文摘
摘要目的:怀孕检查之间的关系过去,后代数量和第一临床髓鞘脱失风险。
方法:例(n = 282)到59岁的第一个临床诊断中枢神经系统髓鞘脱失(第一临床脱髓鞘事件(FCD))和居民在1 4澳大利亚中心(从纬度27°南亚到43°)从2003年到2006年。控制(n = 542)匹配病例在年龄、性别、和研究地区,没有第一临床诊断中枢神经系统脱髓鞘。
结果:女性更高的后代数量与FCD风险(p< 0.001),而不是男性(p= 0.71);不同的效果;p= 0.001。女性,更高的平价与降低风险FCD(调整后的优势比为0.51(95%置信区间0.36,0.72)/出生)中观察到的类似规模效应的经典第一脱髓鞘事件(调整后的优势比0.47[0.29 95%置信区间,0.74])。更高的平价的明显有益的效果同样明显的是在怀孕的女性只有(p< 0.001)。在情况下,一个清晰的女性很明显过剩对于那些低但不高(4或更多)的后代数量。因素,如人类白细胞抗原DR15基因型之间的联系似乎没有修改女性更高的平价和降低FCD风险。
结论:这些发现符合累积产生的有利影响怀孕。时间变化对分娩的老母亲的年龄和减少后代数量可能部分下增加女性过剩情况下随着时间的女士。
术语表
- 优势=
- 调整后的优势比;
- CI=
- 置信区间;
- 运算单元=
- 实验性变应性脑脊髓炎;
- EBNA=
- 巴尔病毒核抗原;
- EBV=
- 巴尔病毒;
- FCD=
- 第一个临床脱髓鞘事件;
- FDE=
- 第一个脱髓鞘事件;
- HLA=
- 人类白细胞抗原;
- 免疫球蛋白=
- 免疫球蛋白G;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 或=
- 优势比;
- 类风湿性关节炎=
- 类风湿性关节炎;
- VCA=
- 病毒衣壳抗原。
多发性硬化(MS)更频繁地发生在女性,一般以发生在生育年龄。怀孕一直怀疑影响疾病的风险,但大多数的研究到目前为止,包括美国护士健康队列研究,没有报道一个平价和女士之间的联系。1,- - - - - -,5然而,在一个事件队列的患者MS,无子女的女性女士更有可能比预期的普通人群。6一个前瞻性研究发现,女性3或更多的孩子有一个低风险的女士(相对危险度= 0.4;95%可信区间(CI) 0.2 - -1.4)。7
女士怀孕一直降低复发率。8这可能是由性激素,如雌三醇。17β-estradiol抑制实验变态反应性脑脊髓炎(运算单元)的发展,并出现减少的严重程度的临床过程。9类似的效果也被观察到在管理一个雌激素受体α配体,这表明激活这一特定受体负责。10其他机制也可能涉及到改变在怀孕期间超过300个基因的转录活性,特别是控制炎症。11怀孕早期的因素,或其同系物,并提高chaperonin 10,也抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎的生存myelin-producing少突胶质细胞。12胎儿microchimerism-the持久性孕产妇胎儿细胞也循环可能导致免疫调节。13这种机制提出了可能构成观察,尽管后代数量并不与类风湿性关节炎(RA),较低的自去年出生时间降低RA发病的风险,这在女性中尤为明显的高风险人类白细胞抗原(HLA)基因型RA。14
我们的目标是检查数量和时机的后代之间的关系和风险的第一个临床表现脱髓鞘的事件。
方法
AusImmune的设计研究的细节,多中心病例对照研究,描述了其他地方。15,16简而言之,这项研究是在澳大利亚:4地区进行城市布里斯班南部(纬度27°),纽卡斯尔城市及其周边地区的南部(33°),吉朗城市和西部地区维多利亚(37°南),和塔斯马尼亚岛(43°南)。
参与者包括。
59岁的参与者,研究区域内居民之间的11月1日2003年,和2006年12月31日。情况下有一个事件的第一个临床诊断中枢神经系统髓鞘脱失(FCD)。17地区临床专家,或放射科医生评估MRI扫描,进行通知。所有病例都被神经学家进行了一项研究历史和神经系统检查。每年所有案例研究综述了临床信息的神经学家小组评估资格。15,16曾经没有可能的情况下脱髓鞘事件临床历史上被列为经典脱髓鞘事件(FDE)。控制随机选择澳大利亚选民名册(强制登记公民≥18年)和匹配情况下年龄(2年内),性,和研究地区。最后一个案例:控制匹配的比例是1:2。15
