文摘
背景和目标观察性研究提出了一个双向关系阿尔茨海默病(AD)和癫痫。然而,它仍然是辩论是否和方向存在因果联系。本研究旨在探讨遗传易感性之间的关系广告,脑脊液生物标志物的广告(β-amyloid Aβ42和磷酸化τ[pTau]),并与2-sample癫痫病,双向孟德尔随机化(MR)的方法。
方法遗传工具获得大规模的全基因组分析的广告(N案例/代理N 半岛中国官网= 111326,控制= 677663),脑脊液生物标志物的广告(Aβ42 pTau, N = 13116)、和癫痫(N情况下N = 15212,控制= 29677)的欧洲血统。癫痫表型包括所有癫痫、广义癫痫、局灶性癫痫,儿童失神癫痫,少年失神癫痫,青少年肌阵挛癫痫、全身性癫痫伴tonic-clonic发作,局灶性癫痫与海马硬化(焦HS),和lesion-negative局部癫痫。主要分析运用广义总结基于数据的敏感性分析包括方差倒数加权,先生先生多向性余量和离群值,MR-Egger,加权模式,加权值。
结果前进分析,遗传素质的广告与广义的风险增加有关癫痫(比值比(或)1.053,95%可信区间1.002 - -1.105,p= 0.038)和焦HS(或1.013,95%可信区间1.004 - -1.022,p= 0.004)。这些联系是一致的在敏感性分析和复制使用一个单独的组遗传工具从另一个广告全基因组关联研究。逆向分析,暗示焦HS对广告的影响(或3.994,95%可信区间1.172 - -13.613,p= 0.027)。此外,基因预测较低的CSF Aβ42全身性癫痫的风险增加(β= 0.090,95% CI 0.022 - -0.158,p= 0.010)。
讨论这先生研究支持广告之间的因果关系,淀粉样病变,全身性癫痫。这项研究还显示广告和焦海关之间的密切联系。更多的精力应该在广告屏幕发作,解开其临床意义,探索其作为公认的可改变的危险因素。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- CAE=
- 儿童失神癫痫;
- 焦HS=
- 局灶性癫痫与海关;
- GSMR=
- 广义总结基于数据的先生;
- 吸收=
- 全身性癫痫伴tonic-clonic扣押;
- GWAS=
- 全基因组关联研究;
- 海关=
- 海马硬化;
- ILAE=
- 国际抗癫痫联盟;
- IVW=
- 方差倒数加权;
- JAE=
- 少年失神癫痫;
- 期刊=
- 青少年肌阵挛性癫痫;
- 先生=
- 孟德尔随机化;
- MR-PRESSO=
- 基因多效性残留和先生和离群值;
- MTL=
- 内侧颞叶;
- 或=
- 优势比;
- pTau=
- 磷酸化τ;
- 单核苷酸多态性=
- 单核苷酸多态性;
- 框架=
- 颞叶癫痫
越来越多的证据表明阿尔茨海默病(AD)之间的密切联系和癫痫。临床前研究表明广告之间的恶性循环和癫痫发作。一方面,β-amyloid (Aβ)演示了由癫痫引起的潜在的甚至在淀粉样蛋白级联的早期阶段。1其他因素导致癫痫易感性增加广告可能包括兴奋性/抑制不平衡,蓝斑变性,神经炎症,血管失调和代谢改变。2另一方面,痫性活动和慢性兴奋过度促进淀粉样斑块沉积和τhyperphosphorylation。3
在人类,流行病学研究表明癫痫的双向关联广告。4,- - - - - -,8最近的一项荟萃分析发现在癫痫患者的风险增加1.8倍广告,而广告患者癫痫的风险高3.1倍。9然而,这些回顾性研究容易混淆的影响,如脑血管侮辱,教育水平,并使用不同的抗癫痫药物对认知有不同影响。
