分享gydF4y2Ba

2023年4月25日gydF4y2Ba ;100 (17)gydF4y2Ba 半岛体育app苹果下载 开放获取gydF4y2Ba

脑脊液之间的关联标记的炎症,白质病变,个人无痴呆和认知下降gydF4y2Ba

Eske克丽丝汀GertjegydF4y2Ba,gydF4y2BaShorena JanelidzegydF4y2Ba,gydF4y2Ba丹尼尔·西数gydF4y2Ba,gydF4y2Ba尼古拉斯•卡伦gydF4y2Ba,gydF4y2BaErik StomrudgydF4y2Ba,gydF4y2Ba塞巴斯蒂安PalmqvistgydF4y2Ba,gydF4y2Ba奥斯卡·汉森gydF4y2Ba,gydF4y2BaNiklas Mattsson-CarlgrengydF4y2Ba
第一次出版gydF4y2Ba2023年3月7日,gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207113gydF4y2Ba
完整的PDFgydF4y2Ba
简式gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
权限gydF4y2Ba

做出评论gydF4y2Ba

看到评论gydF4y2Ba

下载gydF4y2Ba
0gydF4y2Ba

分享gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

背景和目标gydF4y2Ba小血管疾病(计算)和神经炎症都发生在阿尔茨海默病(AD)和其他神经退行性疾病。目前尚不清楚这些流程或独立机制相关广告,尤其是在疾病的早期阶段。因此,我们调查了白质病变之间的关系(WML;最常见的表现计算和脑脊液生物标志物的存在及其对认知的影响在人群中没有痴呆。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba个人无痴呆的瑞典BioFINDER研究包括在内。促炎的CSF分析标记(白介素(IL) 6和引发),细胞因子(IL-7 IL-15, IL-16),趋化因子(干扰素γ-induced蛋白10,单核细胞化学引诱物蛋白1),血管损伤的标志(可溶性细胞间粘附分子1、可溶性血管粘附分子1),和血管生成的标记(胎盘生长因子(PlGF),可溶性fms-related酪氨酸激酶1 (sFlt-1),血管内皮生长因子(VEGF-A和VEFG-D)),和β淀粉样蛋白(Aβ)42 Aβ40 p-tau217。WML量测定在基线和纵向6年。认知测量基线和随访超过8年。线性回归模型被用来测试关联。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba共有495个认知没有(铜)老年人和轻度认知障碍(MCI)患者247例,包括在内。认知有显著的恶化随着时间的推移,细微精神状态检查衡量,临床痴呆评定和修改临床前阿尔茨海默总分在铜个人和MCI患者,更快速恶化MCI认知测试。在基线,更高水平的PlGF(β= 0.156,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),低水平的sFlt-1(β=−0.086,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.003)和更高水平的引发(β= 0.07,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.030)与更多的WML铜有关的个人。在那些与MCI,更高水平的PlGF(β= 0.172,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001),IL-16(β= 0.125,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001),引发(β= 0.096,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.013),il - 6(β= 0.088,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.023),VEGF-A(β= 0.068,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.028)和VEGF-D(β= 0.082,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.028)与WML。PlGF是唯一相关的生物标志物,WML Aβ独立的地位和认知障碍。纵向分析认知表现出独立的CSF炎症标记物的影响和WML纵向认知,尤其是在没有认知障碍的人在基线。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba大多数神经炎症脑脊液生物标记与WML有关个人无痴呆。我们的发现对PlGF尤其突出的作用,这是与WML Aβ独立的地位和认知障碍。gydF4y2Ba

术语表gydF4y2Ba

AβgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
β-amyloidgydF4y2Ba;gydF4y2Ba
广告gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
阿尔茨海默病gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
ADAS-coggydF4y2Ba=gydF4y2Ba
阿尔茨海默病评估scale-cognitive次生氧化皮gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
BBBgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
血脑屏障gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
CDRgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
临床痴呆评定gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
铜gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
认知未受损伤的gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
罗斯福gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
错误发现率gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
丙肝病毒gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
海马体积gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
ICVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
颅内体积gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
伊尔gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
白介素gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
IP-10gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
干扰素γ-induced蛋白10gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
LME三个月gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
线性混合效应gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
MCIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
轻度认知障碍gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
MCP-1gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
单核细胞化学引诱物蛋白1gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
患者的gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
细微精神状态检查gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
mPACCgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
修改后的临床前阿尔茨海默总分gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
PlGFgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
胎盘生长因子gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
镜头分割gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
主观认知能力下降gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
sFlt-1gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
可溶性fms-related酪氨酸激酶1gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
sICAM-1gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
可溶性细胞间粘附分子1gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
sVCAM-1gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
可溶性血管粘附分子1gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
圣言会gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
小血管疾病gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
TMTBgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
小道让测试BgydF4y2Ba;gydF4y2Ba
VEGFgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
血管内皮生长因子gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
VEGFR1 / VEGFR2gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
VEGF受体1/2gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
WMLgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
白质病变gydF4y2Ba

白质病变(WML)的一部分(圣)谱和小血管疾病相关认知能力下降和痴呆。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba他们可能是由于减少脑血流量和自动调整的损失导致慢性和分散的亚临床缺血,导致脱髓鞘和轴突的损失。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba圣言的病因并不完全理解。先前的研究表明,内皮功能障碍在计算中的作用,特别是在WML。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba

神经退行性疾病的病理生理机制涉及到大脑中的神经元和non-neuronal细胞的变化,例如,在小胶质细胞和星形胶质细胞,调节免疫反应和神经炎症。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba神经炎症与损伤血脑屏障(BBB),这是神经血管单元的一部分。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba中断可以观察到BBB的神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病(AD)和脑血管疾病。它可以引起缺氧和缺血。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba

脑脊液神经炎症生物标记和脑血管功能障碍与认知能力下降有关。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba根据先前的研究,标记的内皮功能障碍更与系统性炎症的圣言会比密切相关。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba血管内皮生长因子之间的关联(VEGF-A)和胎盘生长因子(PlGF)与WML在帕金森病的患者已报告。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba此外,等离子体VEGF-D与更大的大脑没有痴呆和中风的人在圣言的负担。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba然而,目前还不清楚到什么程度神经炎症患者CSF生物标记物与血管病理学在病理或没有广告。gydF4y2Ba

我们调查了奇异值分解和神经炎症之间的关系及其对认知的影响通过研究之间的联系WML, CSF炎症生物标记和认知测试。我们的主要目的是估计的影响炎症在WML,横向比较和纵向。我们假设标记参与内皮功能障碍,如可溶性细胞间粘附分子1 (sICAM-1)和可溶性血管粘附分子1 (sVCAM-1)gydF4y2Ba5gydF4y2Ba和VEGF家族的标记与WML相关联。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba减少血液流动和缺氧由于圣言WML等可能引发血管生成相关(upregulation VEGF家族的标记)。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba从先前的研究已经发现不一致的促炎之间的关联标记和WML。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba在这项研究中,我们测试了一个特定的假设促炎的标记,如白介素(IL) 6和引发与WML相关联。最后,我们假设存在的组合和增加脑血管损伤更激进的神经退行性疾病的风险,比如广告。因此我们的二级目标是测试是否炎症标记物之间的相互作用和WML预测纵向认知能力下降和是否有差异取决于β-amyloid (Aβ)状态(显示广告的大脑变化的存在)。在有症状的病人,我们也分层τ的地位。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

