摘要
背景及目标慢性自身免疫性炎症性疾病是否会对阿尔茨海默病(AD)的发病风险产生因果影响仍有争议。我们描述了炎症性疾病与AD风险之间的关系，并探讨了循环炎症生物标志物在炎症性疾病与AD之间关系中的作用。
方法我们使用英国临床实践研究数据链(CPRD)中确定的2,047,513名参与者的数据，对慢性自身免疫性炎症疾病和AD风险进行了观察性分析。利用来自15个大规模全基因组关联研究数据集的110多万人的数据，我们进行了2样本孟德尔随机化(MRs)来调查慢性自身免疫性炎症疾病、循环炎症生物标志物水平和AD风险之间的关系。
结果使用CPRD数据的Cox回归模型显示，炎症性肠病患者AD的总体发病率较高(危险比[HR] 1.17;95% ci 1.15-1.19;p= 2.1 × 10−4)、其他炎性多关节病和系统性结缔组织疾病(HR 1.13;95% ci 1.12-1.14;p= 8.6 × 10−5)、牛皮癣(HR 1.13;95% ci 1.10-1.16;p= 2.6 × 10−4)，类风湿性关节炎(HR 1.08;95% ci 1.06-1.11;p= 4.0 × 10−4)和多发性硬化症(HR 1.06;95% ci 1.04-1.07;p= 2.8 × 10−4)与年龄(±5岁)及性别匹配的无炎性疾病对照组比较。双向MR分析确定了慢性自身免疫性炎症疾病与循环炎症生物标志物之间的关系。特别是，由γ干扰素(MIG)水平诱导的循环单因子提示与AD较高的风险相关(比值比来自逆方差加权[OR]IVW) 1.23;95% ci 1.06-1.42;pIVW= 0.007)和较低的克罗恩病(ORIVW0.73;95% CI−0.62 ~ 0.86;pIVW= 1.3 × 10−4)．共定位支持MIG和Crohn病的常见因果单核苷酸多态性(后验概率= 0.74)，但不支持AD(后验概率= 0.03)。使用2样本MR方法，炎症疾病的遗传预测风险与较高的AD风险无关。
讨论我们的数据表明，炎症性疾病与AD风险之间的关联不太可能是因果关系，可能是混杂的结果。作为支持，尽管炎症生物标记物显示了与炎症性疾病的因果关系，但它们同时影响炎症性疾病和AD的证据很弱。
术语表
- 一个β＝
- β淀粉样蛋白；
- 广告＝
- 阿尔茨海默病；
- 身体质量指数＝
- 身体质量指数；
- CIF＝
- 累积关联函数；
- CPRD＝
- 临床实践研究数据链；
- 电子健康档案＝
- 电子健康记录；
- 全科医生＝
- 全科医生；
- GWAS＝
- 全基因组关联研究；
- 他＝
- 住院事件统计；
- 人力资源＝
- 风险比；
- 炎症性肠病＝
- 炎症性肠病；
- IGAP＝
- 国际阿尔茨海默氏症基因组学项目；
- 伊尔＝
- 白介素；
- 洛桑国际管理发展学院＝
- 多重剥夺指数；
- IPTW＝
- 逆倾向评分处理加权；
- IVW＝
- 反变量权重；
- 米格＝
- γ干扰素诱导的单因子；
- 先生＝
- 孟德尔随机化；
- 女士＝
- 多发性硬化症；
- OID＝
- 其他炎性多关节病和系统性结缔组织疾病；
- 国家统计局＝
- 国家统计局；
- 或＝
- 优势比；
- PP.H4＝
- 后验概率；
- 类风湿性关节炎＝
- 类风湿性关节炎；
- 单核苷酸多态性＝
- 单核苷酸多态性；
- 加州大学＝
- 溃疡性结肠炎
伴有细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和神经元内神经纤维缠结的进行性脑神经退行性变是区分阿尔茨海默病(AD)的病理特征，AD是痴呆症最常见的病因。AD患者的大脑显示出持续的大脑先天免疫反应的证据。1此外，与健康对照组相比，AD患者血液中循环炎症标志物水平较高。2观察性研究和荟萃分析已经报告了类风湿关节炎(RA)患者患痴呆症的风险更高，3.银屑病,4炎症性肠病(IBD)5尽管也有相互矛盾的结果报道。6，7慢性自身免疫性炎症性疾病是否会对AD的风险产生因果影响仍有争议。
