分享gydF4y2Ba

2023年1月24日gydF4y2Ba ；100 (4)gydF4y2Ba 半岛体育app苹果下载 开放获取gydF4y2Ba

脑脊液糖脑苷酶活性与帕金森病患者痴呆发病风险的相关性gydF4y2Ba

林奥弗泰德尔博士gydF4y2Ba，gydF4y2Ba乔迪•Maple-Grø民主党gydF4y2Ba，gydF4y2BaIngvild达伦gydF4y2Ba，gydF4y2BaOle-Bjørn TysnesgydF4y2Ba，gydF4y2BaKenn Freddy PedersengydF4y2Ba，gydF4y2Ba圭多阿尔维斯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba约翰内斯·兰格gydF4y2Ba
第一次出版gydF4y2Ba2022年10月17日，gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201418gydF4y2Ba
完整的PDFgydF4y2Ba
简式gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
权限gydF4y2Ba

做出评论gydF4y2Ba

看到评论gydF4y2Ba

下载gydF4y2Ba
548gydF4y2Ba

分享gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景及目标gydF4y2Ba糖脑苷酶基因的变异(gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba)是帕金森病(PD)和帕金森病痴呆(PDD)的常见危险因素，并导致溶酶体酶葡萄糖脑苷酶(GCase)活性降低。虽然缺乏证据，但预计GCase功能障碍可能导致更恶性的病程，并预测PD的认知障碍。我们旨在发现新诊断的PD患者的CSF GCase活性是否发生改变，并与未来痴呆症的发展有关。gydF4y2Ba

方法gydF4y2BaPD患者是挪威西南部正在进行的基于人群的纵向ParkWest研究的参与者，并被前瞻性随访了长达10年。诊断时采集脑脊液gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba获取载波状态。对照样本来自无神经退行性疾病的人。GCase活性用一种有效的测定方法测定。根据运动障碍协会(Movement Disorder Society)标准确定PD痴呆诊断，并应用参数加速失效时间模型分析GCase活动与无痴呆生存的关系。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba本研究纳入了117例PD患者(平均年龄67.2岁，包括12岁gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba非同义变异携带者)和50名对照组参与者(平均年龄64岁)。诊断时，PD患者的GCase活性降低(mean±SD, 0.92±0.40 mU/mg, n = 12)gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba差异(1.00±0.37 mU/mg, n = 105)高于对照组(1.20±0.35,n = 50)。诊断时的GCase活性在10年内发生痴呆的PD患者中(0.85±0.27 mU/mg, n = 41)低于未发生痴呆的PD患者(1.07±0.40 mU/mg, n = 76)。gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001)。基线GCase活性降低0.1个单位与PDD的快速发展相关(危险比1.15,95% CI 1.03-1.28，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.014)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba早期CSF GCase活性与PD痴呆的长期进展之间的关联将对GCase靶向治疗的临床试验设计和患者管理具有重要意义。gydF4y2Ba

证据分类gydF4y2Ba这项研究提供了III类证据，证明在PD诊断时CSF GCase活性降低与后期PDD发展的风险增加有关。gydF4y2Ba

术语表gydF4y2Ba

CV %gydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
变异系数gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
GBAgydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
葡糖脑苷脂酶基因gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
GCasegydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
葡糖脑苷脂酶gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
人力资源gydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
风险比gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
位差gydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
四分位范围gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
LPgydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
腰椎穿刺gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
患者的gydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
简易精神状态检查gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
PDgydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
帕金森病gydF4y2Ba；gydF4y2Ba
PDDgydF4y2Ba＝gydF4y2Ba
帕金森病痴呆gydF4y2Ba

葡萄糖脑苷酶基因的变异(gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba)是帕金森病(PD)的常见遗传危险因素。gydF4y2Ba1gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba编码溶酶体酶葡萄糖脑苷酶(GCase)，将主要的糖脂糖基神经酰胺水解为葡萄糖和神经酰胺。降低的GCase活性损害自噬溶酶体途径，导致α-突触核蛋白水平升高，这是在PD患者大脑中发现的路易体的主要成分。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba此外，大量证据表明GCase功能障碍与α-突触核蛋白聚集物的积累之间存在双向关系。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba

临床上，PD患者携带agydF4y2BaGBAgydF4y2Ba突变(gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba-PD)与非携带者相比，发病年龄更早，有更高的认知障碍和发展为痴呆的风险。的变化gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba会导致GCase活性和蛋白质水平下降，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba被认为是恶性疾病的基础gydF4y2BaGBAgydF4y2Bapd。值得注意的是，两者大脑中的GCase都减少了gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba-PD和非携带者，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba提示GCase在特发性PD发病机制中也有作用。在这种情况下，一个重要的问题是GCase功能障碍是否与两种疾病更严重的病程相关gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba-PD和特发性PD。gydF4y2Ba

在这项研究中，我们测量了PD患者从诊断时起的CSF GCase活性，并分析了与PD风险的相关性。此外，已知之间的联系gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba我们分析了GCase活性与PD (PDD)患者在10年的前瞻性随访中痴呆发展的可能关联。主要研究问题如下:(1)PD患者在诊断时GCase活性水平是否发生改变;(2)诊断时GCase活性是否与PDD的发展相关?gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