信息收集。
数据收集从self-completed问卷,面对面的采访中,生物取样。神经系统评估确认日期和第一次脱髓鞘发作的症状。16
问卷调查数据。
对于女性来说,之前怀孕的数量大于20周(对于这个报告,称为妊娠)和活产的数量(该报告称为平价)记录,连同初潮的年龄。为所有参与者,出生的活胎产的儿童的数量和日期(后代)记录。高于平价是称为妊娠晚期流产。其他测量包括时间在阳光下周末和假期期间(“休闲”)在夏季和冬季不同时期的生活和其他具体措施所描述的其他地方。18
研究测量。
面试官指出,自然的皮肤和眼睛的颜色和民族,翼状胬肉的存在和太阳能角质的评估,计算痣在左臂上。18臀部皮肤反射(non-sun-exposed网站)测量用一个手持分光光度计(美能达CM2500天)来估计皮肤黑色素密度。19硅橡胶印象(“投”)的背部皮肤的双手被作为衡量累积提供过去的阳光照射。20.
大多数参与者(94%)提供了一个血液样本包括DNA分析。血清整除(1毫升)存储在−80°C成批的分析研究完成。血清浓度(25 (OH) D)是由液相色谱双质谱测量的。
数据分析。
优势比(ORs)和95%可信区间(CI)使用条件逻辑回归计算,21与部分偏离线性多项式模型用于检查。协变量调整口服补液盐(aor)包括调整潜在的混杂因素,列出。我们得到一个晒伤指数基于(1)存在与否(0)的历史5一系列健康状况(翼状胬肉、白内障、nonmelanoma皮肤癌,太阳病,和黑素瘤)。测试分类变量的趋势是由用单一预测代替二进制预测,采取分类等级的分数。缺失的数据被排除在外。被定义为统计意义p< 0.05。所有分析都是采取使用Windows占据(版本11.0;StataCorp LP,大学城,TX)。
标准协议的审批、登记和病人同意。
AusImmune研究是人类研究伦理委员会批准9区域。所有的参与者给书面知情同意。资金来源没有参与这项研究。
结果
表1演示了一个优势的女性病例FDE的平均发病年龄38.0岁(SD = 9.8年)。我们检查分配的活胎产的孩子(表2自去年出生)和时间(表3)。表2表明,有剂量反应趋势增加后代数量和减少风险FCD女性(p< 0.001),而不是男性(p= 0.71)。男性和女性之间的差异效应显著(p= 0.001)。其中有一个孩子,没有时间自去年出生和FCD风险之间的联系为女性(p= 0.28)或男性(p= 0.28)(表3)。在女性或男性,儿童的数量在各种特定的年龄(小于2年,不到4年,小于6年;p= 0.33,p= 0.50,p分别为= 0.53)与FCD风险无关,实际上没有区别性别。
平价越高的女性的特征。
在单变量分析,女性控制更高的平价更有可能是老(r= 0.44,p< 0.001),受教育程度较低(r=−0.18,p< 0.001),并有更多接触婴儿的兄弟姐妹6岁(r= 0.11,p= 0.02)。他们没有更多的可能是一个当前吸烟者(r=−0.11,p= 0.10)和他们的身体活动水平(r=−0.08,p= 0.12)和皮肤色素沉着(−0.03,p= 0.52)是类似的其他女人。他们有一个由投得分更高年级的皮肤损伤(r= 0.33,p< 0.001)和更高的阳光指数(r= 0.17,p= 0.002)。累积的休闲时间日晒(以紫外线辐射剂量,每1000 J / m2增加6岁之间)和面试的时间(r= 0.26,p< 0.001),而不是6岁到18岁之间(r= 0.02,p= 0.69)与更高的平价。在采访中,额外的调整年龄后累积的闲暇时间日晒不再与平价(p= 0.88),这表明这种关联部分反映了,怀孕的女性,年纪大,因此有更多的时间积累紫外线辐射暴露。在这些控制,平价不与高anti-Epstein-Barr病毒(EBV)病毒衣壳抗原(VCA)免疫球蛋白G(免疫球蛋白)(r= 0.05,p= 0.44)滴度,高anti-EBV核抗原(EBNA)免疫球蛋白浓度(r=−0.01,p= 0.78)、传染性单核细胞增多症的历史(r=−0.04,p= 0.35),或延长的销售季节维生素D水平(r=−0.03,p= 0.47)。
