文摘
背景和目的生活简单的7个方法提出了定义心血管健康(CVH)指标。我们试图调查行为之间的关系,生物和遗传标记CVH和血管在老年人大脑衰老。
方法这个以人群为基础的队列研究包括参与者重复脑部MRI措施从2001年到2003年2007 - 2010(即。计数血管周的空间,(负责人)的白质高密度和灰质,可见)。基线,全球、行为和生物CVH指标定义和得分后,生活简单的7个方法分为不利,中间,和根据tertiles有利的资料。代谢的遗传风险评分计算通过计算15个风险等位基因与高血压、糖尿病、血脂异常。数据分析使用线性mixed-effects Cox比例风险模型,调整了年龄、性别和教育。
结果研究样本包括317名参与者(60岁以上;61.8%的女性)。有利的和中间(vs不利)全球CVH概要文件相关负责人进展缓慢,与β-coefficients(95%置信区间)0.019(-0.035 - -0.002)和−−0.018(-0.034 - -0.001),分别。有利和中间(vs不利)生物CVH概要显著相关负责人缓慢增加只在60 - 72岁的人群中。CVH概要文件不相关的其他大脑的发展措施。此外,更高的代谢基因风险评分与更快的负责人(范围:6 - 21)增加(β-coefficient = 0.005;95%置信区间:0.003—-0.008)。有代谢的遗传风险评分统计交互全球负责人和行为CVH资料积累。高代谢遗传风险分值与更快的积累研究负责人,β-coefficients是0.015(0.007 - -0.023),0.005(0.001 - -0.009),和0.003(-0.001 - 0.006)之间的不利,中间,和良好的全球CVH概要文件,分别;相应的β-coefficients 0.013(0.006 - -0.020), 0.006(0.003 - -0.009),和0.002(-0.002 - 0.006)在不利的人,中间,和良好的行为CVH概要文件。
讨论中间的全球CVH概要文件在老年人与血管大脑衰老的慢。协会代谢遗传风险的负载加速血管大脑衰老明显不利于中间的人当中,但不是有利的,CVH概要文件。这些发现强调坚持有利CVH概要文件的重要性,尤其是健康行为,在大脑血管健康。
术语表
- 空中交通管制=
- 解剖化学治疗;
- 通用汽车=
- 灰质;
- CVH=
- 心血管健康;
- pv=
- 血管周的空间;
- SNAC-K=
- 瑞典国家老龄研究Kungsholmen和护理;
- 单核苷酸多态性=
- 单核苷酸多态性;
- 研究负责人=
- 白质hyperintensity
2010年,美国心脏协会建议定义心血管健康的生活简单的7个方法(CVH)基于4(即行为因素。、吸烟、体力活动、饮食习惯和身体质量指数)和3生物因素(即。、总胆固醇、血压、空腹血浆葡萄糖)。1几个群组研究发现理想的或有利的CVH指标与慢认知能力下降和降低老年痴呆症的风险,2,- - - - - -,7表明有利CVH指标有利于大脑健康。的确,从曼哈顿北部横断面数据研究表明CVH指标的有利的水平降低(负责人),体积的白质高密度高总脑组织的体积,降低老年人沉默脑梗塞的可能性。8然而,纵向数据稀缺的协会CVH大脑衰老指标和结构措施,如研究负责人、血管周的空间(pv)、洼地和脑容量。9此外,以人群为基础的研究显示的证据表明,有利CVH指标在中年或成年老早些时候,但不是在以后的年长的成年期,延缓认知能力下降,降低老年痴呆症的风险。3,7然而,目前尚不清楚CVH的关联与大脑衰老指标随年龄的变化而变化。
先前的研究已经表明,代谢factor-related易感基因,如APOE(易感性基因血脂异常)王牌(高血压易感基因),与大量的脑研究负责人和microbleeds相关联。10,11然而,是否一个集群或并发一些代谢易感基因的存在可能会对大脑血管老化累积效应还有待阐明。此外,鉴于适应健康行为(例如,体力活动)可能部分抵消遗传易感性的不利影响(例如,APOEε4)对脑老化和认知结果,12,13是合理的假设的良好水平CVH指标可能修改协会代谢易感基因与大脑血管老化。然而,证据支持这一假设仍然缺乏。
在这个以人群为基础的队列研究老年人的瑞典,我们旨在调查CVH的关联指标和代谢易感基因与大脑血管老化。我们假设1)有利CVH指标水平会降低血管大脑衰老速度,该协会可能随年龄;2)较高遗传易感性代谢危险因素与血管大脑衰老的更快的发展;和3)协会的高代谢遗传易感性与大脑血管老化可能会在一定程度上减轻患者有利CVH水平指标之一。