参与者gydF4y2Ba

本研究从挪威西部公园研究中招募了PD患者，这是一项持续的、前瞻性的、基于人群的纵向队列研究，研究对象是2004年至2006年在挪威西南部发现的新诊断的PD患者。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba只有那些根据英国脑库标准确诊为帕金森病的人gydF4y2Ba13gydF4y2Ba包括他们最近一次或最后一次临床访问或病理证实(如果进行了尸检)。在190名患者中，有120名参与者可用CSF。对照组是一组51名无任何已知脑部疾病的受试者，他们在斯塔万格大学医院接受了选择性神经系统检查或骨科手术。由于技术原因，排除了3例PD患者和1例对照组的样本(详见下文)。因此，117例PD患者和50例对照组符合本研究的条件(表1，gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C427gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

临床评估gydF4y2Ba

在诊断时进行一般医学和神经系统检查和半结构化访谈，以获得医疗、药物和家族史。运动严重程度、整体认知和疾病分期使用统一帕金森病评定量表第三部分确定，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba简易精神状态测验(MMSE)gydF4y2Ba15gydF4y2BaHoehn和Yahr量表，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba分别。从对照组获得人口统计学数据和MMSE。gydF4y2Ba

研究人员对PD患者进行了长达10年的前瞻性随访，并在基线时、1年后、此后每隔一年进行广泛的临床检查，每6个月进行一次基本的临床和神经系统评估。在本研究中，44名参与者失去随访:40人死亡(中位死亡时间7.1年[四分位数范围{IQR} 5.0]年)，4人退出研究(中位随访时间7.5年[IQR]年)。PDD的诊断是根据运动障碍协会的标准进行的gydF4y2Ba17gydF4y2Ba由2位经验丰富的运动障碍和痴呆症专家(G.A.和K.F.P)。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba当患者在随访期间(1)表现出通过临床访谈、MMSE和神经心理学测试判断的认知能力下降，(2)在2个或2个以上的认知领域存在缺陷，干扰日常生活，(3)表现出非由运动、神经精神或自主症状引起的功能障碍时，即可诊断为PDD。所有PDD诊断均未归因于可导致或有助于精神损害的合并症，如全身性疾病或药物中毒的急性混淆、重度抑郁症或脑血管疾病。没有患者符合路易体痴呆、阿尔茨海默痴呆或其他痴呆综合征的诊断标准。gydF4y2Ba

标准方案批准、注册和患者同意gydF4y2Ba

所有参与者都提供了知情的书面同意，将腰椎穿刺(LP)作为诊断检查的一部分。所有程序和伦理准则均由西挪威医学和健康研究伦理区域委员会(REC West, 2012年6月11日发布)批准。gydF4y2Ba

脑脊液样本gydF4y2Ba

在研究开始时(PD诊断)，120名同意LP的参与者可获得脑脊液样本。LP在夜间禁食后和临床检查后24小时内进行。PD诊断与LP之间的中位延迟时间为38天。gydF4y2Ba

按规范程序进行LP和样品处理。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba所有CSF样品立即在冰上冷却，然后以2000×离心gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C下放置10分钟。随后，样品在−80°C的聚丙烯管中冷冻。样品进行了额外的冻融循环，以供参考。gydF4y2Ba

CSF测量gydF4y2Ba

使用我们之前验证过的GCase活性测定法分析CSF中的GCase活性。gydF4y2Ba20.gydF4y2BaCSF样品(在测定缓冲液中稀释为1:2)与4-甲基伞形基-β-混合gydF4y2BadgydF4y2Ba-吡喃葡萄糖苷作为底物。在37°C孵育3小时后，测定荧光裂解产物4-甲基伞形基的浓度(激发:360 nm/发射:446 nm)。所有样品分三次分析。如果单个重复值与其他2个重复的平均值偏离超过2倍，则将排除在外(这总共只影响3个样本)。GCase活性测定的定量下限为0.074 mU/mL。CSF样本中GCase的平均活性为0.9 mU/mL(范围0.1-1.8 mU/mL)。平均样本变异系数[CV%]为5.8(范围0.2-38.6)。只有5个样本的CV值超过20%。检测内CV%为7.9(9个检测板，每个板上2个质量控制样品)。一个样品未通过检测，一个GCase活性(4.7 mU/mL)高于全球平均水平5个SDs的异常值被排除在研究分析之外。gydF4y2Ba21gydF4y2BaGCase活性的一个单位定义为在37℃下水解1 nmol底物的酶量/min。一份详细的方案与分析验证一起发表。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba分析前样品的保存时间在15.2 ~ 17.4年之间。GCase活性与贮藏时间无相关性(Kendall tau b = 0.04，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.522)。gydF4y2Ba

脑脊液总蛋白含量用Pierce bicinchoninic acid蛋白测定试剂盒(#23227;赛默飞世尔科学公司，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)按照制造商的说明和1:2的样品稀释。双辛酸法在1:2样品稀释下的定量下限为0.29 mg/mL。脑脊液蛋白浓度平均为0.84 mg/mL(范围0.37-1.60 mg/mL)。平均样品CV%为4.5(范围0.0-18.8)，平均检测内CV%为1.6(6个平板，每个平板上2-4个质控样品)。两个总蛋白浓度(3.28和10.67 mg/mL)高于全球平均水平5个SDs的异常值被排除在研究分析之外。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba

GBAgydF4y2Ba载体的分析gydF4y2Ba

存在gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba在PD人群中的突变早前已经发表过。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba所有117例符合条件的PD患者都进行了全外显子组测序，检测到5个非同义变体(N370S, T369M, E326K, V460L和Y135C)。限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)检测L444P基因型。所有变异均经直接测序证实。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

连续变量的描述性统计用均值表示。分类变量用计数和百分比表示。组间差异的单因素分析采用独立方法进行gydF4y2BatgydF4y2Ba检验或χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba适当地进行测试。经年龄、性别调整后，采用单因素协方差f检验分析GCase活性的组间差异。用Kendall tau评价GCase活性与总蛋白浓度的相关性。gydF4y2Ba

选择参数化加速失效时间模型来分析GCase活性与无痴呆生存的相关性，因为它们允许间隔检查(左，上一次临床访问无PDD;右，PDD诊断日期，没有痴呆的则为无穷大)。诊断PD时t = 0。在模型中使用Akaike和贝叶斯信息标准对年龄、性别和受教育年限进行了调整，Weibull模型被认为是PDD时间的最优(相对于其他参数模型)。威布尔模型的系数转化为风险比(HRs)，以95% ci表示。基于我们的一个先验假设，即较低的GCase活性与PDD风险增加相关，GCase活性的量表被逆转，以研究0.1单位酶活性降低的影响。先前发表的脑脊液淀粉样蛋白β1-42浓度，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba通过ELISA (Innotest β-淀粉样蛋白[1-42]，Fujirebio, Zwijnaarde，比利时)检测，104例(89%)患者可用，并在二次分析中用作额外的协变量。gydF4y2Ba

在二次分析中，我们对基线GCase活性进行排序，并将患者分成大小相等的分组。以GCase活性最高(高)组为参照组，与GCase中、低活性组进行比较。采用上述参数化加速失效时间模型，并在调整后的模型中再次认为Weibull模型是最优的。Weibull模型的系数转化为HR, HR以95% ci表示。在对基线MMSE评分进行额外调整后，效应量具有可比性(数据未显示)。构建了3组PDD发病生存分布的非参数最大似然估计。gydF4y2Ba

所有分析均使用SPSS版本26 (IBM, Armonk)和R进行，包括包存活、函数survfit和survreg。生存曲线用package survminer的函数ggsurvplot绘制。我们的主要假设是双尾gydF4y2BapgydF4y2Ba值<0.05为有统计学意义。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

应合格调查人员的要求，可提供匿名数据，用于复制程序和结果。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

PD早期临床阶段的GCase活性gydF4y2Ba

该研究包括117名新诊断的PD患者和50名对照组参与者。人口统计数据和临床信息列于gydF4y2Ba表格gydF4y2Ba．各组在年龄和受教育程度上具有可对比性，但各组之间在性别和MMSE得分上存在不同的分布。gydF4y2Ba

查看该表:gydF4y2Ba
表格gydF4y2Ba

队列的基线特征和GCase活动gydF4y2Ba

每毫升脑脊液GCase活性随着总蛋白浓度的增加而增加(Kendall tau = 0.298;N = 167;gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)，为了进一步分析，将GCase酶活性归一化为脑脊液总蛋白含量(比活性)gydF4y2Ba23gydF4y2Ba表示为mU/mg。与对照组相比，PD患者的GCase活性降低(- 17.4%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.030;gydF4y2Ba表格gydF4y2Ba；帕金森病;gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)．当只考虑PD时，PD组的GCase活性与对照组相比仍显著降低gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba运营商(−23.1%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.047;gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba帕金森病;gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)或仅为非携带者PD组(- 16.7%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.043;特发性帕金森病;gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)．在PD组中，gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba携带者的GCase活性水平较低(- 7.7%;平均值±SD, 0.92±0.40 mU/mg)gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba变异(1.00±0.37 mU/mg);然而，这种差异在统计上并不显著(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.369)。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba CSF GCase活性在不同组间的分布gydF4y2Ba

与所有PD (n = 117)相比，对照组(n = 50)显示GCase活性，或PD病例分为特发性PD (n = 105)和gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba-PD (n = 12)，或PD病例分为PD伴无痴呆(n = 76)或PD伴痴呆(PDD;N = 41)。gydF4y2BapgydF4y2Ba表示组间比较的值。方框表示IQR，每个方框中的水平线表示中位数;箱体上下须，IQR的1.5倍;圆圈，离群值。GBA =糖脑苷酶基因;GCase =糖脑苷酶;帕金森病;PDD =帕金森病中的痴呆。gydF4y2Ba

GCase活动与PD痴呆的长期风险gydF4y2Ba

在随访期间，41例(35%)PD患者被诊断为痴呆症。这些个体的PDD诊断的中位时间为5.1年(IQR 4.8年;最小1.9年，最大10.2年)，而无痴呆患者的中位随访时间为10.0年(IQR 1.8年;最小0.9，最大10.6)。在患有PDD的患者中，PD诊断时的GCase活性较低(- 20.3%;平均±标准差，0.85±0.27 mU/mg)与最后一次临床就诊或死亡前无痴呆患者(1.07±0.40 mU/mg;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.042;gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba)．此外，与对照组相比，PDD患者的GCase活性较低(- 29.1%，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.002)，但在随访期间保持无痴呆的患者中没有(−11%，gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.162)。gydF4y2Ba