研究人群gydF4y2Ba

在这个队列研究,认知正常(铜)老年人,患者主观认知能力下降(SCD)和轻度认知障碍(MCI)患者都包括在内。铜个人是从人群马尔默饮食癌症研究,招募和SCD和MCI患者进入3内存门诊2010年至2014年的瑞典BioFINDER研究(gydF4y2Babiofinder.segydF4y2Ba)。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba入选标准为认知健康对照组(1)60岁或以上,细微精神状态检查(2)筛选访问(MMSE) 28 - 30分,(3)缺乏认知症状作为评估的医生,(4)流利的瑞典,和(5)不履行MCI或痴呆的标准。排除标准(1)重要的神经或精神疾病(如中风、帕金森病、多发性硬化症、和抑郁症),(2)严重系统性疾病很难参与,(3)重要的酒精滥用,或(4)拒绝腰椎穿刺。镜头分割和MCI患者被医生专业痴呆疾病的彻底检查。SCD和MCI患者的入选标准认知症状(1),(2)不履行的标准痴呆,(3)MMSE能力分,60 - 80岁(4),(5)流利的瑞典。(1)认知障碍患者,毫无疑问可以解释为另一个条件(除了有前驱症状的老年痴呆症),(2)严重的躯体疾病,和(3)拒绝腰椎穿刺或神经心理学调查被排除在外。SCD vs MCI患者与神经心理学评估电池评估语言能力的认知领域,视觉空间的建设、情景记忆、执行功能和高级神经的临床评估。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba同意指导方针,对研究对象认知正常的个人和SCD中包括铜组。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba

CSF收集和分析gydF4y2Ba

脑脊液样本收集和处理根据标准化的协议。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba样本取自nonfasting个人在3种不同的中心通过腰椎穿刺。他们是离心机(2000gydF4y2BaggydF4y2Ba,+ 4°C, 10分钟),1毫升整除为聚丙烯管(Sarstedt AG) & Co、Numbrecht、德国),和aliquots储存在−80°C。样品经过前1冻融循环的分析进一步整除为200μL LoBind管(埃普多夫北欧A / S, Hørsholm、丹麦)。gydF4y2Ba

一个超灵敏中尺度发现免疫测定和一个定制的V-PLEX工具包用于分析脑脊液浓度的炎性标记(il - 6和引发)、细胞因子(IL-7, IL-15, IL-16)趋化因子(干扰素γ-induced蛋白10 [IP-10],单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)),血管损伤的标志(sICAM-1和sVCAM-1),和血管生成的标记(PlGF、可溶性fms-related酪氨酸激酶1 (sFlt-1) VEGF-A,和VEGF-D),如前所述gydF4y2Ba13gydF4y2Ba(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。分析选择的预配置面板V-PLEX神经炎症1人力资源(结合促炎细胞因子、趋化因子和血管生成板),局限于分析物与intra-assay interassay变异系数在20%以下,并为脑脊液化验足够敏感分析测试运行。样本分析定制工具包按照制造商的建议1修改:趋化因子和促炎的电池板,一夜之间,样品和校准器被孵化+ 4°C。脑脊液浓度Aβ42和Aβ40用ELISA试剂盒测量根据制造商的建议(Aβ42 Aβ40;德国吕贝克EUROIMMUN AG)。所有分析使用1批试剂。样本随机跨板/运行运行变化的影响降到最低。gydF4y2Ba13gydF4y2BaCSF p-tau217测量使用中尺度发现免疫测定由礼来公司开发研究实验室。样本作为分析的依据(如前所述),血浆样品。gydF4y2Ba23gydF4y2BaCSF分析中,我们使用一个不同的校准器范围和1:4样本稀释。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba

神经炎症和脑血管生物标志物gydF4y2Ba

核磁共振成像gydF4y2Ba

3 t MRI进行西门子(德国埃朗根)三个系统配备了一个标准的12-channel头线圈。协议由一个轴向T2 fluid-attenuated反转恢复成像和矢状MPRAGE序列。执行自动分割的WML SPM8使用病灶分割工具实现;这生成一个病变总额(名为WML卷)为每个单独的。海马体积(HCV)(总丙肝病毒:[对丙肝病毒+左丙肝病毒)/ 2)和颅内体积(ICV)是由FreeSurfer(版本5.3)使用MPRAGE图像。与纵向随访MRI后2,4,6年从基线。gydF4y2Ba

认知测试gydF4y2Ba

包括患者的认知评估,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba全球临床痴呆评定(CDR),gydF4y2Ba25gydF4y2Ba阿尔茨海默病的十个字的延迟回忆测试评估scale-cognitive次生氧化皮(ADAS-cog),gydF4y2Ba26gydF4y2Ba追踪测试B (TMTB),gydF4y2Ba27gydF4y2Ba和动物和字母S流畅性测试。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba修改后的临床前阿尔茨海默总分(mPACC)是基于的平均值计算gydF4y2BazgydF4y2Ba从不同的测试分数(mPACC = (MMSE (gydF4y2BazgydF4y2Ba)+ 2×ADAS-cog (gydF4y2BazgydF4y2Ba)+动物流利(gydF4y2BazgydF4y2Ba)+ TMTB (gydF4y2BazgydF4y2Ba)/ 5)。ADAS-cog被计算两次保存记忆从原来的扣带皮层部位的重量。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba测试是重复后2、4、6和8年铜后个人和1、2、3、4、5和8年MCI患者和化合物。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

子组分别分析了铜和MCI,因为这些组织关于大脑和认知变化可能有所不同。所有参与者WML数据和数据至少1脑脊液生物标志物(缺失数据的列表详细eTable 1中,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C673gydF4y2Ba)。铜和MCI基线特征比较使用的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba测试(连续变量)或χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba测试(分类变量)。不是正态分布的变量(IP-10, il - 6、引发和WML卷)log10转换。脑脊液生物标志物和WML体积数据标准化gydF4y2BazgydF4y2Ba得分基于整个人口当作为预测因子。按照定义在连续老年痴呆症,Aging-Alzheimer研究所协会的定义之后,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba研究参与者被分为组与正常(Aβ−)或病理(Aβ+)脑脊液签名使用CSF Aβ42 / Aβ40比率(截止≤0.1)。Aβ+足以表明,人在老年痴呆症连续。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba在灵敏度分析,我们验证结果进一步指定MCI组,包括那些被Aβ和τ生物标志物阳性(+ T +)。对于T +,我们使用CSF p-tau217,这已被证明是高度相关τ病理学在大脑中。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba我们截止值来自p-tau217意味着+ 2 SD Aβ−铜个人的一个更大的人口BioFINDER研究(n = 403)。使用这个截止,我们MCI人口分为−−MCI (N = 93),一个−T + MCI (N = 8), A + T−MCI (N = 17)和A + T + MCI (N = 113)。gydF4y2Ba

统计分析进行了3步骤。首先,基线脑脊液神经炎症生物标记物之间的关联(用作预测)和基线WML体积(作为结果)进行线性回归模型分别为每个神经炎症生物标记,单变量和多变量(协变量包括年龄、性别、ICV Aβ状态)。在敏感性分析中,我们还增加了CSF Aβ40作为额外的协变量模型来对个体差异的CSF生产。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba然后,我们评估血管危险因素的混杂因素。所有血管危险因素单变量与WML的子组铜和MCI不包括脑脊液生物标记和WML之间的联系。回归分析显示,没有证据的多重共线性。接下来,开展了多元回归分析包括所有单变量重要的神经炎症标记和协变量相同的模型。然后,神经炎症标记物之间的联系,分析了基线WML Aβ地位。gydF4y2Ba