方法
研究设计和参与者
这是一个以人群为基础的队列研究。研究参与者来自的磁共振成像(MRI) substudy老龄人群瑞典国家研究和护理在Kungsholmen (SNAC-K)。14总之,SNAC-K衰老和健康是一个多学科研究的60岁及以上人群中Kungsholmen区斯德哥尔摩,瑞典。在2001 - 2004年,3363管控的居民60,66,72,78,81,84,87,90,93,96,和99岁或以上,接受基线检查。555年这些健康参与者接受了大脑结构的MRI检查在2001 - 2003年。14,15
后续MRI检查在2007 - 2010年为60 - 72岁的参与者和2004 - 2007和2007 - 2010年对那些78岁或更老的、根据总体SNAC-K的后续方案。14555核磁共振的参与者在基线,351年至少有1随访MRI扫描/ 6年;其中,34岁排除由于不完整或次优的图像质量(n = 4);脑梗塞、脑瘤或蛛网膜囊肿(n = 21);可能的痴呆(n = 1);或失踪CVH分数和遗传风险状况得分(n = 8),留下317人对当前分析;其中,数据在267人的复合CVH概要(分析样本1),在284人的复合遗传分数(分析样本2),234年,人们对复合CVH概要文件和遗传分数(分析样本3)。图1显示了参与者的流程图。
标准协议的审批、登记和病人同意
所有阶段的数据收集SNAC-K SNAC-K数据的联系和病人和死亡登记注册经伦理委员会批准在斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院或地区伦理审查委员会。书面通知同意之前从所有参与者获得数据收集。
数据收集和评估复合CVH指标的基线
在基线,人口统计数据(年龄、性别、和教育),生活方式(如吸烟和身体活动),代谢疾病危险因素(如高血压、血脂异常和糖尿病),健康状况,收集和使用药物通过面对面的采访中,神经心理测试、临床检查、实验室检测,连杆与瑞典国家病人和死亡登记注册。14所有药物都是分类和编码根据解剖学治疗化学(ATC)分类系统。
操作方法定义和分类CVH指标SNAC-K以前描述的细节。7简而言之,我们定义和分类的每个7个人CVH度量贫困(得分= 0),中间(得分= 1),和理想(得分= 2)水平,分别后,生活简单的7个美国心脏协会提出的方法,1与修改吸烟状态、饮食和血糖水平,7数据显示我们的项目。我们分类的吸烟状况到目前的吸烟,戒烟在过去的5年,5年前和停止或从不吸烟。我们分类的体力活动缺乏身体活动(每月从不或≤3次),光锻炼(如散步,骑自行车,光有氧活动或体育课,和高尔夫球至少一周一次),和中等到高强度运动(如快步走、慢跑、沉重的园艺、长时间骑自行车,激烈的有氧活动或体育类、滑冰、滑雪、游泳、球类运动或类似的活动至少一周一次)。我们评估饮食习惯根据98项半定量食物频率问卷,其中包括每个食物的摄入频率在过去的一年。16身体质量指数计算衡量体重(公斤)除以身高(米)的平方。动脉血压测量两次左边胳膊坐姿使用血压计,和2的意思是数据被用于分析。Nonfasting血清总胆固醇最初测量,如果Nonfasting总胆固醇高于6.5更易/ L,然后空腹总胆固醇测量,同时测量的均值是用于分析。糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1c)测量使用瑞典Mono-S高效液相色谱法和添加1.1%符合国际值,根据国家Glycohemoglobin标准化程序。17糖尿病被诊断为糖化血红蛋白≥6.5%,当前使用降糖药物(ATC代码:A10)或有糖尿病病人在国家注册的记录。前驱糖尿病被定义为在5.7% - -6.5%之间的糖化血红蛋白水平在参与者没有糖尿病。7eTable 1,links.lww.com/WNL/C361的定义和成绩,提出了详细描述7 CVH指标。
我们估计行为指标得分(分数范围的SNAC-K总样本:主的分数加起来4健康行为(吸烟状态、体力活动、饮食、体重指数)和生物指标得分(分数SNAC-K总样本范围:0 - 6)的分数加起来3生物健康因素(血压、总胆固醇和血糖)。全球CVH指标得分(分数SNAC-K总样本范围:0 - 14)的分数加起来估计行为和生物CVH指标。然后,根据各自的复合tertiles CVH度量基线的参与者之间的分数SNAC-K总样本,我们分类成不利(低tertile),中间(中等tertile),和良好的(上tertile)配置文件。7