生存分析用于评估基线GCase活性降低对PD前10年发生痴呆症时间的影响。GCase活性每降低0.1个单位，患痴呆症的风险增加15% (HR 1.15;95% ci 1.03-1.28;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.014)。此外，基线GCase活性与PDD发展之间的关联在控制CSF淀粉样蛋白β基线时几乎保持不变gydF4y2Ba1-42gydF4y2Ba水平(HR 1.13;95% ci 1.03-1.28;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.013)。在亚组分析中，研究了105例无PD患者的基线CSF GCase活性的预后表现gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba变化。也在non-gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba携带者，GCase活性降低0.1个单位与更快进展为痴呆症相关(HR 1.18;95% ci 1.04-1.33;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.009)。同样，在对脑脊液淀粉样蛋白β1-42水平进行额外调整后，这种相关性保持不变(HR 1.17;95% ci 1.04-1.31;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.010)。gydF4y2Ba

为了进一步探讨GCase活性与PDD风险之间的关系，根据GCase活性水平将患者分层。在基线GCase活动最低的百分位数的个体中，53.8%的人在10年时间点发展为痴呆症，而在最高百分位数的患者中只有17.9% (HR 3.10;95% ci 0.72-4.68;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.014;gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)．与高GCase活性组相比，最低GCase活性组患者PDD的风险也更高(HR 3.91;95% ci 0.91-7.60;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.011)，仅纳入105例特发性PD患者的分析。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba Tertiles定义的低、中或高水平GCase活动患者发生痴呆时间的生存分析gydF4y2Ba

GCase =葡萄糖脑苷酶。gydF4y2Ba

证据分类gydF4y2Ba

这项研究提供了III类证据，证明在PD诊断时CSF GCase活性降低与后期PDD发展的风险增加有关。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

这项研究表明，在特发性PD的早期临床阶段，CSF GCase活性已经降低，诊断时GCase活性降低是PDD的一个危险因素。我们的研究结果基于以人群为基础的PD事件病例，前瞻性随访了长达10年的综合临床项目，确保了高诊断准确性和对痴呆症发展的全面评估。我们的研究扩展了先前的研究结果，显示较中度至晚期疾病患者脑脊液中GCase活性降低gydF4y2Ba23gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba以及死后的大脑gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba并确定CSF GCase活性作为帕金森病的早期诊断标志物和PDD的预后标志物。gydF4y2Ba

我们显著地观察到患者脑脊液GCase活性的降低gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba与对照组相比，携带者状态发生了突变。通过对病程5-18年的患者的脑脊液的研究，GCase功能障碍与特发性PD的相关性得到了加强gydF4y2Ba23gydF4y2Ba死后的大脑，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba在PD中同样显示出GCase活性的下降gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba运营商的地位。相反，PD患者干燥血液中GCase活性的降低已多次被发现依赖于gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba运营商的地位。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba这些差异的发现提出了一个有趣的问题，即在血液中观察到的GCase功能障碍是否gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba-PD只反映了他们的遗传状态，而不是捕捉大脑中疾病病理的全部程度，其中GCase功能障碍和α-突触核蛋白(和其他疾病机制)之间的反馈循环可能会对GCase活性产生超出可归因于疾病的负面影响gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba变异。考虑到这一点，脑脊液中GCase活性的测量可能会更准确地反映由患者PD状态引起的GCase功能障碍的程度。这对血液GCase活性研究的解释具有重大影响，对PD临床研究和临床试验中监测生物液的选择具有重要意义。gydF4y2Ba

GBAgydF4y2Ba载体状态与帕金森病中患痴呆症的风险增加有关，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba虽然缺乏证据，但GCase功能障碍可能是某些患者中观察到的更严重病程的基础。我们发现，GCase活性最低水平的患者比GCase活性高的患者更有可能在10年内发展为PDD。这一发现也是独立的gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba运营商的地位。一项早期研究调查了干血中GCase活性与轻度认知障碍或痴呆未来发展之间的联系，但发现GCase与认知状态之间没有关联，令人惊讶的是，随着时间的推移，较高的GCase活性与认知测试中较差的表现有关。gydF4y2Ba29gydF4y2Ba虽然这些发现似乎与我们的研究不一致，但值得注意的是，参与者仅在PD的早期阶段随访了3年，可能需要更长的时间来检测认知表型的差异。事实上，在同一人群中，gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba3年后，变异状态同样与认知状态无关gydF4y2Ba29gydF4y2Ba此外，对干血GCase活性的研究未能显示出GCase活性与临床表型之间的任何联系，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba然而，一项小型CSF研究表明，GCase活性的降低与疾病持续时间为5-18年的患者的MoCA评分评估的认知表现较差相关gydF4y2Ba23gydF4y2Ba鉴于这些方法上的差异，我们的研究为帕金森病诊断时CSF中GCase活性的预后价值提供了重要信息。gydF4y2Ba