过去的妇科和生殖的历史。
增加妊娠和平价密切相关(p< 0.001)降低FCD风险(表4)。这些关系增加平价和妊娠,减少FCD风险教育持续调整后,目前的吸烟,光化性破坏,太阳指数,身体活动和身体质量指数(表4)。这些协会的震级高:总的来说,有一个出生FCD为每个风险进一步减少49%(优势比0.51 (95% CI 0.36 - -0.72))。这估计是不被额外的调整改变婴儿的兄弟接触6岁(优势比0.51 (95% CI 0.36 - -0.72))。在模型中包含时间自去年出生和一个女人是否过去的出生,前者并不重要(p= 0.68),但后来仍然重要,调整或为0.42 (95% CI 0.23 - -0.78;p= 0.003)。因此,协会平价和FCD风险独立自去年出生的时间。调整有任何出生后和没有之间不再有任何联系多个出生(p= 0.99)或晚期流产(p= 0.49)或初潮的年龄(p= 0.68)和FCD风险。
限制怀孕的妇女。
在怀孕的女性中,相对较高的妊娠和平价仍然重要,类似的大小。每个进一步出生与一个或调整为0.49 (95% CI 0.29 - -0.83)。女性的平价2或更高,interpregnancy间隔之间的第一和第二出生与FCD风险无关(优势比1.08 (95% CI 0.97 - -1.20))。在怀孕的女性,没有生育的年龄之间的交互和平价FCD风险。
之间的性别比例与第一个临床病例脱髓鞘的事件。
的图显示了女性对男性的变化比率FCD病例根据后代数量在成人参与者的家庭(p< 0.05)。值得注意的是,4个或更多的孩子的家庭,目前没有证据表明女性过剩。
女性对男性的情况比例的儿童数量如下:0,3.76(95%可信区间(CI 2.30 - -6.41));1孩子,3.0 (95% CI 1.48 - -6.58);两个孩子,4.47 (95% CI 2.52 - -8.42);3个孩子,3.57 (95% CI 1.50 - -9.78);4个孩子,1.33 (95% CI 0.41 - -4.66);5儿童,0.50 (95% CI 0.05 - -3.49)。过多的女性,男性例(p< 0.05)参与者与大家庭中并不明显(4或更多的活胎产的孩子提前诊断)。
FCD案例群,增加纬度有关,年龄调整后,减少的可能性是女性比男性(或0.95,95%可信区间0.91 - -0.99,p= 0.03°。没有在平价纬度变化女性控制(p= 0.22)或情况下(p= 0.76)这个纬度模式并没有改变在大小占自去年出生的后代数量或时间。因此,区域差异平价女性似乎没有解释性别比例的纬度的变化情况。
例一个经典FDE:案例类型进行进一步的分析。
我们检查发现与案例类型。限制情况下那些之前没有任何可能的神经活动的历史(即经典FDE组)并没有改变结果与平价和减少风险:对于一个FDE (AOR = 0.47 (95% CI 0.29 - -0.74每出生))对所有fcd (AOR 0.51 (95% CI 0.36 - -0.72每出生))。
奇偶校验和FCD风险之间的联系不是由HLA DRB1-15修改或其他可能影响修饰符。
平价的关系和FCD没有根据不同出生队列(或出生的女性不到vs超过30,40岁或者50年前)。之间没有互动增加平价和传染性单核细胞增多症的历史或anti-EBV EBNA,或anti-VCA免疫球蛋白浓度、吸烟史、教育类型、血清25 (OH) D水平,过去的太阳的历史,或祖先(数据没有显示)。HLA DR-15(代理SNP rs3135388)的存在与FCD风险OR为3.14 (95% CI 2.07 - -4.76);p< 0.001。这HLA基因与减少平价(p= 0.02),但对HLA DR-15进一步调整并没有改变之间的联系平价和低FCD风险物质的优势比0.51每出生的优势比0.54出生如果HLA-DR15也调整。奇偶校验和FCD风险之间的关系并没有随HLA DR-15状态(不同的效果,p= 0.19)。