几项研究已经在广告中癫痫。在前面的回顾性研究,包括与病理诊断AD 446人,17%的人最近诊断为癫痫临床诊断后的广告,有89%呈现与广义tonic-clonic发作。10近年来,借助长期脑电图,焦癫痫与受损的意识被报道是最常见的类型,11甚至在前驱期呈现。12值得注意的是,颞叶癫痫(框架)和广告分享几个关键病理和神经成像特性,包括病理淀粉样蛋白的磷酸化和τ13,14和海马硬化(HS)。15
此外,证据显示一个假定的儿童癫痫和广告之间的联系。amyloidogenic小鼠模型,网络超兴奋性和增加癫痫易感性被发现在青少年阶段,之前的认知能力下降和淀粉样蛋白沉积。16在人类,任务相关海马多动症也明显在无症状的年轻人常染色体显性广告突变,17无症状的年轻人带着APOEε4等位基因,18,19晚发性广告和无症状的成年人在遗传风险。20.此外,儿童癫痫后5年,有淀粉样蛋白增加负担21和脑代谢改变像可能的临床前的广告。22然而,这些研究受限于样本大小和混淆的可能性和反向因果关系。
鉴于癫痫和广告之间的关系,验证一个真正的因果联系是至关重要的,因为这样的协会将显示一个潜在的修改的原因或以前underrecognized广告的结果。然而,它仍然是辩论是否癫痫驱动器广告,反之亦然。23与因果关联,也可能有一个共享机制驱动两种情况下(如神经炎症和神经血管单元功能障碍)。此外,回顾性研究潜在的混杂效应的限制。例如,某些抗癫痫药物,这可能认知恶化,很可能会导致观察到癫痫和广告之间的联系。
孟德尔随机化(MR)使用的遗传变异,强劲与风险相关的辅助变量估计因果效应疑似曝光结果。基本假设感到满意时,先生的方法最大限度地减少一些固有的局限性传统的观察性研究,包括未被注意的混杂和反向因果关系。24
在这项研究中,我们调查了双向因果效应的广告和癫痫表现2-sample先生分析。我们测试的假设(1)广告驱动器癫痫和癫痫(2)驱动器广告。我们还研究了基因之间的关联预测脑脊液生物标志物的广告(Aβ42和磷酸化τ[pTau])和癫痫。
方法
数据源
全基因组关联研究(GWAS)总结癫痫和亚型的统计数据来自国际抗癫痫联盟(ILAE)财团在2018年复杂的癫痫病。25根据ILAE癫痫发作和癫痫综合征诊断分类。所有情况进行评估和分为亚型根据脑电图,成像,和临床历史,每个参与的癫痫专家网站。表现型分类包括遗传全身性癫痫、局灶性癫痫,癫痫未分类。大约95.5%的参与者的欧洲血统。Z分数计算所有癫痫、局灶性癫痫,全身性癫痫使用固定效应transethnic荟萃分析。我们改变了z分数为β和SE,如前所述。26
遗传全身性癫痫进一步分为(1)儿童失神癫痫(CAE),(2)少年失神癫痫(JAE),(3)青少年肌阵挛癫痫(期刊),(4)全身性癫痫伴tonic-clonic发作(gtc),峰值和波脑电图,(5)不是另有规定。Subphenotypes局灶性癫痫包括(1)局灶性癫痫与HS(焦HS),(2)商品以外的病变,病变(3)负,和(4)不是另有规定。对于每个subphenotype, BOLT-LMM分析,包括只有白人个人了。分析广告对癫痫的影响时,我们使用所有癫痫、广义癫痫,癫痫病灶,CAE, JAE,期刊,吸收,和海关局灶性癫痫,lesion-negative局灶性癫痫作为结果。
对于广告,我们使用最新的广告GWAS荟萃分析数据集由欧洲老年与老年痴呆症生物,27患者包括广告和代理情况下,也就是说,家族病史的人。复制的积极结果,我们使用了一个阿尔茨海默氏症的早期GWAS国际基因组学数据集的项目,28只招收例晚发性广告,不包括任何代理案件。
