量使用大脑和地区总量的方法测量(锡耶纳的横断面版本软件24[SIENAX];图1)。SIENAX使用打赌(大脑提取工具;FSL-FMRIB软件库的一部分;www.fmrib.ox.ac.uk目前)提取大脑和头骨先生的图片,如前所述。21一个组织分割程序(快;目前的另一部分)28用于提取大脑图像分割成通用和WM,脑脊液、脑组织和背景,收益率估计总体积。使用关键细分方法相比,快速使用部分体积估计组织分割。因此,SIENAX能够得到特别精确的体积估计区域,包括大量的部分体积压,如皮层通用。24brain-extracted MR图像注册为规范形象标准化空间(使用颅骨图像提供扩展提示),这一过程还提供了一个空间标准化(比例)为每个主体因素。皮层的选择性测量卷,一个标准的空间面具(包括心室,通用、小脑和脑干)用于分段通用到皮层和nonneocortical分开。主题的估计量然后乘以正常化因素产量总脑组织的体积或皮层通用卷(中译)。
统计分析。
的非参数Mann-Whitney测试是用于比较两组病人女士。值的中译RR和PP MS患者和健康相比,正常对照组。群PP MS患者显著(p< 0.001)以上RR MS患者(RR = 20到66岁,中位年龄= 36年;页= 18 - 67岁,平均年龄= 50年),之前统计的比较,数据是通过使用纠正。先生z分数转换相对于一个为每个病人组与正常对照组(正常对照组RR MS患者比较:18个受试者,21岁到63岁,中位年龄= 38年;正常对照组与PP病人女士:15个主题,30 - 68岁,中位年龄= 47年)。这可能可以避免虚假的结果由于年龄患者亚组之间的差异。正常控制个人是从实验室和医院招募工人,包括在集团如果他们负历史神经失调和传统的脑部MRI上没有异常。后z分数转换、病人和正常对照组之间的差异进行评估使用方差分析其次是成对事后比较使用图基最高的显著差异过程占多重比较。先生之间的关系和临床的RR值和PP MS患者使用非参数斯皮尔曼秩次相关评估。费舍尔测试是用来评估同源相关性之间的显著差异的两个病人子组。数据被认为是重要的在0.05水平。SYSTAT软件运行在Windows version 9 (SPSS,芝加哥,1998)被用来进行统计计算。
结果。
女士的两组患者类似的疾病持续时间(RR = 7±7年,女士年龄32年= 1;PP女士的意思= 8±6.5年,年龄22年= 1;p= 0.5),但PP MS患者更多的残疾人(eds在PP女士= 4.6±1.5,范围= 2到7.5;意味着在RR = 1.9±1女士,eds范围= 1到6;p< 0.001)及以上比RR MS患者(见统计分析)。
常见的影响校正年龄后,NCV价值观RR和PP医学患者低于正常对照组(中译z分数在RR =−1.96±1.8;女士中译z分数在PP女士=−1.50±1.3;p< 0.001为;图2两个病人组(),没有差异p> 0.5)。减少NCV既不同于那些在正常对照组病人群体,即使在较低的子群疾病持续时间(< 5年;中译z分数在RR女士(n = 31) =−1.50±1.7,p< 0.001;中译z分数在PP女士(n = 10) =−1.3±1.3,p< 0.05)或最小损伤加载(< 5毫升;中译z分数在RR女士[38]n = =−1.21±1.5,p< 0.0001;中译z分数在PP女士(n = 19) =−1.25±1.1,p< 0.005;图3)。
图2。盒子情节比较规范化的标准测量先生皮层卷(中译)患者的主要进步(页;n = 25;右)和复发缓和(RR;女士n = 65,中心)和正常对照组(NC);左)。数据是z分数转换为正确的年龄女士两组之间的差异。NCV值RR和PP医学患者低于在数控(p< 0.001),都没有区别两个病人组(p> 0.5)。
图3。盒子情节比较规范化的标准测量先生皮层卷(中译)患者的主要进步(页;n = 19;右)和复发缓和(RR;n = 38岁;中心)女士非常低的t2加权损伤卷(< 5毫升)和正常对照组(NC;左)。数据是z分数转换为正确的年龄女士两组之间的差异。两RR (NCV值较低p< 0.0001)和PP (p< 0.005)患者相比,数控,女士没有区别两个病人组(p> 0.5)。
患者的RR女士,与NCV显示负相关性度量指标的t2加权LV (r=−0.47,p< 0.001;图4)和疾病持续时间(r=−0.25,p< 0.05)。类似的关系没有发现PP MS患者(中译与t2加权LV:r=−0.1,p= 0.6;看到图4;中译和疾病持续时间:r=−0.08,p= 0.8)。病人在两个子组,NCV紧密相关(p与NBV < 0.0001),但这种相关性更强(p在PP女士(= 0.02)r比在RR女士(= 0.92)r= 0.76)的病人。最后,中译与eds分数值显著相关患者亚组(图5),这种关系也更强(p在PP MS患者(= 0.05)r=−0.64,p比RR MS患者(< 0.0001)r=−0.27,p= 0.04)。