基线CSF生物标志物之间的关联,反是,纵向分析了WML卷使用线性混合效应模型(LME),与年龄、性别、ICV Aβ作为协变量,包括随机拦截和斜坡。第三,基线的影响神经炎症标记和基线WML卷在纵向变化的认知(MMSE、全球CDR和mPACC)进行了测试。LME模型被用来测试纵向变化的认知诊断组分数和差异,然后测试WML和神经炎症标记在认知变化的影响在不同的模型,模型包括两个同时(和他们的相互作用随着时间的推移)。所有模型都是调整的年龄,性别,教育,ICV,丙肝病毒,和Aβ状态,包括随机拦截和斜坡。调整为多个比较了使用错误发现率(罗斯福)根据Benjamini-Hochberg过程;gydF4y2BapgydF4y2Ba罗斯福gydF4y2Ba< 0.05,表明所有回归模型和LME模型的统计学意义。所有患者可用的数据都包含在线性回归模型和LME模型,除1例外PlGF,被排除在分析包括PlGF浓度。使用SPSS统计分析软件,版本26 (SPSS统计240 Windows版本24.0;、IBM公司,纽约Armonk)和R(4.0.0版)。gydF4y2Ba

标准协议的审批、登记和病人同意gydF4y2Ba

研究已通过区域伦理委员会隆德大学、瑞典(医嘱2010/156,和医嘱695/2008)。所有的参与者给书面知情同意参与这项研究。按照批准的方法进行指导。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

由一个合格的学术研究者,请求匿名数据将被共享的唯一目的复制本文中提出的过程和结果。需要在数据传输协议与欧盟总体数据保护监管立法和决策的伦理审查委员会瑞典和地区史,应该规范材料转让协议。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

人口统计资料gydF4y2Ba

研究人群包括个人和247 495立方MCI患者。基线特征进行了总结gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba。铜组年龄(gydF4y2BatgydF4y2Ba= 2.66,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.008),有更多的女性(χ(1)= 27.85,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),延长教育(gydF4y2BatgydF4y2Ba= 4.10,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)后,更多的案件与高脂血症(χ(1)= 45.23,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),高MMSE评分(gydF4y2BatgydF4y2Ba= 15.76,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),更少的ICV (gydF4y2BatgydF4y2Ba=−5.55,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),大的丙肝病毒(gydF4y2BatgydF4y2Ba= 6.24,gydF4y2BapgydF4y2Ba比MCI组< 0.001)。MCI组有更多Aβ积极的个人(χ(1)= 54.47,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),更多的中风患者(χ(1)= 24.99,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)和缺血性心脏病(IHD)(χ(1)= 12.39,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),和更多的WML (gydF4y2BatgydF4y2Ba=−7.30,gydF4y2BapgydF4y2Ba比铜< 0.001)。A + T + MCI组没有区别+ MCI组协变量。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表2gydF4y2Ba

人口统计资料gydF4y2Ba

脑脊液神经炎症标记物之间的联系和WML基线gydF4y2Ba

在单变量分析,年龄,性别,与WML和ICV显著相关,但没有关联的CSF Aβ地位。在多变量分析中,协会对年龄和ICV WML保持稳定,同时为性别和WML协会是减毒(eTable 2,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C673gydF4y2Ba)。在铜个人,更高水平的引发(β= 0.07,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.03)与更大的WML体积有关调整模型(每一个SD更高层次的引发与0.07毫米gydF4y2Ba3gydF4y2Ba增加日志10 WML卷)。更高水平的PlGF(β= 0.17,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001)和低水平的sFlt-1(β=−0.09,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.02)也与WML体积大。MCI组,更高水平的il - 6(β= 0.09,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.023),引发(β= 0.10,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.013),IL-16(β= 0.13,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001),PlGF(β= 0.17,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001),VEGF-A(β= 0.07,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.028)和VEGF-D(β= 0.08,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.028)与更大的WML有关卷(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba 之间的关联不同的神经炎症标记和WML总结森林土地铜个人和MCI患者gydF4y2Ba

Aβ=β-amyloid;铜=没有认知能力受损;IL =白介素;IP-10 =干扰素γ-induced protein-10;MCI =轻度认知障碍;MCP-1 =单核细胞化学引诱物蛋白1;PlGF =胎盘生长因子;sFlt-1 =可溶性fms-related酪氨酸激酶1;sICAM-1 =可溶性细胞间粘附分子1;sVCAM-1 =可溶性血管粘附分子1; VEGF = vascular endothelial growth factor (VEGF-A and VEFG-D); WML = white matter lesions. *log10 transformed. RED = significant after correction for multiple comparison withpgydF4y2Ba< 0.05。线性回归模型调整年龄、性别、颅内体积,和CSF Aβ状态,所有gydF4y2BapgydF4y2Ba值修正多重比较。gydF4y2Ba

敏感性分析,CSF Aβ40添加到模型作为一个额外的协变量。大部分的关联并不受这些额外的调整。但是,在铜个人,IL-16协会(β= 0.16,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001),MCP-1(β= 0.05,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.048),VEGF(β= 0.07,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.021)和VEGF-D(β= 0.11,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.003)变得重要,而sFlt-1协会(β=−0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.906)。在MCI患者,il - 6协会(β= 0.03,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.431),IL-16(β= 0.02,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.818),VEGF-A(β= 0.04,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.431)和VEGF-D(β= 0.00,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.972)丢失,而PlGF和引发仍显著(eTable 3,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C673gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

在进一步的敏感性分析中,我们测试了脑脊液生物标志物之间的关联和WML时,调整了潜在的干扰血管危险因素。房颤、高血压和中风在铜与WML个体,而糖尿病和中风在那些与WML MCI(皮尔森相关测试,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05,gydF4y2BargydF4y2Ba系数0.1 - -0.3)。因此,这些血管危险因素作为协变量额外添加到主模型。WML仍然重要,这种调整的协会铜引发个体,PlGF, sFlt-1。MCI患者,联想仍然重要的il - 6,引发,PlGF和VEGF-A(所有gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05),但VEGF-D之间的关系和WML是减毒(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.074)。在这些模型中,中风(而不是其他血管危险因素)保持与WML显著相关。gydF4y2Ba

独立的影响脑脊液神经炎症标记基线WMLgydF4y2Ba

单变量分析的重要生物标志物同时作为协变量的预测因素。在铜的个体,PlGF(β= 0.17,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),引发(β= 0.08,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.009),sICAM-1(β=−0.10,gydF4y2BapgydF4y2Ba(= 0.022)仍然显著gydF4y2BaRgydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.36),这意味着36%的WML体积预测生物标志物可以解释的变量和协变量,PlGF这里是最强的预测生物标志物。在MCI患者,PlGF(β= 0.15,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),IL-16(β= 0.15,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.002),sICAM-1(β=−0.11,gydF4y2BapgydF4y2Ba(= 0.030)仍然显著gydF4y2BaRgydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.36)。的gydF4y2BaRgydF4y2Ba2gydF4y2Ba对于每一个标记分别总结了eTable 4 (gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C673gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