基因预测Aβ42 CSF水平和pTau从最近的一项研究是由欧盟发起的阿兹海默症和老年痴呆症生物从31个研究人群包括13116欧洲血统的人。29日CSF水平衡量每个单独队列。参与者横跨全谱的广告,包括主观认知能力下降,轻度认知损害和痴呆。脑脊液样本的实验室程序的细节可以发现从最初的研究。CSF水平日志10转化和归一化军团和CSF分析类型。协会调整了性别、年龄、试验类型和10祖先主要组件。没有样品癫痫和广告之间的重叠,脑脊液生物标志物,和广告数据集是我们知道的。
工具选择和GSMR
对于创始的广告和癫痫的工具,我们使用单核苷酸多态性(snp)与每个接触密切相关(p< 5×10−8)作为工具。连杆disequilibrium-based凝结和标准质量控制(归罪信息得分,叫率,哈迪温伯格平衡测试、异质性和评估)每个原始GWAS已经完成了。当一个exposure-associated变体中没有发现的结果,我们试图找到一个SNP代理在强大的连锁不平衡(R2> 0.8)使用北欧人从犹他州(CEU)从1000年基因组参考样本。我们删除了snp与结果显著相关(p< 5×10−5)。Steiger过滤30.也是确保执行变异了的结果,而不是风险。snp是协调,确保影响等位基因是相同的曝光和结果数据。Nonbiallelic和复发的单核苷酸多态性(A / T、G / C)被排除在外。与未成年人snp等位基因频率< 0.01被排除在外,因为潜在的信心不足。
广义总结基于数据先生(GSMR)作为主要的分析,排除潜在的多向性的snp的异质性相关仪器(海蒂)离群值删除测试。31日GSMR法也占弱仪器单核苷酸多态性之间的连锁不平衡。五百零三年欧洲第三阶段的样本1000人基因工程作为参考。
所有癫痫三个单核苷酸多态性,为局灶性癫痫1,11为全身性癫痫,期刊1、2为CAE, 2为焦HS GWAS-level显著和作为代理为每个癫痫表型。期刊,只有1 GWAS-level重要SNP (rs1046276),这也与广告密切相关(p= 2.12×10−4)。因此,期刊对广告的影响分析。
假设先生和敏感性分析
先生的方法是基于3个关键假设,包括仪器与接触密切相关,独立于混杂因素,通过暴露影响的结果,而不是通过其他途径。所有这些分析演示了一个辅助变量F统计> 10,表明低弱仪器偏差的风险。灵敏度分析中,我们使用snp保留在异质性相关仪器(海蒂)离群值删除测试和执行方差倒数加权(IVW) MR-Egger,加权中值,weighted-mode,多向性余量和和离群值(MR-PRESSO)。这些方法都依赖于不同的假设。水平基因多效性是使用MR-Egger回归检验。当Egger拦截显著偏离零,有水平的基因多效性的证据。Median-based mode-based方法更健壮的异常值时,提供了一个估计高达50%的权重是无效的工具。基因多效性也使用MR-PRESSO检查32全球测试,p根据1000年模拟值计算。如果发现重要的全球异质性,那么当地的离群值测试是执行检测边远snp。当只有1 SNP可用仪器,瓦尔德比。
分析分析了评估结果先生是否依赖于一个特定的变体。科克伦问也计算评估异构性的证据。我们描述森林情节和漏斗图视觉检查异质性和水平基因多效性。
水平的CSF Aβ42和pTau接触时,我们成群snpr2< 0.1和5 e-8作为显著性水平。敏感性分析,不同的聚集阈值(0.001,0.01,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8)和不同的GWAS重要性水平(5 e-8 5 e-6)。因为GSMR占微弱的相关性由于连锁不平衡,放松凝结阈值可能增加的数量遗传工具,允许增加统计力量。