增加脑GCase活性是一种有前途的治疗策略，以降低α-突触核蛋白水平，解决潜在的PD病理生理学。我们的数据表明，及时干预可能是至关重要的，因为GCase活性在疾病的早期阶段已经降低。迄今为止，一些gcase靶向化合物的临床试验已经在假设患者患有遗传性帕金森病的前提下，为患者实施了精准医疗方法gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba-PD最有可能从干预中受益。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba，gydF4y2Ba35gydF4y2Ba我们的研究结果表明，选择CSF GCase活性最低的试验候选人可以提供一个强大的工具，以确定特发性PD组，他们也将受益于GCase靶向治疗。此外，GCase活性与PDD发展之间的联系表明，在未来的试验中应该追求认知结果，并且GCase活性状态(高vs低)可以通过只包括那些未来认知进展风险较高的临床试验来增加临床试验的力量。gydF4y2Ba

本研究的局限性包括样本量，特别是GBA-PD组，以及缺乏关于gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba对照组的地位和认知能力下降。此外，我们无法评估可能导致认知能力下降的所有潜在生物学机制，尽管考虑到两种最常见的痴呆形式，我们在分析中考虑了脑脊液β-淀粉样蛋白42(阿尔茨海默氏痴呆的生物标志物)，并且没有患者符合血管性痴呆的标准。并非所有参与者都同意捐献脑脊液;然而，这些个体的临床和人口统计学特征与整个队列的构成没有差异。最后，所有参与者都是挪威族裔，在最后一次临床访问或尸检时确诊为帕金森病，未来的工作应评估这些结果在其他人群(包括疑似帕金森病的早期患者)中的普遍性。样本在分析前已经冷冻了15年以上;然而，我们观察到存储时间和GCase活性之间没有相关性，这表明随着时间的推移，GCase活性相对稳定。gydF4y2Ba

脑脊液GCase功能障碍在帕金森病的早期临床阶段是明显的，并与两国痴呆的未来发展有关gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba-PD和特发性PD人群。这与干血中测定的GCase活性相反，后者似乎只是一种内显型gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba并强调了CSF GCase活性作为特发性PD和糖尿病早期诊断和预后生物标志物的前景gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba-PD和生物液选择在研究和临床试验环境中的重要性。gydF4y2Ba

研究资金gydF4y2Ba

这项工作由挪威研究委员会(项目号287842)、挪威帕金森研究基金会和挪威健康协会(16152)资助。挪威公园西部研究获得了挪威研究委员会(177966)、挪威西部地区卫生局(911218)、挪威帕金森研究基金会和Reberg遗产基金会的资助。资助机构在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;审稿:在手稿的写作、准备、审稿或批准时;以及决定将手稿提交出版。gydF4y2Ba

信息披露gydF4y2Ba

作者报告没有披露与手稿相关的信息。去gydF4y2Ba半岛投注体育官网Neurology.org/NgydF4y2Ba全面披露。gydF4y2Ba

鸣谢gydF4y2Ba

作者感谢ParkWest研究的参与者和CSF捐赠者的贡献，以及挪威ParkWest研究小组的所有成员和参与该研究的其他人员。作者进一步感谢挪威研究委员会(资助287842和177966)，挪威帕金森研究基金会，挪威卫生协会(资助16152)，挪威西部地区卫生局(911218)和Reberg's Legacy的财政支持。gydF4y2Ba

附录的作者gydF4y2Ba

表格gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 收到了gydF4y2Ba2022年2月1日。gydF4y2Ba
  • 最终接受gydF4y2Ba2022年8月31日。gydF4y2Ba

这是一篇开放获取的文章，根据gydF4y2Ba创作共用署名-非商业性-非衍生品许可4.0 (CC BY-NC-ND)gydF4y2Ba，该网站允许下载和分享论文，前提是论文被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改作品或将其用于商业用途。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