脑脊液神经炎症标记和基线WML Aβ地位gydF4y2Ba

最后,神经炎症标记物之间的联系,分析了基线WML Aβ状态(eTable 5,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C673gydF4y2Ba)。高PlGF与WML所有子组Aβ地位和独立的认知状态(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba):Aβ+铜PlGF(β= 0.19,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.013),Aβ−铜PlGF(β= 0.16,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001),Aβ+ MCI PlGF(β= 0.18,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001),Aβ−MCI PlGF(β= 0.16,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.007)。在Aβ+ MCI,这种联系仍然重要,当限制到A + T + MCI组(β= 0.17,gydF4y2BapgydF4y2Ba在灵敏度分析= 0.026)。此外,在Aβ−铜、低sFlt-1(β=−0.12,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.039)与更多的WML和Aβ−MCI,引发更高(β= 0.14,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.039),高IL-16(β= 0.18,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.009),和更高的VEGF-A(β= 0.18,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.007)与更多有关WML (eFigure 1)。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba PlGF与WML铜MCI患者个人和独立的认知障碍和Aβ状态gydF4y2Ba

Aβ=β-amyloid;铜=没有认知能力受损;MCI =轻度认知障碍;PlGF =胎盘生长因子;WML =白质病变。线性回归模型调整年龄、性别、和颅内体积gydF4y2BapgydF4y2Ba值修正多重比较。gydF4y2Ba

脑脊液神经炎症标记和纵向WML体积gydF4y2Ba

我们的数据显示WML的增加随着时间的推移,在较低的个人和高WML负担在基线(eFigure 2,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C673gydF4y2Ba)。当使用纵向WML作为结果,降低PlGF(β=−0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.021)与WML随着时间增加铜的个人。MCI患者,降低il - 6(β=−0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.028),引发(β=−0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.033),IL-16(β=−0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.028),MCP-1(β=−0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.052),PlGF(β=−0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004),VEGF-A(β=−0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.028)与WML随着时间的增加有关。我们还测试了这些分析对Aβ状况进行了统计处理。之间的关联降低PlGF和WML体积被认为增加Aβ+铜(β=−0.02,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.032)和Aβ+ MCI(β=−0.03,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.031),但不是在Aβ−子组。更大的年龄和ICV与纵向WML(有关gydF4y2BapgydF4y2Ba子组< 0.05),当页包括生物标志物和单独使用时没有生物标志物。女性性和积极Aβ地位与更多的纵向WML铜有关个人(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)在两个模型中,但不是在MCI。积极的影响Aβ地位在WML铜个人稳定模型中没有生物标志物(β= 0.012,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.014)和PlGF一起使用时(β= 0.011,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.025)。在铜个人、PlGF未经调整的模型中没有影响由于缺少ICV作为协变量(eTable 6)。gydF4y2Ba

脑脊液神经炎症WML标记和基线预测纵向分别认知能力下降gydF4y2Ba

在两组认知普遍下降随着时间的推移(eFigure 3,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C673gydF4y2Ba)。下降的患者在铜个人(β=−0.26,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001,这意味着每年下降0.26个单位),与MCI患者急剧下降(集团×时间交互项:β=−1.39,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001,这意味着MMSE下降1.39个单位MCI患者每年超过铜个人,平均)。CDR,增加(表示严重认知)随着时间的推移,铜组(β= 0.03,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)陡增加MCI组(组×时间:β= 0.16,gydF4y2BapgydF4y2Ba观察< 0.001)。认知能力下降也在mPACC铜个人(β=−0.08,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)与MCI患者急剧下降(集团×时间:β=−0.27,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。gydF4y2Ba

然后我们测试神经炎症标记物之间的关联,WML体积,纵向MMSE得分。测试子组的单变量的效果时,没有发现关联神经炎症标记物和纵向MMSE之间。然而,更大的基线WML成交量下降与纵向MMSE铜(β=−0.11,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001)和MCI(β=−0.19,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.028)(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表3gydF4y2Ba

神经炎症标记物之间的联系、WML和MMSE和全球CDRgydF4y2Ba

接下来,我们测试了全球CDR的结果。铜组之间的关联被认为引发更高(β= 0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001),MCP-1(β= 0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001),sICAM-1(β= 0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.005),sVCAM-1(β= 0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001)和VEGF-A(β= 0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.024)和纵向增加全球CDR。没有关联的MCI组。联系更多的WML和更高的纵向CDR被认为在铜(β= 0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.004)和MCI(β= 0.03,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.012)(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

神经炎症标记和mPACC之间没有关联被认为在任何组织。在铜WML和mPACC下降之间的主要影响个人(β=−0.03,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),而不是在MCI患者被发现(eTable 7,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C673gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

结合脑脊液神经炎症WML标记和基线预测纵向认知能力下降gydF4y2Ba

然后我们测试到什么程度关联在铜个人WML和神经炎症标记CDR是独立的。对所有重要的单变量的神经炎症标记物,我们测试模型,还包括WML(及其与时间的交互)作为一个额外的预测纵向下降。协会为生物标志物和WML,纵向CDR铜个体依然显著,当调整其他形态(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。这些分析都没有相关的MMSE、mPACC因为没有单变量关联神经炎症生物标记和纵向MMSE、mPACC组。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

这项研究调查了CSF和脑血管功能障碍,生物标记的神经炎症之间的关联计算,和纵向认知能力下降,铜个人和MCI患者。促炎的标记,引发脑血管功能障碍的生物标志物如PlGF和sFlt-1与更大的WML卷铜有关的个人。MCI患者,不仅引发和PlGF还il - 6, IL-16, VEGF-A, VEGF-D显著,WML体积越大。我们注意到一般水平的WML是MCI患者比铜个体,这可能会增加电力检测对神经炎症生物标记。更高水平的血清引发之间的关联和WML认知受损没有先前描述,痴呆和广告gydF4y2Ba34gydF4y2BasFlt-1,引发的参与和VEGF-A BBB障碍也被先前描述。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba我们因此建议upregulation这些细胞因子可能参与BBB障碍,为WML的进展(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。IL-16是一种细胞因子,参与细胞招聘和激活炎症的网站。似乎增加大脑中神经退化和炎症。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba在最近的一项研究中,一个更高的趋势CSF IL-16浓度在BBB障碍(定义为CSF白蛋白指数≥9)。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba 理论模型之间的交互WML标记神经炎症和血管生成基于当前的结果和文献之回顾gydF4y2Ba

缺氧诱发神经炎症和内皮细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞释放炎性标志物引发il - 6和IL-16 MCP-1。这些细胞因子可能参与了WML病理学BBB破坏和破坏神经血管单元,导致神经胶质过多症,因此WML。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba缺氧和神经炎症刺激VEGF和PlGF upregulation,诱导病理血管生成在急性期的白质受损。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba48gydF4y2Ba本文原始图的设计和创建gydF4y2BaBioRender.comgydF4y2Ba。IL =白介素;MCP-1 =单核细胞化学引诱物蛋白1;PlGF =胎盘生长因子;sVEGFR1 =可溶性VEGF受体1 (sFlt-1一样);VEGF(血管内皮生长因子(VEGF-A和VEFG-D);VEGFR1 / VEGFR2 = VEGF受体1/2;WML =白质病变。gydF4y2Ba