讨论
增加妊娠和平价和子女数量与降低风险第一临床表现女性脱髓鞘剂量反应的方式。高大小和持续的协会是在怀孕的妇女中。该协会是强劲和持续调整后的混杂因素。相比之下,之间没有联系的后代数量和男性FCD风险明显。儿童的数量在各种特定的年龄与FCD风险无关。这些发现表明平价明显保护作用更可能与妊娠产前因素有关而不是产后因素有关的后代。
这项研究的一个重要力量,例采访后第一个临床表现诊断后髓鞘脱失而不是女士的一致性更高的平价和减少FCD风险之间的关系,包括那些没有历史暗示可能的髓鞘脱失之前,确认该协会并不是因为女性选择神经后仍未生育过的事件或诊断并行分析显示女士之间没有联系的儿童数量为男性和FCD风险,表明强有力的协会之间观察到更高的平价和减少女性FCD风险不可能简单地归咎于无边无际的混杂因素与拥有一个大家庭。
一个潜在的缺点是,控制参与率是60%(联系)。作为研究的是常见的不到充分参与,控制参与者比一般人更多的受过高等教育(例如,39.7% vs 18.7%完成了大学在布里斯班研究地区22)。但是,在这里,控制女性高等教育较低的平价。因此nonresponse偏见的影响被低估了,而不是高估真实病例对照的差异。此外,即使在情况下,女性减少过剩的后代数量增加。这项研究的一个弱点就是母乳喂养或口服避孕药不是记录历史。然而,最近的一次审查得出结论:口服避孕药使用之间没有相关性和女士建立了风险。23在过去的工作中,母乳喂养的历史没有明显与MS发病有关24但这一领域,与母乳喂养对女士进展的作用,25很少有研究。此外,尽管没有证据表明更高的平价和减少FCD风险之间的关系由孕产妇HLA基因型不同,越相关因素可能是孕产妇和胎儿细胞持续HLA基因型之间的不匹配。这些信息并不是可用的。
本研究的研究结果是不一致的与大多数以前的研究未能找出任何平价和女士的风险之间的联系。1,- - - - - -,5然而,研究结果相似,2队列研究:一个报道,事件女士的女性更有可能比一般人没有孩子6和另一个发现,女性3或更多的孩子有一个降低风险女士(或0.4 (95% CI 0.2 - -1.4))。7分娩前的第一个症状女士是与更高的平均年龄在MS发病有关。26
这些矛盾促使我们研究因素可能修改平价和FCD风险之间的联系,但未发现候选人修饰符。本研究与以前的工作的不同之处在于,例起初采访临床表现的中枢神经系统髓鞘脱失而不是后来在某些时间点,例如,确诊后的女士因此,疾病选择儿童计划不太可能影响我们的结果。先前的研究寻求可能的疾病改变孩子的选择进行灵敏度分析,如限制观察的窗口,4但发现小的变化的观察报告。这是有可能的,然而,FDE发病后怀孕都有不同的作用。这个研究是在2003 - 2006年进行的也有可能,改善环境卫生等世俗改变或减少孕产妇对病毒免疫球蛋白水平27导致观察到的差异。但是,没有出生队列效果明显。最后,本研究有一个相对较高的妇女使用3种或3种以上的儿童的比例,表现出明显的剂量反应关系,所以更容易检测到一个协会相比,研究女性的比例高的平价(3或更多)较低。
几种合理的机制可能是怀孕FCD风险的保护作用。短期的炎症基因差别机制包括对这些异常调节在女士,11增加有益的分泌细胞因子如白细胞介素- 10”,28改变T调控细胞活动,11和EBV-specific细胞毒性T淋巴细胞的抑制活性。29日在怀孕EBV复活也更常见。30.增加雌激素被假设的好处是17β-雌二醇epigenetically改变了二类主要组织相容性复合体表达下调基因表达启动子31日和各种形式的雌激素或雌激素受体配体的激活已经被证明是提高运算单元。10此外,怀孕的母胎细胞贩运和可能增加胎儿微嵌合体,与一个永久的捐赠孕产妇胎儿细胞的循环,可能起到了重要的作用。13
整体研究表明怀孕累积产生的有利影响,符合从每个出生一个永久的累加效应。可能,如果协会是因果,这些发现可能构成的时间趋势增加尤其是女性发病率女士。32