观察到这些炎症性疾病与AD之间的关联可能是因为常见的循环炎症生物标志物，调节这些生物标志物可以为预防和治疗AD提供机会。然而，以往的研究表明抗炎药物对AD的疗效不一致，这使人们对AD慢性炎症的治疗调节潜力产生了怀疑。8，9在这项研究中，我们研究了不同的慢性自身免疫性炎症疾病与AD/痴呆风险之间的关系，使用基于大规模人群的电子健康记录(EHRs)进行真实世界的观察分析，并使用被称为孟德尔随机化(MR)的遗传仪器进行仪器变量分析，这种方法比传统的观察分析更不容易受到混淆和反向因果关系的影响。10我们通过双向MR进一步检测与自身免疫性疾病相关或诱导的循环炎性蛋白在炎症性疾病与AD的关系中所起的作用。这种炎症蛋白的鉴定可以确定AD的潜在治疗靶点。
方法
真实世界观察分析
临床实践研究数据链
研究队列从1987年1月1日至2018年5月3日的临床实践研究数据链(CPRD)中选择，初级保健数据与医院事件统计(HES)的二级保健数据、国家统计局(ONS)的死亡率数据以及社会剥夺的小区域测量数据相关联。11
抽样
我们设计了一项队列研究，暴露的参与者是符合条件的CPRD参与者，他们被诊断患有以下炎症性疾病之一:(1)RA， (2) IBD，(3)多发性硬化症(MS)，(4)牛皮癣，(5)其他炎症性多关节病和系统性结缔组织疾病(OID) (eMethods，links.lww.com/WNL/C487表1-5，links.lww.com/WNL/C486)．如果暴露的参与者的炎症疾病诊断日期缺失，或者他们的炎症疾病诊断日期在他们的事件AD诊断之后或小于1年，则排除在外。每个符合条件的暴露参与者在年龄(±5岁)和性别上与其余CPRD参与者中没有这些炎症疾病记录的2名未暴露参与者匹配。
结果定义
AD病例定义为存在一个或多个AD诊断代码，从一个选定的CPRD Medcodes列表或《国际疾病分类》第十版链接HES或ONS数据集的编码(表6，links.lww.com/WNL/C486)．AD诊断日期定义为CPRD、HES或ONS数据集中首次记录AD的日期。诊断日期缺失的，排除诊断记录。我们确定了134,952例AD病例进行分析(图1，links.lww.com/WNL/C487)．
传统Cox回归模型与倾向评分分析
采用常规Cox回归模型，以随访时间为基础时间尺度，以风险比(HRs)和存在炎症疾病的95% ci来估计发生AD的风险。符合条件的暴露参与者编码为1，未暴露的参与者编码为0。暴露参与者及其匹配的非暴露参与者首次记录炎症疾病诊断的时间被认为是队列的基线。随访结束日期定义为:(1)AD发病日期(如上定义)，(2)死亡，(3)执业转移日期，(4)全科医生执业的最后一次数据收集日期，或(5)CPRD的最后一次随访日期(2018年5月1日)，以先发生的日期为准(图2，links.lww.com/WNL/C487)．
在Cox回归模型中对潜在影响或与AD发病密切相关的协变量进行了调整。其中包括联合王国的地区;多重剥夺指数(IMD，与CPRD相关的社会经济地位指标);身体质量指数(BMI，基线前5年的最新记录，以减少缺失值);吸烟状况(基线前5年的最新记录);全科医生会诊次数(基线前的记录数量);主要共患病史，包括心血管疾病(冠心病、心力衰竭、中风、外周动脉疾病)和II型糖尿病。对于倾向评分分析，我们通过重新平衡每个炎症性疾病和非暴露组来调整混淆，使用反倾向评分治疗加权(IPTW)来解释炎症性疾病与其对照组之间的选择分配差异。12对于IMD、BMI和吸烟信息的缺失，在Cox回归模型和倾向评分加权模型中使用多重链式方程来解决缺失。13
竞争风险分析
使用IPTW进行竞争风险分析，并对Cox回归模型中包含的同一组协变量进行调整，以估计单世界原因特异性危险和累积发病率函数(CIFs)，这表明在存在竞争死亡时炎症性疾病对痴呆症风险的影响。14
敏感性分析