先生分析使用R(4.1.0版)。包使用包括gsmr31日(版本1.0.9),TwoSample先生33(0.5.6版),MR-PRESSO32(版本1.0),LdlinkR34(1.2.2版)。结果公布后,加强流行病学的观察性研究报告使用指南。35假设试验都是双向的。意义的门槛p< 0.05。鉴于我们研究的探索性质,我们没有执行校正的多重比较。统计上显著的关联,我们进行了一系列敏感性分析和复制研究使用独立的数据集。
标准协议的审批、登记和病人同意
本研究是基于公开数据。摘要统计信息广告、脑脊液生物标记和癫痫不包含任何个人信息,全基因组关联获得和道德相关的伦理审查委员会的批准。书面同意注册的数据库获得了从研究参与者或大量从照顾者认知能力下降,每个原始GWAS法定监护人或其他代理的。病人同意放弃了这种分析由于回顾性研究的性质。
数据可用性
汇总统计的广告和CSF欧洲老年与老年痴呆症生物标志物的生物从欧洲生物信息学研究所GWAS下载目录(ebi.ac.uk gwas /加入)。GCST90027158(广告),GCST90129599 (CSF Aβ42)和GCST90129600 (CSF pTau)。摘要统计信息的广告由阿尔茨海默氏症的国际基因组学项目从NIAGADS数据存储站点下载(niagads.org/igap -总结-数据-兰伯特- et al - 2013)。癫痫和亚型的汇总统计ILAE财团在复杂的癫痫病是下载的epigad.org/gwas_ilae2018_16loci.html。
数据用于生成总结了主要结果eTable 1 (links.lww.com/WNL/C806)。双向先生分析结果、异构性测试(问统计数据)的结果,Egger拦截结果,MR-PRESSO全球eTables 2 - 5的测试结果进行了总结,分别。代码都可以在合理的请求。
结果
贡献GWAS的基本信息了表1。
广告对癫痫的影响
广告的影响癫痫所示图1。值得注意的是,遗传易感性相关广告的风险升高焦HS(比值比(或)1.013,95%可信区间1.004 - -1.022,pGSMR= 0.004)(图1)。广泛的敏感性分析产生了相似的大小和方向的估计(pIVW= 0.001,pMR-PRESSO= 0.003,p加权中值= 0.011,p加权方式= 0.056)(图2)。尽管使用Egger方法估计不显著(p症= 0.433),该方法估计水平基因多效性降低成本的能力和精度。36没有证据表明基因多效性(pEgger拦截= 0.969;pMR-PRESSO全球测试= 0.777)或异质性(pIVW_Q= 0.786,pEgger_Q= 0.743)。此外,分析分析还表明,因果效应并不是由一个特定的仪器SNP (图2 c)。不对称的漏斗图显示没有证据,表示定向基因多效性的低风险(图2 d)。
广告=阿尔茨海默病;CAE =儿童失神癫痫;焦HS =与海马硬化灶性癫痫;GSMR =广义先生总结基于数据;gtc =全身性癫痫伴tonic-clonic发作;IVW =方差倒数加权;JAE =少年失神癫痫;期刊=青少年肌阵挛癫痫;先生=孟德尔随机化;MR-PRESSO =先生多向性余量和和离群值。
(一)森林块焦HS每增加1 SD广告风险。(B)散点图显示遗传的影响仪器对焦点HS广告风险对他们的影响。(C)没有实质性改变IVW因果估计在删除所有的仪器snp。(D)漏斗图显示不对称。广告=阿尔茨海默病;焦HS =与海马硬化灶性癫痫;GSMR =广义先生总结基于数据;IVW =方差倒数加权;先生=孟德尔随机化;MR-PRESSO =先生多向性余量和异常值; SNP = single-nucleotide polymorphism.