评估代谢基因风险评分
DNA从全血中提取样本。基因分型结果进行使用MALDI-TOF分析Sequenom MassARRAY平台突变分析设施,卡罗林斯卡医学院。18总共103个单核苷酸多态性(snp),可能与认知相关的表型在老龄化,心血管疾病的风险,和长寿SNAC-K基因分型。我们选择15个snp从这些snp估算代谢基因风险评分。选中的snp是高血压、血脂异常和糖尿病,与3生物健康指标的生活简单的7个方法,基于之前的全基因组关联研究的结果,精细定位分析,或荟萃分析,否则从至少两个不同的原始研究(例如,LIPCrs1800588和LDLRrs5930血脂异常易感基因)(eTable 2,links.lww.com/WNL/C361)。所有这些基因型的分布符合哈迪温伯格平衡(p> 0.05)。代谢的遗传风险评分是由加起来的数量风险等位基因的单核苷酸多态性与高血压、血脂异常、糖尿病。19APOE基因型,由rs429358和rs7412得分通过计算ε4等位基因的数量(分数范围:0 - 2)。我们分类代谢遗传风险评分低,中间,和高代谢的遗传风险负荷根据tertiles得分。
收购和MRI评估措施
所有合格的参与者接受了大脑在1.5 t磁共振扫描系统(飞利浦Intera、荷兰)。相同的扫描仪和相同的参数用于基线和随访MRI检查。15核心序列包括MPRAGE t1序列(解析:0.94×0.94×1.5毫米;没有差距;重复一次,15女士;回波时间,7女士;翻转角度,15°),质子密度/ t2加权序列(解析:0.98×0.98×3毫米;没有差距;重复一次,3995 ms;回声的时间,18/90的女士;回波列车长度,6;翻转角度90°),fluid-attenuated反转恢复序列(天赋)(解析:0.90×0.90×5毫米; gap: 1 mm; repetition time, 6,000 ms; echo time, 100 ms; echo train length, 21; flip angle 90°).
一个训练有素的评定等级(Y.L.)视觉评估pv和可见的监督下高级神经影像分析师(G.K.),如前所报道。15总之,pv指的是围绕干道的充满液体的腔,小静脉和毛细血管因为他们从蛛网膜下腔渗透通过大脑实质。pv可视化为脑脊液强度与直径3毫米内成像时垂直地或线性成像在平行于射孔过程中血管。9pv的数量计入额叶,parieto-occipital叶、小脑、中脑、使用轴向T2加权序列和海马体和计算基底神经节和subinsular地区使用轴向T1序列因为这里T1图像提出了一个更强的对比度强度pv和背景之间的组织,而T2图像。对于每个区域,pv是记录在最高的片数,验证协议。20.全球pv数的总和以上地区pv依赖两个半球。缝隙起源于血管表现为圆形或卵圆形囊性空腔,至毫米直径的领土射孔小动脉。9数量和位置的缝隙都记录在t2加权像使用天赋和轴向。我们普遍的缝隙定义为任何缝隙在基线确定。我们认为任何新出现的缝隙检测到后续图像作为一个事件缝隙。一个月后最初的评估,评估随机选择30大脑图像的评定等级(Y.L.)产生了全球pv数的相关系数为0.91,0.81加权κ可见(intrarater可靠性)。15
高级神经影像分析师(G.K.)手工画负责人天赋图片和进一步插入他们相应的t1影像才能弥补之间的差距片,使用MRIcron (nitrc.org/projects/mricron)。21然后,全球负责人卷自动估计MRIcron,对数转换由于其右偏态分布。灰质(GM)体积和颅内总额在t1影像自动评估统计参数映射(SPM -统计参数映射(ucl.ac.uk))。14通用卷是由颅内总额调整使用线性回归。22我们没有调整负责人卷使用颅内总额,因为对数转换研究负责人体积与颅内总量无关。
统计分析