我们还进行了敏感性分析，以评估分析的稳健性:(1)将分析限制在符合条件的暴露参与者，他们在2004年之后首次诊断出炎症性疾病，因为在初级保健中实施了绩效薪酬和改进了CPRD记录15；(2)将分析限制在可能与HES或ONS数据集(链接数据集)相关联的参与者，这些数据集提供了关于炎症疾病、AD或死亡记录的额外信息;(3)以痴呆诊断记录为结果;(4)在CPRD中使用同时诊断为AD和HES/ONS的患者，并在CPRD中使用至少一种痴呆症药物;(5)去除炎症性疾病诊断2年内发生的AD病例;(6)去除炎症性疾病诊断3年内发生的AD病例(表6，links.lww.com/WNL/C486)．参见方法(links.lww.com/WNL/C487)浏览详情。
孟德尔随机化
循环炎症生物标志物的遗传关联
我们选择了循环炎症生物标志物，基于3个芬兰队列，即1966年芬兰北部出生队列、年轻芬兰人心血管风险和FINRISK，进行了全基因组关联研究(GWAS)的荟萃分析。16为了增加我们分析的力量，我们进一步将芬兰元分析与GWAS对INTERVAL研究中蛋白质的汇总统计数据结合起来17和扇贝财团。18元分析的细节见eMethods (links.lww.com/WNL/C487)及表格七(links.lww.com/WNL/C486)．
炎症性疾病、AD和痴呆的遗传关联
我们从最大的GWAS中获得了8种炎症性疾病的遗传相关性，包括牛皮癣、RA、MS、IBD和IBD的2个亚型(克罗恩病和溃疡性结肠炎[UC])。炎症性疾病的病例确定基于医院的临床诊断记录或自述记录。国际阿尔茨海默氏病基因组学项目(IGAP)的GWAS荟萃分析获得了晚发型AD风险的遗传关联。19IGAP GWAS荟萃分析的发现阶段包括21,982例(临床诊断或尸检)和41,944例认知正常的欧洲血统对照。19作为敏感性分析，我们还使用了从IGAP、GR@ACE和英国生物样本库(N = 409,435名欧洲血统个体)的荟萃分析中获得的痴呆遗传关联。20.参见方法(links.lww.com/WNL/C487)及表格8 (links.lww.com/WNL/C486)浏览详情。
两个示例先生
我们进行了2-样本MR来调查3组相关性，即(1)炎症性疾病的遗传倾向与AD/痴呆的相关性，(2)炎症性疾病和AD的遗传倾向与循环炎症生物标志物水平的相关性，以及(3)遗传预测的循环炎症生物标志物水平与炎症疾病和AD风险的相关性。对于每一个MR分析，我们选择了带有a的遗传仪器p值小于5 × 10−8随着兴趣的曝光。我们将独立的单核苷酸多态性(SNPs)作为遗传工具，当遗传关联可用于感兴趣的暴露和结果。相关snp (r2> 0.001)被排除在外，保留最小的那个pSNP暴露相关性的值。为避免仪器偏倚较弱，我们只纳入带有F-statistic大于10。10
在我们的主要方法中，当只有一种仪器可用时，我们使用Wald比率来估计snp特异性效应。21对于2个或3个仪器的MR分析，我们使用逆方差加权(IVW)固定效应模型来估计MR效应。21对于使用3种以上仪器的MR分析，我们使用IVW随机效应模型对MR效应进行估计。21此外，我们还使用2种敏感性方法，即加权中位数和MR-Egger回归，来评估当有2种以上仪器可用于分析时的稳健性和水平多效效应。21我们还使用MR-PRESSO排除了潜在的异常值SNP，该方法在回归SNP暴露与SNP结果相关性时，通过比较每个SNP的观察和预期残差平方和来识别异常值。22我们进行了敏感性分析，排除了6号染色体上的遗传仪器，用于炎症性疾病与AD/痴呆的关联，因为AD/痴呆的复杂连锁失衡问题HLA基因。对于以生物标志物水平作为暴露的分析，我们报告了循环炎症生物标志物水平每高SD的疾病结局的比值比(OR)。对于有疾病暴露的分析，原始结果输出表明暴露风险ln(OR)每增加一个单位对结果的影响。我们将该效应乘以0.693(即ln(2))，以报告疾病暴露几率每翻倍对连续结局的影响或二元结局的or。
我们进行了MR-Steiger检查，以进一步探索显示双向关系的生物标志物-疾病对的方向性。23steiger先生通过评估遗传仪器在暴露和结果中解释的方差来推断关联的方向性。23此外，我们进行了敏感性MR分析，排除了名义上与结果相关的snp (p< 0.05)为感兴趣的生物标志物-疾病对。