进一步验证广告和焦商品之间的关联,我们使用仪器进行了复制分析snp从早期广告GWAS的数据集,28其中不包括代理案件。结果显示类似的因果效应大小和方向(pGSMR= 0.009,pIVW= 0.020,pMR-PRESSO= 0.033,p加权中值= 0.005,p加权中值= 0.029),进一步验证因果关联。
此外,广告与全身性癫痫的风险增加(或1.053,95%可信区间1.003 - -1.105,pGSMR= 0.038)。敏感性分析产生了相似的大小和方向的估计(pIVW= 0.025,pMR-PRESSO= 0.035,p加权中值= 0.061,p加权方式= 0.079)(图3)。没有证据表明基因多效性(pEgger拦截= 0.480;pMR-PRESSO全球测试= 0.661)或异质性(pIVW_Q= 0.659,pEgger_Q= 0.634)。分析分析和漏斗图显示图3中,C和D。使用仪器的snp复制数据集,28广义上的估计效果的广告癫痫是在类似的方向(或1.039,95%可信区间0.991 - -1.089,pGSMR= 0.114)。
癫痫病对广告的影响
逆向分析,有一个重要的焦点HS对广告的影响(或3.994,95%可信区间1.172 - -13.613,pIVW= 0.027)(图1)。我们试图复制这一发现使用复制数据集;估计效果不显著,在相反的方向(pIVW= 0.252)。因为只有2器乐snp焦海关,不需要进行灵敏度分析。
CSF Aβ42和pTau癫痫的影响
CSF Aβ42和pTau癫痫的效果显示图4。较低水平的CSF Aβ42与全身性癫痫的风险增加(β= 0.090,95% CI 0.022 - -0.158,pGSMR= 0.010)。敏感性分析表明类似的估计在大小和方向(pIVW= 0.014,pMR-PRESSO= 3的军医,p加权中值= 0.021,p加权方式= 0.139)。没有证据表明基因多效性(pEgger拦截= 0.298;pMR-PRESSO全球测试= 0.996)或异质性(pIVW_Q= 0.975,pEgger_Q= 0.993)。此外,使用不同级别的GWAS意义阈值(5 e-8, 5 e-6)和凝结的阈值,从严格到自由,估计GSMR协会的一致的方向和大小(图5eTable 6日,links.lww.com/WNL/C806)。对于反向先生,癫痫对观察脑脊液生物标志物的影响不显著(eTable 2,links.lww.com/WNL/C806)。
Aβ42之间的关系和癫痫,pTau与广义癫痫、多向性MR-PRESSO方法发现,这里给出的结果是outlier-corrected。Aβ=β-amyloid;GSMR =广义先生总结基于数据;IVW =方差倒数加权;先生=孟德尔随机化;MR-PRESSO =先生多向性余量和异常值;pTau =磷酸化τ。
讨论
在这项研究中,我们发现广告和广义癫痫之间的因果联系,这种联系是健壮的敏感性分析,进一步验证了一个重要的关联降低脑脊液Aβ42和全身性癫痫的风险增加。我们还发现,广告与商品会导致局灶性癫痫,健壮的灵敏度分析和复制使用一个单独的组辅助变量。也有潜在的因果效应的证据焦癫痫与商品广告,尽管协会在这个方向不太引人注目。
之间的因果关联广告和广义癫痫与以前的观测是相一致的。全身性癫痫在15% - -40%的患者观察到的广告在不同疾病阶段。23Aβ病理学的致癫痫的财产已经证明在各种amyloidogenic鼠标与外生Aβ模型和野生型模型。1在人类来历不明的晚发性癫痫患者,有低水平的CSF Aβ42。37,38患者的广告,Aβ-related改变大规模网络结构提出的一项研究表明广义癫痫倾向使用计算模型和电生理学的数据。39这项研究提供了新颖的证据表明,淀粉样病变是有原因地卷入epileptogenesis在人类。
感兴趣的,有一个显著的影响广告的广义癫痫但不是子组CAE, JAE、期刊和吸收。大约34%与全身性癫痫病例数据集属于“全身性癫痫,而不是另有规定,高峰和波脑电图”子类别,和这一非特异性子类可能最有助于观察到的协会。此外,还有每个子群的样本量有限,这可能会限制统计力量。然而,潜在的癫痫早期和晚期神经退化之间的联系还有待阐明。