基线特征研究参与者的不利,中间,和良好的全球CVH概要文件使用一般线性模型比较连续变量和χ2测试分类变量。在分析示例1中,我们评估了CVH的关联概要文件年度变化(CVHβ-coefficients相关资料×随访时间(年))(即在连续的大脑措施。研究负责人体积,pv数,利用线性mixed-effects模型和通用卷)。这些大脑连续变量的线性的变化在随访期间在之前的报告中得到证实。15我们评估了CVH概要文件与事件的关联可见使用Cox比例风险模型。CVH概要的3个交互,年龄组(60 - 72 vs 78岁或以上),并随访时间对大脑的措施是使用线性mixed-effects模型进行了测试。同样,在分析示例2中,我们检查了关联的代谢基因风险评分与年度进展(β-coefficients代谢的遗传风险评分×年的随访时间)使用线性mixed-effects模型连续大脑的措施。我们评估代谢基因风险评分与事件的关联可见使用Cox比例风险模型。接下来,在分析样本3中,我们调查了3个交互的代谢基因风险评分,CVH概要文件,以及后续时间大脑连续变化的措施,使用线性mixed-effects模型。当检测到统计互动(p互动< 0.05),我们进一步进行分层分析,CVH资料评估的方向和大小大脑代谢的遗传风险评分之间的关系和结构措施。在灵敏度分析,给出的明显效果APOE基因对大脑老化,11我们通过排除重复上述的分析APOE从代谢基因遗传风险评分。此外,评估遗传易感性的影响大脑衰老本身的结果,我们进一步调整的复合遗传风险评分大脑衰老,这是来自15个snp可在我们的数据集,有可能与核磁共振大脑衰老的标志(例如,研究负责人、pv和脑萎缩)。占据统计软件:16.0版本Windows(美国StataCorp LLC,大学城,TX)被用于所有的分析。
数据可用性
本研究基于数据来源于以人群为基础的SNAC-K项目(snac-k.se /)。访问这些匿名SNAC-K数据将提供合理的请求,批准SNAC-K数据管理和维护委员会老化研究中心,瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院。
结果
研究对象的基线特征
的3363名参与者SNAC-K 555进行了大脑核磁共振扫描基线。相比之下,那些没有核磁共振扫描(n = 2808),那些进行了核磁共振扫描是年轻(平均年龄:71.2 vs 75.4年,p< 0.001),更多的教育(大学学位:41.0% vs 30.7%,p< 0.001),更可能是男性(41.8% vs 33.8%,p= 0.001)。在基线,267名参与者的分析样本1,全球CVH指标的分值范围从2到13日的平均分数是7.91(标准差(SD) = 1.89)。意味着全球CVH指标得分(SD)与不利的参与者,中间,和良好的全球CVH概要文件是5.31(0.86),7.50(0.50),和9.78(0.95),分别。在平均年龄没有明显差异,分布性和教育的全球CVH概要文件(表1)。在分析示例2中,代谢遗传风险评分284名参与者,得分从6 - 21(意味着分数= 13.03;SD = 2.39)。
协会CVH概要文件与血管大脑衰老的标志(分析样本1,N = 267)
平均随访时间为5.47年(SD = 0.90)。全球和行为CVH指标分数相关的速度增加的全球负责人卷(p< 0.01,表2)。当分类CVH指标得分tertiles,中间和有利(vs不利)全球CVH概要文件明显更少的年增幅在全球相关负责人卷(p< 0.05);中间,但并不是有利的,行为CVH剖面明显相关负责人的进展较慢,体积(p< 0.001,表2)。全球和行为CVH概要文件与年度变化没有显著关联的pv数,通用汽车体积,或可见的发病率(表2)。生物CVH的概要文件,中间和有利(vs不利)配置文件相关显著慢通用萎缩(表2)。
我们发现一个生物CVH略统计交互指标得分,年龄组(60 - 72 vs 78岁或以上),和随访时间的变化研究负责人卷(p互动= 0.062)。按年龄分组的分层分析表明每1点增量生物CVH指标得分明显与慢积累相关负责人在60 - 72岁人群(β-coefficient =−0.007;95%置信区间−0.013到0.000;p= 0.042)但不是那些78岁或以上(0.008;−0.004到0.019)。作为分类变量,中间值和良好的生物CVH概要(vs不利)明显与慢积累相关负责人60 - 72岁人群中随着时间的推移,但不是那些78岁或以上(图2)。
关联的代谢遗传风险负载与血管大脑衰老的标志(分析示例2 N = 284)