我们对MR进行了事后功率分析，以确定遗传预测的循环炎症生物标志物水平与炎症疾病和AD风险的相关性。24具体来说，我们对炎症生物标志物循环水平的独立遗传变异解释的方差比例进行了近似，并以85%的幂估计了每种关联可检测到的最小影响。
我们使用Bonferroni校正对多个比较进行了解释。具体而言，在对遗传预测的炎症性疾病与AD的关联的MR分析中，我们使用a对6种炎症性疾病进行了多次比较p值阈值0.05/6 = 0.0083。在循环炎症生物标志物水平和相关疾病的双向MR分析中，我们考虑了533种独特关联的多重比较(322种是7种疾病对46种循环炎症生物标志物的影响，211种是循环炎症生物标志物对疾病的影响)p值阈值0.05/533 = 9.4 × 10−5．
Colocalization
我们进一步对AD和克罗恩病的遗传信号进行了共定位检测，以调查这两种疾病是否具有共同的因果变异。具体来说，我们重点研究了γ干扰素(MIG)诱导的单因子编码基因50kb内的基因组区域(CXCL9， 4:76922428-76928641)给出了在2样本MR分析中确定的关联。我们还对MIG合并AD和MIG合并克罗恩病进行了共定位。鉴于MIG和IP10之间的功能相关性(CXCL10， 4:76942273-76944650)，我们还对AD的IP10和克罗恩病的IP10进行了共定位。
统计软件
所有分析均在Stata (version 16)和R 4.1.2中进行。的causalCmprsk采用R包进行竞争风险分析。14磁共振分析使用TwoSampleMR而且MR-PRESSO包。方法执行了重新定位coloc包中。所有统计检验均为双侧。
标准方案批准、注册和患者同意
本研究使用的CPRD数据由药品和保健产品监管机构数据库研究独立科学咨询委员会批准(方案号:20_000209)。使用公开的GWAS进行双样本MR分析;参与GWAS的个体队列获得参与者的书面知情同意。
数据可用性
对CPRD数据的访问必须得到CPRD研究数据治理流程的协议批准。有关炎症性疾病、AD和痴呆的GWAS数据可通过相应出版物下载。在INTERVAL研究和SCALLOP联盟中蛋白质的GWAS可通过相应的出版物下载。芬兰元分析的概要统计数据可按要求提供。
结果
观测分析(CPRD)
该计划共包括6,613,198名符合质素检查的参加者(图1)．我们纳入了85147例风湿性关节炎患者;57114例IBD患者;20743例多发性硬化患者;牛皮癣220729例;分析中有339960例OID患者，中位临床随访时间为13年。在诊断为炎症性疾病的患者中，肥胖患者、心血管疾病和2型糖尿病患者(基线时多发性硬化除外)比未暴露的患者多(表1)．
不同协变量调整的Cox回归模型对每种疾病与AD的关系显示了一致的结果。IBD患者AD的总体发病率显著高于IBD患者(HR 1.17;95% ci 1.15-1.19;p= 2.1 × 10−4)， oid (hr 1.13;95% ci 1.12-1.14;p= 8.6 × 10−5)、牛皮癣(HR 1.13;95% ci 1.10-1.16;p= 2.6 × 10−4)， ra (hr 1.08;95% ci 1.06-1.11;p= 4.0 × 10−4)和MS (hr1.06;95% ci 1.04-1.07;p= 2.8 × 10−4)与相应的非暴露组(模型3在表2)．这些关联也与倾向评分调整后的分析一致。在涉及进一步抽样限制的敏感性分析中，效应量相似:(1)从2004年起限制炎症性疾病诊断的分析，(2)使用符合连接条件的患者，(3)将结果从AD扩展到任何痴呆症诊断的记录，(4)使用CPRD中同时诊断为AD和HES/ONS以及CPRD中至少有一种痴呆症药物处方的患者，(5)删除炎症性疾病诊断2年内发生的AD病例，以及(6)删除炎症性疾病诊断3年内发生的AD病例(eMethods)，links.lww.com/WNL/C487以及表格9和10，links.lww.com/WNL/C486)．在以痴呆为结局的敏感性分析中也发现了类似的关联，IBD患者的HR略高(HR 1.22, 95% CI 1.20-1.23，p= 1.7 × 10−5)．