其他研究显示,促炎标记引发和小胶质细胞产生il - 6,星形胶质细胞,内皮细胞,刺激生长因子可能参与生产。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba在我们的研究中,不同浓度升高VEGF家族成员与WML大体积有关。PlGF VEGF-A认为调节血管生成,调节血管化,引起血管通透性。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba我们的研究表明,VEGF家族的标志,尤其是PlGF,可能参与周围的病理生理学WML,可能由其对血管通透性和神经炎症的贡献。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba当研究小组基于连续老年痴呆症的存在(Aβ正vs Aβ负)另外,上述描述炎症制造商只与更多的WML Aβ负子组,除了PlGF。最引人注目的是,PlGF水平较高与更大的WML卷所有有关组织,独立于Aβ状态和认知障碍,支持融合途径神经炎症和脑血管病理之间的关系。因此,PlGF似乎是一个一般的WML标记。的兴趣,络筒机等。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba发现血浆VEGF和PlGF与脑淀粉样血管病有关,另一个标记的圣言会通过后期neuropathologic考试。这支持了我们的发现,是一种血管生成的过程和计算之间的联系。PlGF upregulation可以通过不同的刺激包括缺氧诱导,其他炎性细胞因子,生长因子或致癌基因。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba而VEGF-A (VEGFR-1受体结合和VEGFR-2受体),只PlGF VEGFR-1受体结合,这被认为是血管生成的主要信号受体。gydF4y2Ba40gydF4y2BasFlt-1 VEGFR-1的可溶性受体对碘氧基苯甲醚,可以从VEGFR-1拼接可以绑定和抑制的作用PlGF VEGF-A,其次是减少血管生长。我们的研究结果显示,低浓度之间的关联的sFlt-1(认为平衡PlGF)和WML,暗示有可能增加血管生成与WML(个人gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

生长因子VEGF家族的发挥重要作用在保护和恢复缺血后,调节血管和神经发生。gydF4y2Ba41gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba纵向结果出人意料地表明,低水平的PlGF与更快速的纵向WML体积增加两组,与协会MCI略强。此外,低水平的il - 6、引发IL-16, MCP-1, VEGF-A与纵向增加WML MCI患者。这是一个惊人的发现,因为我们预期更高的生物标志物水平随着时间的推移会与更多的WML。Dobrynina et al。gydF4y2Ba43gydF4y2Ba描述VEGF-A水平较低基线WML的程度呈现正相关关系的一组患者的患病率增加室周的WML和萎缩。一种可能性是,有广泛的血管壁损伤破坏内皮细胞之间的联系和较低的生长因子的生产。gydF4y2Ba43gydF4y2Ba,gydF4y2Ba44gydF4y2Ba随后可以减少脑血管导致低氧诱导血管生成毛细管损失和WML。gydF4y2Ba45gydF4y2Ba在后期分析,一些细胞因子包括IL-16浓度下降,引发,il - 6在额叶白质不同痴呆组与对照相比无痴呆。gydF4y2Ba46gydF4y2Ba静脉collagenosis-which与WML-is认为引起静脉功能不全,导致血管渗漏和vasogenic水肿,这可能导致动态WML量随时间的变化。gydF4y2Ba47gydF4y2Ba综上所述,文学可能会同意我们的观察之间的关联生物标志物水平较低,增加了WML。大小的生物标记物之间的关系在我们的研究和纵向WML小。因为有关联在高等生物标志物之间的基线水平和WML,纵向结果也可能部分是由于一个回归到平均水平的现象。我们也分析了协变量的影响在单变量分析。我们认为积极Aβ状态随时间变化的预测更多的WML铜个人(但不是MCI患者),的方式似乎是独立的生物标志物进行这项研究。考虑上述所有,生物标记物之间的关系和纵向WML需要验证在一个独立的群体。gydF4y2Ba

最后,我们分析了独立的炎症标记物的贡献和WML预测纵向认知能力下降。引发、IL-15 MCP-1、sICAM-1 sVCAM-1, sFlt-1, VEGF-A前所述与认知能力下降有关,可能参与BBB障碍。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba我们发现WML对认知能力下降的影响是独立的生物标志物水平。一些生物标记(引发,MCP-1、sICAM-1 sVCAM-1,和VEGF-A)有独立影响认知为WML铜组即使调整,表明这是一个部分不同的途径导致认知能力下降。gydF4y2Ba

本研究的优势包括一个大样本的大小铜个人和MCI患者和多通道设计有广泛的神经炎症标记面板。研究脑脊液中的这些神经炎症标记物与血管病理是罕见的。先前的研究主要集中在等离子体测量,这对中枢神经系统的变化可能不太准确。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba一个弱点是缺乏患者血管性痴呆的诊断。因为队列招募从瑞典记忆诊所(主要是欧洲血统),结果可能不完全适用于一般人群或人与其他种族的背景。此外,有可能不同的病理过程在大脑中可能影响脑脊液神经炎症标记物的水平。我们试图克服这种通过调整不同的相关因素(包括代表Aβ病理学,生物标志物在MCI,τ病理学)。我们调整生物标志物之间的关联和WML可能混淆血管危险因素。大多数协会(除了WML和MCI患者CSF VEGF-D)仍然显著。最后,我们只有横截面数据对脑脊液生物标记和不研究这些脑脊液生物标志物变化动态与认知和WML。gydF4y2Ba

缺乏验证流体生物标记物在神经退行性疾病血管病理的不同方面。我们的研究结果强烈支持CSF PlGF血管的生物标志物copathology大脑的变化独立于广告,这可能的临床重要性。然而,目前没有结论性的结果如何使用生物标志物在临床实践中学习。未来的研究可能专门测试的附加价值CSF PlGF脑部疾病患者的临床管理及其与流体生物标记一起使用的其他大脑疾病,例如,CSF Aβ42和p-tau广告。真正需要纵向生物标志物的研究来确定脑脊液神经炎症标记物的作用(尤其是PlGF)与WML和其他标记的圣言。gydF4y2Ba

总之,本研究增强CSF的角色PlGF WML的潜在生物标志物,独立于AD病理。此外,我们提供了一个综合分析炎症标记物之间的关系和WML,表明几种促炎的标记和标记的血管生成与WML相关联。令人惊讶的是,有逆关系的一些基本措施生物标志物和纵向WML变化,需要复制。纵向分析认知表现出独立的CSF炎症标记物的影响和WML纵向认知,尤其是在没有认知障碍的人在基线。gydF4y2Ba

研究资金gydF4y2Ba

这项研究得到了瑞典研究理事会(2016 - 00906),克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会(2017 - 0383),玛丽安和马库斯•瓦伦堡基金会(2015.0125),战略研究领域MultiPark(多学科研究帕金森病)隆德大学,瑞典老年基金会(af - 939932),瑞典的大脑基础(fo2019 - 0326),瑞典的帕金森基金会(1280/20),史大学医院基金会(2020 - o000028), Regionalt Forskningsstod(2020 - 0314),和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议(2018 - 0279年projekt)。gydF4y2Ba

信息披露gydF4y2Ba

美国Palmqvist曾在科学顾问委员会和/或鉴于座谈会由f .罗氏公司讲座,生原体,礼来,和基拉的解决方案。o·汉森已经获得了研究支持(机构)从AVID Radiopharmaceuticals生原体,礼来,卫材,通用电气医疗集团,辉瑞、罗氏。在过去的两年,他已经收到了咨询/扬声器费用从AC免疫,Alzpath,生原体,Cerveau,罗氏。其他作者的报告没有披露相关的手稿。去gydF4y2Ba半岛投注体育官网Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。gydF4y2Ba

承认gydF4y2Ba

作者感谢阿尼卡Wustefeld和尼古拉Spotorno技术援助。gydF4y2Ba

附录的作者gydF4y2Ba

表gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 去gydF4y2Ba半岛投注体育官网Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。gydF4y2Ba