高代谢遗传风险分值明显与更快的积累相关负责人在时间(p< 0.001,表3)。之间没有明显关联的代谢基因风险评分和年度进展pv数,通用汽车体积,可见(表3)。当把代谢的遗传风险评分分为tertiles高遗传风险负载(vs低)相关负责人(快速的进展p线性趋势= 0.002,表3)。中间遗传风险负载(vs低)也与快通用萎缩(p< 0.05,表3)。代谢遗传风险负载之间的关联和卷的负责人和删除后,通用汽车仍然显著APOE从代谢基因遗传风险评分(数据未显示)。此外,额外的调整复合遗传风险评分大脑衰老并没有从本质上影响观察协会(数据未显示)。
讨论
在这个以人群为基础的队列研究老年人的瑞典,我们调查CVH概要文件与遗传易感性的关联的代谢危险因素与血管大脑衰老的标志。我们发现(1)中间有利(vs不利)全球CVH概要文件与缓慢发展有关的全球负责人;(2)中间有利的生物CVH概要文件相关的进展较慢,全球负责人在60 - 72岁人群中,但不是在那些78岁或以上;和(3)遗传素质较高的代谢危险因素与更快的积累有关全球负责人,而这样的协会之间没有明显有利的全球和行为CVH概要文件。
我们的研究结果强调有利的潜在作用CVH概要文件在大脑保持血管健康老年人。然而,后代群体弗雷明汉心脏研究的中年人(45岁以上)没有找到理想的复合CVH指标和较慢的负责人之间的关系积累,4这不同于我们的研究的老年人。人在中年时通常有温和的负责人负担与老年人相比,这可能导致差异的部分原因。此外,弗雷明汉的后代相关研究发现,理想的复合CVH指标较慢的脑萎缩超过10年,这表明长期随访期间可能会看到一个与脑萎缩的关键。英国以人群为基础的横断面研究的数据表明,健康行为的因素(例如,正常体重指数和定期身体活动)与低负担的相关负责人,23支持良好行为的潜在作用CVH概要文件在大脑保持血管健康。这与我们的研究结果是一致的。高血压和糖尿病是已知的与加速有关负责人积累。24,25这些代谢疾病的风险因素可以改变大脑血管的结构,从而限制血液流动,促进动脉硬化,减少氧气和葡萄糖到大脑。26,27因此,生物,良好的生物CVH概要文件与血管有关大脑的健康。我们没有找到任何CVH档案协会年度pv的改变。同样,先前的以人群为基础的研究显示,心血管危险因素与pv无关,这表明潜在nonvascular致病机制可能是pv的发展的基础。28,29日
中间的协会良好的生物CVH概要文件与大脑血管健康似乎扭转先进的年龄。这是符合的一项研究显示,age-varying高血压和负责人之间的联系。30.几个原因可能在一定程度上有助于age-varying关联。首先,在SNAC-K人群中,收缩压随年龄增加,直到∼80年然后拒绝,而舒张压随着年龄不断下降。31日同样,血清总胆固醇也减少中年后随着年龄的增长。32年龄的变化这些危险因素可能导致微分对大脑健康的影响从中年后期的生活。此外,以社区为基础的研究报道协会的低水平的血压和低密度脂蛋白胆固醇与负责人体积增加。33,- - - - - -,35鉴于自动调整与老年脑灌注减少,系统的低灌注可能伴有脑低灌注在很老的人,36这可能引起脑缺血条件和白质脱髓鞘。37此外,在晚年,总胆固醇与低损伤的神经髓鞘结构和突触功能,这也可能会加速大脑衰老过程。38最后,考虑到高水平的血压、总胆固醇、空腹血糖与心血管事件和增加死亡率在先进的时代,39选择性生存偏差也可能削弱生物CVH概要和血管之间的关系在很老的成年人大脑衰老。
全基因组关联研究表明高血压的遗传易感性相关负责人增加负担。40类似地,同卵twin-based队列研究(平均年龄∼70年)表明,共享遗传易感性之间的联系可以解释83%的复合心血管风险因素负担(使用弗雷明汉心血管风险评估分数)和负责人负载。41这些数据符合我们的发现,代谢遗传风险更高的负载相关负责人的负担增加。值得注意的是,我们的数据进一步表明,代谢遗传风险负载之间的联系和共同遗传易感性的研究负责人在场独立负担大脑衰老的标记(例如,研究负责人、pv和脑萎缩)。
值得注意的是,我们的研究显示,代谢遗传易感性的协会负责人的进展是明显不利的或中间CVH概要文件,而不是那些有利CVH概要文件,特别是健康行为CVH概要文件。这种现象没有被报道,但符合认为健康行为可能抵消代谢疾病遗传风险因素的不利影响,从而减缓大脑血管老化的进展。42,43考虑到公共卫生相关,这个重要的发现值得进一步调查不同人群的大规模研究中。