  1. 1.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. SidranskygydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 纳尔gydF4y2Ba妈gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 原子吸收光谱法gydF4y2Ba乔gydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    帕金森病中糖脑苷酶突变的多中心分析gydF4y2Ba．gydF4y2BaN英语J医学。gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba；gydF4y2Ba361gydF4y2Ba（gydF4y2Ba17gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1651gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1661gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  2. 2.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. MagalhaesgydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. GegggydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. Migdalska-RichardsgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 多尔蒂gydF4y2Ba可gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. WhitfieldgydF4y2BaPDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    6. SchapiragydF4y2Ba啊gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba糖脑苷酶缺陷细胞的自噬溶酶体重组功能障碍:与帕金森病的相关性gydF4y2Ba．gydF4y2Ba哼，Mol Genet。gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba；gydF4y2Ba25gydF4y2Ba（gydF4y2Ba16gydF4y2Ba):gydF4y2Ba3432gydF4y2Ba-gydF4y2Ba3445gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  3. 3.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. SchondorfgydF4y2Ba直流gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. AureligydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 麦卡利斯特gydF4y2Ba菲gydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    来自gba1相关帕金森病患者的ipsc来源的神经元表现出自噬缺陷和钙稳态受损gydF4y2Ba．gydF4y2BaNat Commun。gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba；gydF4y2Ba5gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba4028gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  4. 4.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. MazzulligydF4y2Ba小gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 徐gydF4y2Ba本产品gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 太阳gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    戈谢病葡萄糖脑苷酶和突触核蛋白在突触核蛋白病中形成双向致病环gydF4y2Ba．gydF4y2Ba细胞。gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba146gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba37gydF4y2Ba-gydF4y2Ba52gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  5. 5.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. BellomogydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. PaciottigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. GatticchigydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. ParnettigydF4y2BalgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Baα -突触核蛋白聚集和自噬-溶酶体功能障碍之间的恶性循环gydF4y2Ba．gydF4y2BaMov Disord。gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba；gydF4y2Ba35gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba34gydF4y2Ba-gydF4y2Ba44gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  6. 6.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 麦克尼尔gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. MagalhaesgydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 沈gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    氨溴索改善糖脑苷酶突变相关帕金森病细胞的溶酶体生化gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑。gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba；gydF4y2Ba137gydF4y2Ba（gydF4y2Ba5gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1481gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1495gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  7. 7.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. GegggydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 伯克gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 希尔gydF4y2BaSJRgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    帕金森病脑黑质糖脑苷酶缺乏gydF4y2Ba．gydF4y2Ba安神经。gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba72gydF4y2Ba（gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba):gydF4y2Ba455gydF4y2Ba-gydF4y2Ba463gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  8. 8.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. ChiasserinigydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. PaciottigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. EusebigydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    散发性帕金森病和路易体痴呆中糖脑苷酶活性的选择性丧失gydF4y2Ba．gydF4y2Ba摩尔Neurodegener。gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba；gydF4y2Ba10gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba15gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  9. 9.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 罗查gydF4y2Ba新兴市场gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 史密斯gydF4y2Ba遗传算法gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 公园gydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    糖脑苷酶在衰老和帕金森病中的进行性下降gydF4y2Ba．gydF4y2Ba安临床转化神经。gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba；gydF4y2Ba2gydF4y2Ba（gydF4y2Ba4gydF4y2Ba):gydF4y2Ba433gydF4y2Ba-gydF4y2Ba438gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  10. 10.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 墨菲gydF4y2Ba柯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. GysbersgydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 阿伯特gydF4y2BaSKgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    散发性帕金森病中葡萄糖脑苷酶减少与α -突触核蛋白增加相关gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑。gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba；gydF4y2Ba137gydF4y2Ba（gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba):gydF4y2Ba834gydF4y2Ba-gydF4y2Ba848gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  11. 11.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 摩尔人gydF4y2BaTEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. PaciottigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 拉西亚先生来说gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    gba相关和散发性帕金森病和伴有路易体的痴呆的脑溶酶体活动特征gydF4y2Ba．gydF4y2Ba摩尔一般。gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba；gydF4y2Ba56gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1344gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1355gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  12. 12.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 阿尔维斯gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 穆勒gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. HerlofsongydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    帕金森病在挪威的发病率:挪威西部公园研究gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经外科精神病学。gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba；gydF4y2Ba80gydF4y2Ba（gydF4y2Ba8gydF4y2Ba):gydF4y2Ba851gydF4y2Ba-gydF4y2Ba857gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  13. 13.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 丹尼尔gydF4y2BaSEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 李gydF4y2BaAJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba帕金森病学会脑库，伦敦:概述和研究gydF4y2Ba．gydF4y2Ba神经传导补剂。gydF4y2Ba1993gydF4y2Ba；gydF4y2Ba39gydF4y2Ba：gydF4y2Ba165gydF4y2Ba-gydF4y2Ba172gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  14. 14.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. FahngydF4y2BaSMCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 戈尔茨坦gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. CalnegydF4y2BaDBgydF4y2Ba
    1. FahngydF4y2Ba爵士gydF4y2Ba
    ．gydF4y2BaUPDRS项目成员帕金森病评定量表gydF4y2Ba．:gydF4y2BaFahngydF4y2BaSMCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba戈尔茨坦gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2BaCalnegydF4y2BaDBgydF4y2Ba(eds)。gydF4y2Ba帕金森病的最新进展gydF4y2Ba．gydF4y2Ba2卷gydF4y2Ba．gydF4y2Ba麦克米伦医疗信息中心，弗洛汉姆公园gydF4y2Ba；gydF4y2Ba1987gydF4y2Ba：gydF4y2Ba153gydF4y2Ba-gydF4y2Ba163gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  15. 15.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. FolsteingydF4y2Ba曼氏金融gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. FolsteingydF4y2BaSEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 麦克休gydF4y2Ba公关gydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba“心理状态”gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ精神病学保留区。gydF4y2Ba1975gydF4y2Ba；gydF4y2Ba12gydF4y2Ba（gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba):gydF4y2Ba189gydF4y2Ba-gydF4y2Ba198gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  16. 16.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. GoetzgydF4y2BaCGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. PoewegydF4y2BaWgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. RascolgydF4y2BaOgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    运动障碍协会工作组关于Hoehn和Yahr分期量表的报告:现状和建议gydF4y2Ba．gydF4y2BaMov Disord。gydF4y2Ba2004gydF4y2Ba；gydF4y2Ba19gydF4y2Ba（gydF4y2Ba9gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1020gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1028gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  17. 17.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 埃姆雷gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. AarslandgydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 棕色（的）gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    帕金森病相关性痴呆的临床诊断标准gydF4y2Ba．gydF4y2BaMov Disord。gydF4y2Ba2007gydF4y2Ba；gydF4y2Ba22gydF4y2Ba（gydF4y2Ba12gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1689gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1707gydF4y2Ba；1837年测试。gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  18. 18.