在时间依赖性CIF分析中，RA患者发生AD的10年风险为1.12% (95% CI 1.06%-1.19%)，而非RA参与者的风险为1.07% (95% CI 1.02%-1.15%) (图2 b和图3)和1.09% (95% CI 1.03%-1.14%)，而非MS患者为1.02% (95% CI 0.07%-1.07%) (图2 d与没有这些炎症疾病的参与者相比，IBD、牛皮癣和OID患者发生AD的估计10年风险也更高，而IBD、牛皮癣或OID患者的10年死亡风险较低(图2,A, C, E, F在以痴呆为结果的敏感性分析中，诊断为炎症性疾病之一的患者发生痴呆的10年风险与AD分析的结果一致，而RA患者发生痴呆的10年风险更高(3.76%;95% CI 3.67%-3.85%)和MS (2.45%;95%置信区间2.37%-2.52%)(e图4和5)。
MR(炎症性疾病和AD/痴呆)
使用2样本MR方法，对炎症性疾病的遗传预测与AD或痴呆的较高风险无关(表2和表11，links.lww.com/WNL/C486)．在考虑多次比较后，基因预测的RA几率每增加一倍，AD (OR)风险就会降低IVW0.96;95% ci 0.93-0.99;pIVW= 0.006)和较低的痴呆症风险(ORIVW0.95;95% ci 0.94-0.97;pIVW= 3.8 × 10−8)．然而，在排除6号染色体上的遗传工具(RA→AD: OR)后，这种关系无法维持IVW1.02;95% ci 0.97-1.08;pIVW= 0.44;RA→痴呆:或IVW0.99;95% ci 0.98-1.01;pIVW= 0.73)。
MR(循环炎症生物标志物和AD)
鉴于炎症和阿尔茨海默病之间的联系已经得到证实，25我们进一步对循环炎症生物标志物水平和相关疾病进行了双向MR分析，以确定炎症生物标志物是炎症疾病和AD的常见原因或后果。图3显示Wald比率或IVW的结果，表12和表13 (links.lww.com/WNL/C486)给出了灵敏度方法。在考虑了多次比较后，MS几率的每一倍都与MCP1(编码基因:CCL2；女士→MCP1: N单核苷酸多态性= 67;βIVW=−0.01;95% CI−0.009至−0.005;pIVW= 2.0 × 10−10)．RA几率每增加一倍，MIP1a循环水平就越高(CCL3；N单核苷酸多态性= 13;βIVW= 0.03;95% ci 0.013-0.038;pIVW= 5.1 × 10−5)及MIP1b (亚兰；N单核苷酸多态性= 12;βIVW= 0.03;95% ci 0.018-0.045;pIVW= 5.7 × 10−6)．牛皮癣几率每增加一倍，TRAIL循环水平就会升高(TNFSF10；N单核苷酸多态性= 31;βIVW= 0.01;95% ci 0.004-0.011;pIVW= 6 × 10−5)．加权中位数MR估计和MR- egger回归显示一致的方向(图4)， MR-Egger并没有提示水平多效性。基因预测的AD与检测的任何生物标志物的循环水平无关。
MR估计值由Wald比值法(N单核苷酸多态性= 1)，由逆方差加权(IVW)固定效应模型(IVW- fe, N单核苷酸多态性= 2或3)，或从IVW随机效应模型(IVW- re, N单核苷酸多态性> 3). *p< 0.05和**p< 0.05/533。阿尔茨海默病;克罗恩病;IBD =炎症性肠病;孟德尔随机化;多发性硬化症;类风湿关节炎;溃疡性结肠炎。
MR估计值由Wald比值法(N单核苷酸多态性= 1)，由逆方差加权(IVW)固定效应模型(IVW- fe, N单核苷酸多态性= 2或3)，或从IVW随机效应模型(IVW- re, N单核苷酸多态性> 3).红色符号表示p< 0.05/695;较大的蓝色符号表示95% CI，不包括空值。阿尔茨海默病;克罗恩病;IBD =炎症性肠病;IVW =逆方差加权;孟德尔随机化;多发性硬化症;类风湿关节炎;溃疡性结肠炎; WM = weighted median.