本研究的主要力量是指以人群为基础的纵向设计,综合全面CVH指标评估和遗传代谢疾病的数据与纵向结构大脑核磁共振数据的风险因素。然而,我们的研究也有局限性。首先,我们有一个相对比较小的样本。因此,统计力量可能不是足够大来检测轻微至中等强关联。结果需要验证在不同人群的大规模队列研究。第二,缺乏复合CVH概要文件在后续不允许我们调查协会动态CVH概要文件与大脑衰老。第三,一些成像血管大脑衰老的标志(如脑microbleeds和微型心肌梗塞的可能性)还没有因为缺乏相关核磁共振序列或有限的成像分辨率。第四,核磁共振样品相对健康和整个SNAC-K样本相比,这可能导致低估关联复合CVH概要文件和血管大脑衰老。最后,研究对象是来自一个在斯德哥尔摩市中心的地理区域,人们相对较高的教育和高社会经济地位。这应该牢记当推广我们的发现基因和socioeconomically多样化的人群。
瑞典的以人群为基础的队列研究表明老年人中间有利全球CVH概要文件相关的进展较慢,中间的血管大脑衰老和这样的好处明显有利的生物CVH概要只在早期的年龄。此外,有利CVH概要文件,特别是CVH健康行为概要文件,可以减轻大脑加速血管老化,因为遗传的易患病体质代谢危险因素。这些发现强调了坚持有利CVH概要对大脑健康的重要性。多畴的干预研究可能有助于进一步阐明是否坚持有利CVH概要文件,特别是健康行为因素,中老年人可能会帮助实现健康的大脑衰老。
研究资金
支持SNAC-K瑞典卫生和社会事务和斯德哥尔摩郡议会和直辖市和部分额外资助从瑞典研究理事会,斯德哥尔摩,瑞典。
信息披露
所有作者声明没有利益冲突与本工作有关的。李y的部分支持由中国学术委员会(没有奖学金。:201906220042);E.J. Laukka收到瑞典研究理事会资助拨款。:2017 - 01759、2020 - 01030和2021 - 06502年);美国Dekhtyar收到瑞典研究理事会资助卫生、工作生活、福利(的强项;格兰特没有:2019 - 01076);g .这不收到Riksbankens赠款Jubileumsfond(批准号:p20 - 0779)和瑞典研究理事会(批准号:2019 - 02804);a . Speh支持通过助学金Stiftelsen痴呆;g . Kalpouzos收到瑞典研究理事会资助(批准号:2021 - 02338);l . Fratiglioni收到瑞典研究理事会资助(批准号:2017年- - - - - -06088) and the Swedish Research Council for Health, Working Life, and Welfare (Grant No.: 2016-07175); C. Qiu received grants from the Swedish Research Council (Grants No.: 2017-00740, 2017–05819, and 2020-01574), the Swedish Foundation for International Cooperation in Research and Higher Education (STINT, Grant No.: CH2019-8320) for the Joint China-Sweden Mobility program, and the Karolinska Institutet (Grants No.: 2018-01854 and 2020-01456), Stockholm, Sweden. The funding agencies had no role in the study design, data collection and analyses, writing of this manuscript, or in the decision to submit the work for publication. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者要感谢所有SNAC-K参与者和全体员工SNAC-K研究小组的协作在数据收集和管理。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由瑞典研究理事会(VR)。
提交和外部同行评议。处理编辑器是穆美利奴,医学博士,硕士,FAAN。
- 收到了2022年2月10日。
- 接受的最终形式2022年8月19日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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