  • 这篇文章加工费由作者。gydF4y2Ba

  • 提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编琳达好时,医学博士,博士FAAN。gydF4y2Ba

  • 收到了gydF4y2Ba2022年4月12日。gydF4y2Ba
  • 接受的最终形式gydF4y2Ba2023年1月11日。gydF4y2Ba

这是一个开放的分布式根据文章gydF4y2Ba知识共享归属许可4.0 (CC)gydF4y2Ba,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

  1. 1。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. WardlawgydF4y2BaJMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 史密斯gydF4y2BaCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. DichgansgydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba零星的脑小血管疾病的机制:从神经影像学的见解gydF4y2Ba。gydF4y2Ba柳叶刀神经gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2013年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba12gydF4y2Ba(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba):gydF4y2Ba483年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba497年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / s1474 - 4422 (13) 70060 - 7gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  2. 2。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. Gunning-DixongydF4y2Ba调频gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 拉兹gydF4y2BaNgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba白质异常的认知关联在正常老化:定量评估gydF4y2Ba。gydF4y2Ba神经心理学gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba14gydF4y2Ba(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba):gydF4y2Ba224年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba232年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1037 / / 0894 - 4105.14.2.224gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  3. 3所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. PantonigydF4y2BalgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba脑小血管疾病:从发病机理、临床特点,治疗挑战gydF4y2Ba。gydF4y2Ba柳叶刀神经gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2010年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba9gydF4y2Ba(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba):gydF4y2Ba689年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba701年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / s1474 - 4422 (10) 70104 - 6gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  4. 4所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 亚gydF4y2BaFgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. GianninigydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. PiccardigydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba小血管疾病,缺血性中风后内皮功能障碍的生物标志物gydF4y2Ba。gydF4y2Ba中风J欧元gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2019年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba4gydF4y2Ba(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba):gydF4y2Ba119年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba126年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1177 / 2396987318805905gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  5. 5。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 马库斯gydF4y2Ba海关gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 亨特gydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 帕尔默gydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. EnzingergydF4y2BaCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. 施密特gydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    6. 施密特gydF4y2BaRgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba标记的内皮和止血激活和脑白质hyperintensities进展:纵向奥地利中风预防研究的结果gydF4y2Ba。gydF4y2Ba中风gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2005年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba36gydF4y2Ba(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1410年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1414年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1161/01. str.0000169924.60783.d4gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  6. 6。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. HenekagydF4y2Ba太gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 卡森gydF4y2Ba乔丹gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 埃尔科gydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba在阿尔茨海默病神经炎症gydF4y2Ba。gydF4y2Ba柳叶刀神经gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2015年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba14gydF4y2Ba(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba):gydF4y2Ba388年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba405年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / s1474 - 4422 (15) 70016 - 5gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  7. 7所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. HampelgydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. CaracigydF4y2BaFgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. CuellogydF4y2Ba交流gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba神经炎症机制的路径向精密医学阿尔茨海默氏症gydF4y2Ba。gydF4y2Ba前面ImmunolgydF4y2Ba。gydF4y2Ba2020年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba11gydF4y2Ba:gydF4y2Ba456年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.3389 / fimmu.2020.00456gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  8. 8。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 辛格gydF4y2BaDgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba星形和小胶质细胞在阿尔茨海默病神经炎症的调节器gydF4y2Ba。gydF4y2BaJ神经炎症gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2022年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba19gydF4y2Ba(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba206年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1186 / s12974 - 022 - 02565 - 0gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  9. 9。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 鲍曼gydF4y2BaGLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 重gydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 柯克兰gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba血脑屏障破坏、神经炎症和老年人认知能力的下降gydF4y2Ba。gydF4y2Ba预防老年痴呆症gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2018年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba14gydF4y2Ba(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1640年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1650年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.jalz.2018.06.2857gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  10. 10。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. Al-BacharigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. NaishgydF4y2BaJHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 帕克gydF4y2BaGJMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. EmsleygydF4y2Ba杂环胺gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. 帕克斯gydF4y2BaLMgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba血脑屏障渗漏增加帕金森病gydF4y2Ba。gydF4y2Ba前面的杂志gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2020年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba11gydF4y2Ba:gydF4y2Ba593026年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.3389 / fphys.2020.593026gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  11. 11。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. IadecolagydF4y2BaCgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba重叠的神经退行性痴呆的发病机制和血管因素gydF4y2Ba。gydF4y2BaActa NeuropatholgydF4y2Ba。gydF4y2Ba2010年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba120年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba):gydF4y2Ba287年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba296年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1007 / s00401 - 010 - 0718 - 6gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  12. 12。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. KnowlandgydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. AracgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. SekiguchigydF4y2BaKJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba逐步招聘transcellular和paracellular通路构成血脑屏障破裂中风gydF4y2Ba。gydF4y2Ba神经元gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2014年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba):gydF4y2Ba603年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba617年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.neuron.2014.03.003gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  13. 13。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. JanelidzegydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 马特gydF4y2BaNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. StomrudgydF4y2BaEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba脑脊液生物标志物早期阿尔茨海默病的神经炎症和脑血管功能障碍gydF4y2Ba。gydF4y2Ba半岛投注体育官网。gydF4y2Ba2018年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba):gydF4y2Bae867gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Bae877gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1212 / wnl.0000000000006082gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  14. 14。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. Popp来说gydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. OikonomidigydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. TautvydaitėgydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba标记与阿尔茨海默病相关的神经炎症病理老年人gydF4y2Ba。gydF4y2Ba大脑Behav ImmungydF4y2Ba。gydF4y2Ba2017年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba203年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba211年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.bbi.2017.01.020gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  15. 15。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 低gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 麦gydF4y2BaEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 罗gydF4y2Ba简森-巴顿gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 马库斯gydF4y2Ba海关gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. O ' briengydF4y2BaJTgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba炎症和脑小血管疾病:一项系统回顾gydF4y2Ba。gydF4y2Ba老龄化Res牧师gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2019年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba53gydF4y2Ba:gydF4y2Ba100916年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.arr.2019.100916gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  16. 16。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. JanelidzegydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. LindqvistgydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. FrancardogydF4y2BaVgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba增加血管生成在帕金森病的脑脊液生物标记gydF4y2Ba。gydF4y2Ba半岛投注体育官网。gydF4y2Ba2015年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba21gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1834年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1842年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1212 / wnl.0000000000002151gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  17. 17所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 卡普尔gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. •高柏gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 马歇尔gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba血管生成细胞和信号蛋白水平增高与脑小血管疾病的老年人gydF4y2Ba。gydF4y2Ba老化前>gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2021年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba13gydF4y2Ba:gydF4y2Ba711784年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.3389 / fnagi.2021.711784gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  18. 18岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 氹仔gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. das七巧板gydF4y2BaSPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 苏萨gydF4y2Ba艾尔gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba促炎和抗炎细胞因子在阿尔茨海默氏症患者的CSF及其相关认知能力下降gydF4y2Ba。gydF4y2Ba一般人衰老gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2019年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba132年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.neurobiolaging.2018.12.019gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  19. 19所示。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 快速gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 莫斯gydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 拉贾尼gydF4y2BaRMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 威廉姆斯gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba改变的容器:内皮功能障碍在脑小血管疾病gydF4y2Ba。gydF4y2Ba趋势>gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2021年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba44gydF4y2Ba(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba):gydF4y2Ba289年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba305年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.tins.2020.11.003gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  20. 20.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. GertjegydF4y2Ba电子商务gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 凡西数gydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. PanizogydF4y2BaCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. Mattsson-CarlgrengydF4y2BaNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. 汉森gydF4y2BaOgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba扩大协会血管周的空间和小血管和阿尔茨海默病gydF4y2Ba。gydF4y2Ba半岛投注体育官网。gydF4y2Ba2021年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba96年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba):gydF4y2Bae193gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Bae202gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1212 / wnl.0000000000011046gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  21. 21。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 杰克gydF4y2BaCRgydF4y2Ba小gydF4y2Ba。gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 班尼特gydF4y2Ba达gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. BlennowgydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2BaNIA-AA研究框架:阿尔茨海默病的生物定义gydF4y2Ba。gydF4y2Ba预防老年痴呆症gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2018年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba14gydF4y2Ba(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba):gydF4y2Ba535年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba562年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.jalz.2018.02.018gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  22. 22。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. PalmqvistgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. ZetterberggydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. BlennowgydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba脑淀粉样精度检测在临床实践中使用脑脊液β-amyloid 42:对淀粉样正电子发射断层扫描交叉验证研究gydF4y2Ba。gydF4y2BaJAMA神经gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2014年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1282年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1289年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1001 / jamaneurol.2014.1358gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  23. 23。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. BinettegydF4y2Ba美联社gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. JanelidzegydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 卡伦gydF4y2BaNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba混杂因素的阿尔茨海默病等离子体生物标志物及其对临床的影响性能gydF4y2Ba。gydF4y2BamedRxivgydF4y2Ba。gydF4y2Ba2022年gydF4y2Ba:2022.05.30.22275718。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1101 / 2022.05.30.22275718gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  24. 24。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. FolsteingydF4y2Ba曼氏金融gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. FolsteingydF4y2BaSEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 麦克休gydF4y2Ba公关gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba“心理状态。“分级的实用方法的认知状态的病人的临床医生gydF4y2Ba。gydF4y2BaJ Psychiatr ResgydF4y2Ba。gydF4y2Ba1975年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba12gydF4y2Ba(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba):gydF4y2Ba189年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba198年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / 0022 - 3956 (75)90026 - 6gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  25. 25。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 莫里斯gydF4y2BaJCgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba临床痴呆评定(CDR):当前版本和评分规则gydF4y2Ba。gydF4y2Ba半岛投注体育官网。gydF4y2Ba1993年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba43gydF4y2Ba(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba):gydF4y2Ba2412年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2414年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1212 / wnl.43.11.2412-agydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  26. 26岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 罗森gydF4y2Ba工作组gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 莫氏gydF4y2Ba钢筋混凝土gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 戴维斯gydF4y2Ba吉隆坡gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba一个新的阿尔茨海默病评定量表gydF4y2Ba。gydF4y2Ba是J精神病学gydF4y2Ba。gydF4y2Ba1984年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba141年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1356年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1364年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1176 / ajp.141.11.1356gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  27. 27。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. ReitangydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 沃尔夫森gydF4y2BaDgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba的Halstead-Reitan Neuropsycholgical测试电池:治疗和临床解释gydF4y2Ba。gydF4y2Ba神经心理学的新闻gydF4y2Ba;gydF4y2Ba1985年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