在调查的46个生物标记物中，35个至少有1个用于MR分析的遗传仪器。经过多次比较，每个SD较高的循环MIP1b (亚兰)水平与较高的IBD (N单核苷酸多态性= 4;或IVW1.14;95% ci 1.07-1.21;pIVW= 2.4 × 10−5)，但风湿性关节炎的风险较低(N单核苷酸多态性= 4;或IVW0.84;95% ci 0.79-0.90;pIVW= 9.4 × 10−8)．每一个SD较高循环IL1RA (IL1RN)水平与较低的RA风险相关(N单核苷酸多态性= 4;或IVW0.80;95% ci 0.72-0.90;pIVW= 3.3 × 10−5)．加权中位数MR估计值和MR- egger回归显示了一致的方向(图4)， MR-Egger并没有提示水平多效性。在Bonferroni校正后，我们发现循环炎症生物标志物与炎症疾病之间有7个更显著的因果关系;然而，只有不到3种遗传仪器可用于这些生物标志物。因此，灵敏度方法没有执行。特别是，基因预测的循环白介素(IL) 6水平(白细胞介素6)及IP10 (CXCL10)与1种以上炎症性疾病相关。每一个SD较高的循环IL6 (白细胞介素6)水平与MS (N单核苷酸多态性= 2;或IVW2.45;95% ci 2.05-2.93;pIVW= 1.3 × 10−22)，但风湿性关节炎的风险较低(N单核苷酸多态性= 1;或瓦尔德0.54;95% ci 0.43-0.67;p瓦尔德= 1.3 × 10−8)．每提高一个SD循环水平的IP10 (N单核苷酸多态性= 1)与银屑病和IBD风险较高相关(IP10→银屑病:OR瓦尔德2.97;95% ci 1.74-5.05;p瓦尔德= 6.3 × 10−5；IP10→IBD:或瓦尔德1.67;95% ci 1.42-1.97;p瓦尔德= 1.3 × 10−9)，但Crohn病和UC的风险较低(IP10→Crohn: OR瓦尔德0.50;95% ci 0.38-0.66;p瓦尔德= 5.7 × 10−7；IP10→加州大学:或瓦尔德0.54;95% ci 0.41-0.70;p瓦尔德= 5.4 × 10−6)．我们还发现IL2ra的循环水平(IL2RA)和多发性硬化症(N单核苷酸多态性= 1;或瓦尔德0.82;95% ci 0.76-0.89;p瓦尔德= 3.2 × 10−6)．所有这些关联的观察效应量都大于85%幂下可检测到的最小效应(表14，links.lww.com/WNL/C486)．然而，在我们的分析中，大多数无效发现的观察效应量小于最小可检测效应(表14)。
从上述循环炎症生物标志物和炎症疾病的MR分析中，我们发现循环MIP1b (亚兰)的水平和风险。施泰格认为，这两个方向都成立;然而，RA→MIP1b关联不太容易受到测量误差的影响(表15，links.lww.com/WNL/C486)．图6 (links.lww.com/WNL/C487)表明MIP1b→RA关联是由单个SNP驱动的(prs11574435-RA= 0.004)，排除该SNP后，相关性不存在。在排除了2个与MIP1b相关的SNPs后，RA→MIP1b的关联在名义上仍然显著(pIVW= 0.004)。