我们发现广告导致局灶性癫痫与海关增加了先前的文献,海马体和内侧颞叶(MTL)可能占网络超兴奋性和临床发作的广告。在动物模型的广告,自发nonconvulsive癫痫活动检测海马网络。40在AD患者没有临床明显的发作史,大多数亚临床发现在颞叶癫痫样的排放。41患者早期广告和没有临床发作,发现左颞兴奋过度,AD患者共病临床明显的发作了南北半球颞兴奋过度。42
广告的休闲效果与海关局灶性癫痫有几个重要的意义。首先,与海关通常表现为局灶性癫痫focal-onset癫痫有或没有受损的意识出现似曾相识,遗忘法术,在认知和波动。临床,它是具有挑战性的区分这些nonconvulsive癫痫和其他瞬态事件,包括精神错乱,幻觉,日落,晕厥,短暂性脑缺血发作,和代谢障碍,这也通常年龄或精神错乱病人中观察到。因此,一夜之间彻底的和有目的的历史和长期的脑电图监测可能促进nonconvulsive癫痫患者的认可。第二,很大比例的MTL和癫痫是亚临床和峰值差传播到头皮脑电图电极。43,44之间的因果关联广告和焦癫痫与HS表明迫切需要开发MTL兴奋过度的电生理学的生物标记。42第三,大多数的研究广告排除个人历史的患者发作在招生。如果没收广告不可或缺的一部分,未来的研究和试验可以考虑招收对象患有癫痫。
不一定完全是单向因果关联,一个潜在的双向因果关系协会曾被报道。45在这项研究中,我们发现局灶性癫痫与海关可能会导致广告。这个发现框架是依照以前的观测产生广告病理变化。13,14还有一个耐药患者的轶事报告HS诊断为颞叶切除术后公元9年。13在这项研究中,焦商品广告的暗示因果效应意味着控制焦点海关可能会降低广告的风险。此外,针对超兴奋性是一个可行的策略来预防或减缓病情发展广告,46更多的长椅和床边的研究是必要的。
混乱可能出现在使用术语“商品”的背景下,广告和痴呆。海关是一个病理相关联的端点与各种潜在的脑部疾病,包括框架、HS的老化,tauopathy, nontauopathy FTD,和脑血管疾病。47因为重叠和HS老化和广告之间的差异是获得越来越多的关注,我们想强调,观察到“焦HS”和广告之间的联系并不代表这样一个协会。“焦HS”小组在这个研究是来自2018年ILAE GWAS代表一组局灶性癫痫患者和HS对成像的证据。
有几个限制在这个研究。首先,广告具有不同的临床诊断标准在不同的中心是容易产生矛盾。Non-Alzheimer痴呆,包括当不正确,可以推动一个假的协会。其次,奥法无法探索是有时限的效果。尚不清楚的是,由癫痫引起的过程呈现之前,与,或发生之后的广告。随着新兴的证据表明,癫痫发作可能在广告认知能力下降的发病之前,38,48AD患者更多的电生理学的研究在不同疾病阶段是必要的。第三,虽然我们使用的最大可用GWAS数据,有一个相对有限的样本容量为癫痫亚型和脑脊液生物标志物。研究入学需要更大的样本量复制当前的结果。此外,本研究构成了参与者的欧洲血统。未来的研究使用GWAS其他种族的数据(例如,生物日本、中国嘉生物)需要测试推广跨不同的人群。
总之,使用先生,我们提供新颖的证据表明广告导致全身性癫痫和焦商品。我们发现广告的亮点和淀粉样病变引起癫痫病。更多的努力应在广告屏幕发作,了解其临床意义。
研究资金
这项研究得到了国家自然科学基金(82271268号和82001346号)和浙江省的主要研究和开发项目(2020号c03020)。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢许多参与者和研究者收集、全基因组关联数据集贡献,GWAS摘要统计信息公开。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编琳达好时,医学博士,博士FAAN。
- 收到了2023年1月10日。
- 接受的最终形式2023年4月3日。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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