  28. 28。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 施特劳斯gydF4y2BaEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 谢尔曼gydF4y2BaEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. SpreengydF4y2BaOgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba的神经心理测试:管理、规范和评论gydF4y2Ba。gydF4y2Ba3日艾德gydF4y2Ba。gydF4y2Ba牛津大学出版社gydF4y2Ba;gydF4y2Ba2006年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
  29. 29。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. Mattsson-CarlgrengydF4y2BaNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. JanelidzegydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. PalmqvistgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba纵向等离子体p-tau217增加老年痴呆症的早期阶段gydF4y2Ba。gydF4y2Ba大脑gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2020年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba143年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba):gydF4y2Ba3234年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3241年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1093 /大脑/ awaa286gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  30. 30.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. PappgydF4y2BaKVgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 从gydF4y2BaDMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. OrlovskygydF4y2Ba我gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 斯珀林gydF4y2Ba类风湿性关节炎gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. MorminogydF4y2Ba电子商务gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba优化临床前阿尔茨海默氏症认知复合语义处理:PACC5gydF4y2Ba。gydF4y2Ba预防老年痴呆症(纽约)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2017年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba3gydF4y2Ba(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba):gydF4y2Ba668年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba677年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.trci.2017.10.004gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  31. 31日。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. JanelidzegydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. ZetterberggydF4y2BaHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 马特gydF4y2BaNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2BaCSF Aβ42 / Aβ40和Aβ42 / Aβ38比率:更好的诊断阿尔茨海默病的标志gydF4y2Ba。gydF4y2Ba安中国Transl神经gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2016年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba3gydF4y2Ba(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba):gydF4y2Ba154年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba165年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1002 / acn3.274gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  32. 32。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. LeuzygydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. JanelidzegydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. Mattsson-CarlgrengydF4y2BaNgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba比较临床实用程序和诊断性能的CSF P-Tau181 P-Tau217, P-Tau231化验gydF4y2Ba。gydF4y2Ba半岛投注体育官网。gydF4y2Ba2021年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba):gydF4y2Bae1681gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Bae1694gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1212 / wnl.0000000000012727gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  33. 33。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 郭gydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 科曼女士gydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 洛杉矶生活乐趣gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba正常化的CSF pTau测量Aβ(40)改善其性能作为阿尔茨海默病的生物标志物gydF4y2Ba。gydF4y2Ba老年痴呆症Res其他gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2020年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba12gydF4y2Ba(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1186 / s13195 - 020 - 00665 - 8gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  34. 34。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 朱gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 柴gydF4y2BaYL型gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 希拉gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba血清引发的标记白质hyperintensities阿尔茨海默氏症患者gydF4y2Ba。gydF4y2Ba预防老年痴呆症(Amst)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2017年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba7gydF4y2Ba(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba41gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba47gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.dadm.2017.01.001gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  35. 35。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 郭gydF4y2Ba韩gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. MittelbronngydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 系列gydF4y2BaCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 穆勒gydF4y2BaCAgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. SchluesenergydF4y2Ba沪江gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba表达interleukin-16小胶质细胞在炎症、自身免疫性、退行性损伤的老鼠的大脑gydF4y2Ba。gydF4y2BaJ NeuroimmunolgydF4y2Ba。gydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba146年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba1 - 2gydF4y2Ba):gydF4y2Ba39gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba45gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.jneuroim.2003.09.017gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  36. 36。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 吕弗勒gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 雅德gydF4y2BaBgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. WeisgydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 韦森伯gydF4y2BaJgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba白细胞介素- 6诱发转录激活血管内皮生长因子(VEGF)在星形胶质细胞胶质母细胞瘤细胞体内和调节VEGF促进活动通过之间的直接交互STAT3和Sp1gydF4y2Ba。gydF4y2BaInt J癌症gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2005年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba115年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba):gydF4y2Ba202年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba213年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1002 / ijc.20871gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  37. 37岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 肯德尔gydF4y2BaRLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 托马斯。gydF4y2Ba卡gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba抑制血管内皮细胞生长因子活性的内生可溶性受体编码gydF4y2Ba。gydF4y2Ba《美国国家科学院刊gydF4y2Ba。gydF4y2Ba1993年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba):gydF4y2Ba10705年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba10709年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1073 / pnas.90.22.10705gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  38. 38。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 凯克gydF4y2BaPJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 豪泽gydF4y2BaSDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. KrivigydF4y2BaGgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba血管渗透因子、内皮细胞分裂素与PDGF有关gydF4y2Ba。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba。gydF4y2Ba1989年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba246年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba4935年gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1309年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1312年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1126 / science.2479987gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  39. 39岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 络筒机gydF4y2BaZgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. SudduthgydF4y2BaTLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 安德森gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba研究blood-based生物标志物之间的关系和人类事后剖析神经病理学在肯塔基大学的阿尔茨海默病研究中心尸检队列gydF4y2Ba。gydF4y2Ba预防老年痴呆症gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2023年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba19gydF4y2Ba(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1002 / alz.12639gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  40. 40。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. AlbonicigydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. GigantigydF4y2Ba毫克gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. ModestigydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. ManzarigydF4y2BaVgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    5. 贝gydF4y2BaRgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba多方面的角色胎盘生长因子(PlGF)的抗肿瘤免疫反应和癌症进展gydF4y2Ba。gydF4y2BaInt J摩尔ScigydF4y2Ba。gydF4y2Ba2019年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba):gydF4y2Ba2970年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.3390 / ijms20122970gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  41. 41岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. geiselgydF4y2BaSJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 河gydF4y2BaCgydF4y2Ba
    。gydF4y2BaVEGF在中风的另一面gydF4y2Ba。gydF4y2BaInt J摩尔ScigydF4y2Ba。gydF4y2Ba2018年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba19gydF4y2Ba(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1362年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.3390 / ijms19051362gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  42. 42。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 马gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 撒迦利亚gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 曲gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    4. 赫尔曼gydF4y2BaDMgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba血管内皮生长因子在缺血性中风的影响gydF4y2Ba。gydF4y2BaJ > ResgydF4y2Ba。gydF4y2Ba2012年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1873年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1882年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1002 / jnr.23088gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  43. 43。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. DobryninagydF4y2Ba拉gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. ZabitovagydF4y2Ba先生gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. ShabalinagydF4y2BaAAgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba磁共振成像类型的脑小血管疾病和循环血管壁损伤的标记gydF4y2Ba。gydF4y2Ba诊断(巴塞尔)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2020年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba10gydF4y2Ba(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba):gydF4y2Ba354年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.3390 / diagnostics10060354gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  44. 44岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 李gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 陈gydF4y2BaTTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 理发师gydF4y2BaCLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba自分泌VEGF信号需要血管内稳态gydF4y2Ba。gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2007年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba130年gydF4y2Ba(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba):gydF4y2Ba691年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba703年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.cell.2007.06.054gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  45. 45岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 布朗gydF4y2Ba或者说是gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. ThoregydF4y2BaCRgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba点评:脑微血管病理衰老和退化gydF4y2Ba。gydF4y2BaNeuropathol:一般人gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2011年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba37gydF4y2Ba(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba56gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.半岛中国官网1111 / j.1365-2990.2010.01139.xgydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  46. 46岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 陈gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 奥克利眼镜gydF4y2BaAEgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 蒙泰罗gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba多路复用分析物化验”来形容不同的痴呆:脑卒中后炎性细胞因子和其他痴呆gydF4y2Ba。gydF4y2Ba一般人衰老gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2016年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba38gydF4y2Ba:gydF4y2Ba56gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1016 / j.neurobiolaging.2015.10.021gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  47. 47岁。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 黑色的gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 高gydF4y2BaFgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. 毕尔巴鄂gydF4y2BaJgydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba理解白质病:imaging-pathological血管性认知障碍的相关性gydF4y2Ba。gydF4y2Ba中风gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2009年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba40gydF4y2Ba(gydF4y2Ba3个5gydF4y2Ba):gydF4y2BaS48gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaS52gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1161 / strokeaha.108.537704gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  48. 48。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. CarmelietgydF4y2BaPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    2. 卫星gydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
    3. LuttungydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
    。gydF4y2Ba血管内皮生长因子和胎盘生长因子之间的合作有助于在病理条件下血管生成和血浆外渗gydF4y2Ba。gydF4y2BaNat地中海gydF4y2Ba。gydF4y2Ba2001年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba7gydF4y2Ba(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba):gydF4y2Ba575年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba583年gydF4y2Ba。gydF4y2Badoi:gydF4y2Ba10.1038/87904gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba

信:快速的网络通信gydF4y2Ba

没有对本文发表评论。gydF4y2Ba
评论gydF4y2Ba

需求gydF4y2Ba

你必须确保披露已经过去6个月内更新。请到我们的gydF4y2Ba提交网站gydF4y2Ba添加或更新你的披露信息。gydF4y2Ba

你的合作者必须发送完成gydF4y2Ba出版协议形式gydF4y2Ba来gydF4y2Ba半岛投注体育官网员工(不是必要的领导/通讯作者如下表单就足够了)在你上传你的评论。gydF4y2Ba

如果你回复评论,写过一篇文章你最初撰写:gydF4y2Ba
你(和合作者)不需要填写表单或检查信息披露作为作者形式仍然有效gydF4y2Ba
和申请信。gydF4y2Ba

提交规格:gydF4y2Ba

  • 提交必须与< < 200字5引用。参考1必须你评论的文章。gydF4y2Ba
  • 提交不应该超过5作者。(例外:原作者回复可以包括所有原始作者的文章)gydF4y2Ba
  • 6个月内提交只在文章发表日期的问题。gydF4y2Ba
  • 不会是多余的。读任何评论已经张贴在本文之前提交。gydF4y2Ba
  • 提交评论编辑和编辑审查发布之前。gydF4y2Ba

更多的指导方针和信息在争议和辩论gydF4y2Ba

写评论gydF4y2Ba

关于文本格式的更多信息gydF4y2Ba

纯文本gydF4y2Ba

  • 不允许HTML标记。gydF4y2Ba
  • 网页地址和电子邮件地址自动转化为链接。gydF4y2Ba
  • 行和段落自动打破。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
注:第一作者的作者也必须相应的评论。gydF4y2Ba
第一次或名字,如。“彼得”。gydF4y2Ba
最后,或家庭,名字,如。“MacMoody”。gydF4y2Ba
你的电子邮件地址,例如higgs-boson@gmail.comgydF4y2Ba
你的角色和/或职业。“整形外科医生”。gydF4y2Ba
您的组织或机构(如果适用),例如:“皇家自由医院”。gydF4y2Ba
出版协议gydF4y2Ba
注意:gydF4y2Ba所有作者,除了第一/通讯作者,必须完成一个独立的gydF4y2Ba出版协议形式gydF4y2Ba前向编辑部提供通过电子邮件可以发表评论。gydF4y2Ba
验证码gydF4y2Ba
这个问题测试你是否人类访问者,并防止自动垃圾邮件提交。gydF4y2Ba

垂直制表符gydF4y2Ba

你可能也会感兴趣gydF4y2Ba

回到顶部gydF4y2Ba
广告gydF4y2Ba

相关文章gydF4y2Ba

  • 没有找到相关文章。gydF4y2Ba

提醒我gydF4y2Ba