经过多次比较后，遗传预测的循环炎症生物标志物水平与AD风险无关。然而，AD的主要信号(循环MIG [CXCL9]水平[N单核苷酸多态性= 2;或IVW1.23;95% ci 1.06-1.42;pIVW= 0.007])也是克罗恩病(N单核苷酸多态性= 2;或IVW0.73;95% CI−0.62 ~ 0.86;pIVW= 1.3 × 10−4)．观察到的这些关联的效应量大于85%幂下可检测到的最小效应(表14，links.lww.com/WNL/C486)．然而，共定位并没有表明在基因组区域内(距离MIG编码基因±50 kb)存在AD和克罗恩病的共同因果SNPCXCL9)(后验概率[PP.H4] = 0.001;eFigure 7,links.lww.com/WNL/C487)．MIG和AD也不太可能存在共同的因果SNP (PP.H4 = 0.03)，但MIG和克罗恩病可能存在共同的因果SNP (PP.H4 = 0.74;图8)。共定位表明IP10没有共同的因果SNP (CXCL10)和AD (PP.H4 = 0.09)， IP10 (CXCL10)和克罗恩病(PP.H4 = 0.09;eFigure 9)。
讨论
在这项研究中，我们进行了真实世界的观察分析和2样本MR来调查炎症疾病和AD之间的关系。与之前的观察性研究一致，4，5，26我们基于CPRD数据的真实观察分析显示，炎症性疾病与AD的较高风险相关。然而，这些关联没有得到2样本MR分析的支持，这表明混杂因素可能推动了观察到的炎症性疾病和AD之间的关联。在MR分析中，我们发现一些生物标志物可能受到炎症性疾病的影响。此外，我们还发现了MIG在克罗恩病中的潜在因果作用的证据。然而，与观察性研究的结果一致，我们没有发现一种炎症生物标志物可以解释炎症性疾病和AD的相关性。
在AD的遗传研究中，先天免疫基因的鉴定支持炎症在AD进展中的作用，如CD33的而且TREM2，19，27新认识的小胶质细胞有助于调节大脑中的免疫反应，可能是AD发病机制的核心。28慢性炎症可能会导致神经炎症变化和小胶质细胞的慢性激活，导致氧化应激和AD中毒性蛋白的增强沉积。1慢性炎症还会增加血栓栓塞事件和缺血性中风的风险，有助于血管性痴呆的发展，从而导致逐步而不是逐渐的认知衰退。29然而，炎症性疾病和AD之间的观察性联系也有可能是由于共同的分子机制。
我们关于循环炎症生物标志物和AD之间关系的发现与近期其他类似设计的研究并不完全一致。30.，31Yeung等人和Pagoni等人都使用了来自之前芬兰GWAS的41个生物标志物的遗传关联，并根据BMI进行了调整。30.，-，32一些研究报告了肥胖或高BMI对炎症生物标志物水平的因果影响，33，34但BMI并不是AD或痴呆的致病因素。35，36由于未测量的混杂，使用bmi调整的生物标志物遗传关联可能导致2样本MR中的对撞机偏倚。37在我们的研究中，我们通过加入5个额外的生物标志物(activePAI、IL1a、sEselectin、sICAM和sVCAM)来更新芬兰GWAS，并将BMI从遗传模型中排除。我们还利用额外的2个GWASs来增加20个生物标志物的样本量(最大样本量从8,293增加到13,365)。16
我们的MR研究结果表明MIG与AD的高风险有关，但与克罗恩病的低风险有关。MIG属于CXC趋化因子家族，也被称为趋化因子(C-X-C motif)配体9 (CXCL9)。趋化因子已被发现参与神经炎症和神经退行性过程，并在a β斑块和神经纤维缠结(AD的2个病理特征)的发展中发挥作用。38然而，我们研究中的共定位只支持MIG和克罗恩病的共同因果snp，这表明MIG和AD之间的关联可能被连锁失衡所混淆。我们之前发现循环MIG对IP10水平有因果影响。16米格(CXCL9)， ip10 (CXCL10)及IP9 (CXCL11C-X-C趋化因子受体3 (CXCR3)，38但我们研究中的共定位并不支持IP10和克罗恩病的常见因果snp。这可能表明MIG在克罗恩病中的作用更为突出。CXCL9多态性与克罗恩病相关，但仅在儿科患者中发现。39，40此外，最近的一项研究还确定了MIG的主要作用(CXCL9)与年龄相关的慢性炎症。41综上所述，我们没有发现强有力的证据支持常见炎症生物标志物同时影响AD和炎症性疾病的风险。我们的研究结果表明，导致AD的神经炎症过程可能与炎症性疾病的潜在机制不同。然而，炎症生物标志物的作用在本研究中没有被研究，值得进一步探索。