图4。数据说明之间的关系规范化皮质体积(NCV)和T2-wieghted病灶体积值患者复发缓和(RR)女士(斯皮尔曼等级系数r=−0.47,p< 0.001)(A)和缺乏先生这两个参数之间的相关性的主要进步(PP)女士组(斯皮尔曼等级系数r=−0.1,p= 0.6)(B)。
讨论。
病理和影像学研究表明,轴突损伤在WM和皮层异常发生在患者的大脑。2、12、13所示⇓⇓一起,初级皮层病理和WM病理学相关的皮质神经元变化可能会作出重大贡献的进步与疾病相关的脑萎缩。18 - 20⇓⇓轴突损伤可能与神经萎缩症通过顺行和逆行性变化。29、30⇓然而,不同组织间的相对贡献脑萎缩,特别是,皮层病理的重要性这一过程仍不清楚。31日为了研究这些方面,我们使用一个客观的、自动化的方法24自动评估总和区域的脑容量和选择性地评估患者的皮层通用卷RR和PP女士。
与早前的报告的结论32(然而,由于局限性的关键细分方法;看到方法)和确认最近的一项研究的结果RR MS患者,14我们发现皮层萎缩是杰出的女士可以找到减少NCV RR和PP MS患者即使患者分组疾病持续时间短(< 5年)或低脑损伤负载(< 5毫升的t2加权LV,即< 0.5%的总脑组织的损伤)。这些观察结果表明,RR和PP MS患者,皮层病理不仅似乎发生在疾病的早期阶段,也似乎是重要的即使最小的WM损伤积累。
本研究的目的之一是为了测试WM变化和神经病理学的程度之间的关系。除了已经提到的重要NCV减少RR和PP MS患者最小WM损伤积累,我们找到了一个温和的t2加权LV和NCV RR MS患者之间的关系(这就解释了只有25%的方差NCV)和PP MS患者的这种关系的缺失。这些数据暗示皮层萎缩不一定是依赖WM变化,表明皮层病理可能的结果截然不同的病理机制。13
我们的结论依靠准确分割的通用和WM先生图像。方法学的关切是明显减少通用卷可能与神秘皮层炎症病变的存在。这样可以看到病变一直在后期的研究中12、13⇓但是很少发现使用常规MRI序列。33、34⇓因此,细微变化,信号强度由于MR-undetectable皮层病变可能会影响大脑皮层之间的分割和CSF的皮层似乎减少体积。另一方面,随着t2加权hypointense皮层病变显示“正常”T1信号,33皮层或juxtacortical病变可能强度类似于通用的,因此可能是包含在大脑皮层的体积测量。然而,在当前的研究中,我们发现重大NCV减少患者即使在最小的WM t2加权LV不太可能,发现降低皮层卷可能主要是由于皮层损伤的负担。
临床病理差异RR和PP病人一直强调在几项研究。35、36⇓包括累进髓鞘和轴突病变伴有轻微的炎症组件(以及随后的相对缺乏MR-detectable脑损伤)和更明显的脊髓病理PP MS患者比RR MS患者。37、38⇓在我们的研究中,RR和PP MS患者之间的差异未找到NCV降低的程度。这个发现和相关的存在更明显的残疾和小负荷的t2加权LV(数据未显示)页关于RR MS患者似乎证实了假设的病理参与脊髓发生和可以在这个复杂的临床相关形式的女士然而,PP患者并没有显示相关性NCV女士和t2加权LV或疾病持续时间,而一个强大的关系比RR女士之间的中译和eds的病人。这表明,PP超过患者RR女士,皮层萎缩是由于病理过程,主要由神经细胞退化和主导,无论机制,似乎非常相关临床残疾。
几种机制可能导致大脑皮层神经退行性变化。我们假设轴突丧失,这过程中起着重要作用的病理女士从最早的疾病阶段,39、40⇓是这个复杂的过程的一个重要组成部分。实验研究表明,这可能发生,至少在某种程度上,通过机制,独立于那些导致脱髓鞘41-43⇓⇓,这可能是有关异常的存在glial-axonal交互甚至较低13日,43岁⇓或缺席44炎症。然而,我们也推测主要神经元损伤由于局部炎症活动也可能导致实验工作表明女士皮层萎缩脑脊髓炎神经元细胞凋亡在实验过敏,45和凋亡神经元死亡与轴突横断在MS患者的皮层被发现13。先生最近的光谱数据,通过展示减少神经元的标记N-acetylaspartate在皮层46和皮层下47通用的MS患者,在后者的研究中,结合病理尸检组织工作,似乎一致认为主要神经元损失女士可以充实大脑。因此,而这一皮层病理的比例可能继发于白质炎症,可能是一个独立的神经变性过程也可能是活跃的。这需要确定的机制。
确认
支持大学的PAR格兰特锡耶纳(N.D.S.),由MURST资助(罗马)(自动跟踪),由英国医学研究理事会和EPSRC (s)和英国医学研究理事会和女士的社会大不列颠及北爱尔兰(P.M.M.)。
脚注
部分在第54届美国神经病学学会,丹佛,有限公司,2002年4月。半岛投注体育官网
- 收到了2002年10月15日。
- 接受2002年12月26日。