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 需要好好gydF4y2BaKFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 拉森gydF4y2Ba摩根大通gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. TysnesgydF4y2BaOBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 阿尔维斯gydF4y2BaGgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba帕金森病轻度认知障碍的自然病程:一项5年基于人群的研究gydF4y2Ba．gydF4y2Ba半岛投注体育官网神经学。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba88gydF4y2Ba（gydF4y2Ba8gydF4y2Ba):gydF4y2Ba767gydF4y2Ba-gydF4y2Ba774gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  19. 19.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 阿尔维斯gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 兰格gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. BlennowgydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    CSF a42预测帕金森病的早发性痴呆gydF4y2Ba．gydF4y2Ba半岛投注体育官网神经学。gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba；gydF4y2Ba82gydF4y2Ba（gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1784gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1790gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  20. 20.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 奥弗泰德尔博士gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. Maple-GrodemgydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. ForlandgydF4y2Ba“万人迷”女友gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    4. 阿尔维斯gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    5. 兰格gydF4y2BaJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba人脑脊液中糖脑苷酶活性荧光法体外分析前因素的验证和评估gydF4y2Ba．gydF4y2BaSci代表。gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba；gydF4y2Ba10gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba22098gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  21. 21.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 霍奇gydF4y2BaVJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 奥斯丁gydF4y2BaJgydF4y2Ba
    ．gydF4y2Ba离群值检测方法综述gydF4y2Ba．gydF4y2Ba阿提夫情报Rev。gydF4y2Ba2004gydF4y2Ba；gydF4y2Ba22gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2gydF4y2Ba):gydF4y2Ba85gydF4y2Ba-gydF4y2Ba126gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  22. 22.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. LundegydF4y2Ba卡gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 钟gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 达伦gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    糖脑苷酶多态性和突变与帕金森病痴呆的相关性gydF4y2Ba．gydF4y2Ba阿尔茨海默氏症Demen。gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba；gydF4y2Ba14gydF4y2Ba（gydF4y2Ba10gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1293gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1301gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  23. 23.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. ParnettigydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. PaciottigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. EusebigydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    帕金森病患者脑脊液-糖脑苷酶活性降低gydF4y2Ba．gydF4y2BaMov Disord。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba32gydF4y2Ba（gydF4y2Ba10gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1423gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1431gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  24. 24.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 洋蓟gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. PierguidigydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. PersichettigydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    帕金森病患者脑脊液中的溶酶体水解酶gydF4y2Ba．gydF4y2BaMov Disord。gydF4y2Ba2007gydF4y2Ba；gydF4y2Ba22gydF4y2Ba（gydF4y2Ba10gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1481gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1484gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  25. 25.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. ParnettigydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. ChiasserinigydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. PersichettigydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    脑脊液溶酶体酶和α -突触核蛋白在帕金森病中的作用gydF4y2Ba．gydF4y2BaMov Disord。gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba；gydF4y2Ba29gydF4y2Ba（gydF4y2Ba8gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1019gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1027gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  26. 26.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. PchelinagydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. EmelyanovgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. BaydakovagydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    gba相关帕金森病的寡聚α -突触核蛋白和糖脑苷酶活性水平gydF4y2Ba．gydF4y2Ba>。gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba636gydF4y2Ba：gydF4y2Ba70gydF4y2Ba-gydF4y2Ba76gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
  27. 27.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. AlcalaygydF4y2BaRNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 莱维gydF4y2Ba办公自动化gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 水域gydF4y2BaCHgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    糖脑苷酶活性在有和没有GBA突变的帕金森病中的作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba大脑gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba；gydF4y2Ba138gydF4y2Ba（gydF4y2Ba9gydF4y2Ba):gydF4y2Ba2648gydF4y2Ba-gydF4y2Ba2658gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  28. 28.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 哈gydF4y2Ba叶gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 蒋介石gydF4y2BaMSRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. LocasciogydF4y2BaJJgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    gba相关帕金森病的β -糖脑苷酶活性:突变类型很重要gydF4y2Ba．gydF4y2Ba半岛投注体育官网2020gydF4y2Ba；gydF4y2Ba95gydF4y2Ba（gydF4y2Ba6gydF4y2Ba):gydF4y2Bae685gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Bae696gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  29. 29.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. AlcalaygydF4y2BaRNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 狼gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 蒋介石gydF4y2BaMSRgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    帕金森患者糖脑苷酶活性的纵向测量gydF4y2Ba．gydF4y2Ba安临床转化神经。gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba；gydF4y2Ba7gydF4y2Ba（gydF4y2Ba10gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1816gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1830gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  30. 30.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 纤毛gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. TunesigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 马洛塔gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    gba相关帕金森病的生存和痴呆:突变很重要gydF4y2Ba．gydF4y2Ba安神经。gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba；gydF4y2Ba80gydF4y2Ba（gydF4y2Ba5gydF4y2Ba):gydF4y2Ba662gydF4y2Ba-gydF4y2Ba673gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  31. 31.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 刘gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 引导gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. LocasciogydF4y2BaJJgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    特别是神经性戈谢氏突变会加速帕金森患者的认知能力下降gydF4y2Ba．gydF4y2Ba安神经。gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba；gydF4y2Ba80gydF4y2Ba（gydF4y2Ba5gydF4y2Ba):gydF4y2Ba674gydF4y2Ba-gydF4y2Ba685gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  32. 32.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 戴维斯gydF4y2Ba我的gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 约翰逊gydF4y2Ba有限公司gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. LeverenzgydF4y2Ba简森-巴顿gydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    GBA突变和E326K多态性与帕金森病运动和认知进展的关系gydF4y2Ba．gydF4y2BaJAMA神经。gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba；gydF4y2Ba73gydF4y2Ba（gydF4y2Ba10gydF4y2Ba):gydF4y2Ba1217gydF4y2Ba-gydF4y2Ba1224gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  33. 33.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 俄梅珥gydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. GiladigydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 古雷维治gydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    糖脑苷酶活性与帕金森病风险或严重程度无关gydF4y2Ba．gydF4y2BaMov Disord。gydF4y2Ba2022gydF4y2Ba；gydF4y2Ba37gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1gydF4y2Ba):gydF4y2Ba190gydF4y2Ba-gydF4y2Ba195gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  34. 34.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. 穆林gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. 史密斯gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 李gydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    氨溴索治疗伴有和不伴有糖脑苷酶基因突变的帕金森病患者:一项非随机、非对照试验gydF4y2Ba．gydF4y2BaJAMA神经。gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba；gydF4y2Ba77gydF4y2Ba（gydF4y2Ba4gydF4y2Ba):gydF4y2Ba427gydF4y2Ba-gydF4y2Ba434gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  35. 35.gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
    1. PeterschmittgydF4y2Ba乔丹gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    2. sakigydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
    3. 波多野gydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    口服venglustat在帕金森病和GBA突变患者中的安全性、药代动力学和药效学:来自随机、双盲、安慰剂对照的MOVES-PD试验第1部分的结果gydF4y2Ba．gydF4y2Ba帕金森病。gydF4y2Ba2022gydF4y2Ba；gydF4y2Ba12gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2gydF4y2Ba):gydF4y2Ba557gydF4y2Ba-gydF4y2Ba570gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba

信件:快速在线通信gydF4y2Ba

本文尚未发表评论。gydF4y2Ba
评论gydF4y2Ba

需求gydF4y2Ba

如果你要上传关于文章的信件:gydF4y2Ba
您必须在六个月内更新您的披露:gydF4y2Bahttp://submit.半岛投注体育官网neurology.orggydF4y2Ba

您的合著者必须发送一份完整的gydF4y2Ba出版协议表格gydF4y2Ba来gydF4y2Ba半岛投注体育官网(对于主要/通讯作者不需要填写以下表格即可)，然后再上传您的评论。gydF4y2Ba

如果你在回复一篇关于你最初撰写的文章的评论:gydF4y2Ba
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露，因为作者表格仍然有效gydF4y2Ba
并适用于信件。gydF4y2Ba

提交规格:gydF4y2Ba

  • 文章必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你所评论的文章。gydF4y2Ba
  • 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)gydF4y2Ba
  • 只可提交发稿日起6个月内发表的文章。gydF4y2Ba
  • 不要冗余。在提交之前阅读文章上已经发布的任何评论。gydF4y2Ba
  • 提交的意见在发表前须经过编辑和编辑审查。gydF4y2Ba

更多关于争议和辩论的指南和信息gydF4y2Ba

写评论gydF4y2Ba

更多关于文本格式的信息gydF4y2Ba

纯文本gydF4y2Ba

  • 不允许使用HTML标记。gydF4y2Ba
  • 网页地址和电子邮件地址会自动变成链接。gydF4y2Ba
  • 行和段自动中断。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
注意:第一作者必须是注释的通讯作者。gydF4y2Ba
名字，名，名“彼得”。gydF4y2Ba
你的姓或姓。“MacMoody”。gydF4y2Ba
你的电子邮件地址，例如higgs-boson@gmail.comgydF4y2Ba
你的角色和/或职业。“整形外科医生”。gydF4y2Ba
所属机构或机构(如适用)，例如"皇家自由医院"gydF4y2Ba
出版协议gydF4y2Ba
注意:gydF4y2Ba除第一作者/通讯作者外，所有作者必须单独填写一份gydF4y2Ba出版协议表格gydF4y2Ba并在发表评论之前通过电子邮件提供给编辑部。gydF4y2Ba
验证码gydF4y2Ba
这个问题是为了测试你是否是一个人类访问者，并防止自动发送垃圾邮件。gydF4y2Ba

垂直制表符gydF4y2Ba

你可能也感兴趣gydF4y2Ba

回到顶部gydF4y2Ba
广告gydF4y2Ba

相关文章gydF4y2Ba

主题讨论gydF4y2Ba

提醒我gydF4y2Ba