我们的研究有局限性。首先，观察分析依赖于电子健康档案中数据记录的质量。一些慢性自身免疫性炎症性疾病(如风湿性关节炎、牛皮癣)可能被低估，混淆了它们对AD风险的贡献估计。CPRD医疗编码的使用也可能对AD患者的比例提供较差的估计，因为非特异性医疗编码经常用于疑似痴呆症的初级保健，这些可能被误用。42此外，脑脊液生物标志物如Aβ和tau蛋白不能证实AD的诊断。另一方面，一项系统综述评估了电子病历中痴呆症记录的有效性，并报告了痴呆症记录的高假阳性率。43然而，近年来AD诊断的记录有所改善，44我们使用了关联数据集，它可以提供AD诊断的额外患者记录。其次，遗传因素可以解释一些炎症性疾病发病率差异的一小部分。45，46因此，在我们的MR分析中，基因预测的炎症性疾病与AD风险之间缺乏关联，可能不能排除炎症性疾病对AD病理生理学的贡献。第三，生物标记物的遗传关联是基于相对较小的GWAS，这可能会引发缺乏统计力的问题。尽管如此，我们的研究结果所观察到的效应量大于85%幂下可检测到的最小效应。第四，单变量MR分析可能不能代表特定生物标志物对疾病结局的直接影响，因为一个生物标志物的影响可能由复杂生物标志物网络中的其他生物标志物介导。第五，我们主要研究了周围炎性疾病;因此，我们的研究结果可能无法为与中枢神经系统相关的炎症提供信息。此外，循环炎症生物标志物可能与神经系统疾病无关。然而，据报道，一些生物标志物可以穿过血脑屏障，包括我们发现的IL1RA，47还有一些会影响血脑屏障的完整性，比如MCP1。48单核细胞可以穿过受损的血脑屏障，生成单核细胞来源的巨噬细胞。49这可能进一步表明多种生物标志物的协同作用。最后但并非最不重要的是，我们所有的分析都是基于欧洲血统的个体;对其他人群的推广需要进一步研究。
在本研究中，我们将基于大样本量的真实观察分析的证据与不太容易混淆和反向因果关系的2样本MR分析相结合，以调查慢性自身免疫性炎症疾病与AD和痴呆风险之间的关系。我们的研究结果表明，这些关联是非因果关系，但混淆观察的因素尚未解开。此外，尽管一些循环炎症生物标志物与炎症性疾病相关，但它们同时影响AD和炎症性疾病风险的证据薄弱。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢英国痴呆症研究所对该项目的支持。作者感谢Sylvain Sebert博士对芬兰队列的贡献，感谢James E. Peters博士分享他对炎症疾病的见解。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
这篇零假设文章是作为神经病学合作成果的一部分发表的半岛投注体育官网®和CBMRT。
文章处理费用由英国痴呆症研究所资助。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Linda Hershey，医学博士，FAAN。
↵＊这些作者作为第一作者对这项工作做出了同样的贡献。
↵__这些作者作为资深作者对这项工作做出了同样的贡献。
零假设：NPub.org/Null
- 收到了2022年2月24日。
- 最终接受2022年9月14日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
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