2008系统综述得出结论说,女性对男性比例增加了女士从1966年到1980年(每5年期间,6%(95%可信区间3% - -10%)F:增加),建议这个观察促使研究应该关注现代女性的生活方式的变化。33,34澳大利亚统计局数据显示,平均年龄生育的女性增加了从1961年的23.2年35在2008年31.9年,35窗口中增加的比例未生育过的妇女易受女士出现在第三或第四个几十年的生活。此外,未生育过的女性的比例从1970年的10%增加了- 197436到1985 - 1996年的25%。362007年以前,澳大利亚奇偶校验数据收集只与当前的关系,所以未生育过的女性的比例不能随时与我们的研究参与者。
这些发现符合累积产生的有利影响怀孕。出生时间变化对一个年长的年龄和减少后代数量可能部分下增加女性过剩情况下随着时间的女士。
作者的贡献
Ponsonby博士研究中有完全访问所有数据,负责数据的完整性和数据分析的准确性和行为的研究。Drs。潘德Ponsonby亲爱的,van der梅,泰勒,基尔帕特里克,查普曼,威廉姆斯,德怀尔,McMichael导致的概念和设计研究。Drs。Ponsonby和卢卡斯进行了统计分析,初步起草的手稿。所有作者造成数据采集、关键知识内容的修订手稿,行政和技术支持在这项研究中,获得研究资金。
研究资金
资金AusImmune国家多发性硬化症协会提供的研究是美国,澳大利亚国家健康与医学研究理事会,澳大利亚和多发性硬化症研究。A.-L。Ponsonby持有NHMRC高级研究奖学金。.卢卡斯被澳大利亚女士研究奖学金支持,澳大拉西亚的皇家医师学院的科特雷尔奖学金,和格兰特NHMRC能力建设。I.v.d.M.被NHMRC支持培训奖学金和弧未来的奖学金。资助机构没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;和准备,审查或批准的手稿。
信息披露
Ponsonby接收博士研究的支持澳大利亚国家健康与医学研究委员会。卢卡斯博士接受研究的支持澳大利亚国家健康与医学研究委员会。van der梅收到博士研究的支持澳大利亚国家健康与医学研究委员会。亲爱的收到博士研究的支持澳大利亚国家健康与医学研究委员会。Valery接收博士研究国家卫生和医学研究委员会的支持澳大利亚和澳大利亚研究理事会。彭德博士收到研究支持多发性硬化症研究澳大利亚和澳大利亚的国家卫生和医学研究委员会。泰勒博士已经收到资金从拜耳先灵葆雅制药和接收研究国家卫生和医学研究委员会的支持澳大利亚、美国国家医学社会学和澳大利亚研究理事会。基尔帕特里克博士是拜耳先灵葆雅制药公司的科学顾问委员会;已收到资金从默克公司Serono和拜耳先灵葆雅制药;持有或申请专利re:艾滋病毒检测组件方法检测anti-HIV-I唾液抗体; A method of modulating cell survival and reagents useful for same; Methods for the treatment and prophylaxis of demyelinating disease; Method of treatment in the field of inflammatory neurodegeneration; serves as a consultant for GlaxoSmithKline; and receives research support from the National Health and Medical Research Council of Australia and the National Multiple Sclerosis Society USA. Dr. Coulthard serves as an Associate Editor for the医学影像杂志和放射肿瘤学。查普曼博士和威廉姆斯博士报告没有披露。McMichael接收博士研究的支持澳大利亚国家健康与医学研究理事会和Poola基础。德怀尔博士收到研究澳大利亚国家卫生和医学研究委员会的支持。
承认
作者感谢医生通知AusImmune研究的参与者。贡献者的列表可以在附录e 1半岛投注体育官网®网站www.半岛投注体育官网neurology.org。
- 收到了2011年5月22日。
- 接受2011年8月26日。
- 版权©2012年长企业公司,。
