文摘
摘要目的:我们旨在测试是否体内水平的核磁共振光谱(夫人)代谢产物肌醇(mI), N-acetylaspartate (NAA)和胆碱是异常已经在临床前阿尔茨海默病(AD),这些变化相关的淀粉样蛋白或τ病理学,和功能连通性。
方法:在这个横断面多中心研究(瑞典BioFINDER前瞻性研究的一个子集),我们包括4组,代表predementia广告的不同阶段:(1)认知健康老人与正常脑脊液β-amyloid 42 (Aβ42),(2)认知与CSF Aβ42异常健康老人,(3)患者主观认知能力下降和CSF Aβ42异常,(4)轻度认知能力下降和异常患者CSF Aβ42 (N总= 352)。光谱测量标记后扣带/楔前叶被认为与已知的疾病生物标志物:CSF Aβ42,磷酸化τ,τ,总18F] -flutemetamol宠物、f-MRI和遗传危险因素APOE。
结果:Amyloid-positive认知健康的参与者有显著提高心肌梗死/肌酸和心肌梗死/乙酰天冬氨酸水平相比amyloid-negative健康老年人(p< 0.05)。在amyloid-positive健康的老年人,mI /肌酸和mI / NAA与皮质保留的18F] flutemetamol示踪剂(
= 0.44,p= 0.02,
= 0.51,p分别为= 0.01)。健康的老年人APOEε4运营商与正常脑脊液Aβ42水平明显高于mI /肌酸水平(p< 0.001)比ε4非携带者。最后,mI /肌酸升高与降低功能连通性在默认模式网络(r皮尔森=−0.16,p= 0.02),独立于淀粉样病变。
结论:mI水平升高已经在广告的无症状的阶段。此外,mI /肌酸浓度增加健康APOEε4运营商与正常脑脊液Aβ42水平,这表明mI水平可能揭示大脑区域的后果APOEε4之前检测淀粉样病变。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 赵=
- 胆碱;
- Cr=
- 肌酸;
- 静息状态=
- 默认模式网络;
- 功能磁共振成像=
- 功能磁共振成像;
- 全球语言监测机构=
- 一般线性模型;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 心肌梗死=
- 肌醇;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 夫人=
- 核磁共振光谱学;
- 乙酰天冬氨酸=
- N-acetylaspartate;
- PCC=
- 后扣带皮层;
- 镜头分割=
- 主观认知能力下降;
- t-tau=
- 总τ;
- VOI=
- 体积感兴趣的
潜在生物标记物预测阿尔茨海默病(AD)发病和进展可以检测到质子核磁共振光谱学(夫人)——非侵入性成像技术,使体内评估大脑生物化学。降低水平的神经标记N-acetylaspartate (NAA)和肌醇浓度增加(mI)属于更一致的夫人发现AD痴呆患者。1,- - - - - -,4
理解观察到异常的根本原因在神经化学剖面夫人广告,重要的是要研究他们的协会与已知的病理过程,个体在不同疾病阶段。我们假设在早期predementia阶段,早期AD病理负责夫人代谢物异常。
我们旨在评估MRS-detected脑代谢物和已知的广告生物标记物之间的关系在以下4 predementia组:健康对照组无淀粉样病变的证据,健康对照组水平异常的CSF Aβ42,患者主观认知能力下降(SCD)异常Aβ42水平,和轻度认知障碍(MCI)患者异常Aβ42水平。
在这些群体中,我们研究了代谢物之间的关系,mI,胆碱(Cho)后扣带皮层(PCC) /楔前叶和Aβ沉积来衡量18F] -flutemetamol宠物或脑脊液Aβ42以及脑脊液神经退行性标记总τ(t-tau)和磷酸化τ。此外,我们评估代谢物与(1)carriership夫人的APOE广告的ε4 allele-the主要已知的遗传风险因素5(2)功能连通性和PCC /楔前叶测量使用功能性磁共振成像(fMRI),由于默认模式网络(静)参与predementia广告。6
方法
标准协议的审批、登记和病人同意。
所有的参与者给予书面同意参与这项研究。道德伦理委员会批准了隆德大学的瑞典。(18F] -flutemetamol PET成像从瑞典获得药物和产品批准机构和当地的辐射安全委员会史大学医院,瑞典。
参与者。
研究人口来源于前瞻性和瑞典BioFinder纵向研究(更多信息www.biofinder.se和coinvestigator列表半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org)。其中,BioFinder连续招收(1)认知健康老年参与者和(2)患者无痴呆轻度认知症状。个人为本研究选择这两个军团。数据被收集在2009年和2014年之间按照标准化的协议。
第一组包括认知正常的老年人参与者资格包容如果他们(1)年龄≥60岁,细微精神状态检查(2)28 - 30分(MMSE)筛选访问,(3)没有任何主观的认知障碍,和(4)流利的瑞典。排除标准包括存在显著的神经系统疾病(如中风、帕金森病、多发性硬化症),严重精神疾病(如严重抑郁症或精神病症状),痴呆或MCI。
第二组包含病人在瑞典注册连续3内存门诊。他们被称为认知评估投诉和评估由内科医生有特殊兴趣痴呆疾病。入选标准如下:(1)指的是记忆诊所因为认知障碍;(2)不履行痴呆的标准;(3)MMSE得分能力点;(4)60 - 80岁;和(5)流利的瑞典。排除标准:(1)认知障碍毫无疑问解释为另一个状态(除了有前驱症状的老年痴呆症);(2)严重躯体疾病;和(3)拒绝腰椎穿刺或神经心理调查。 Further, patients were classified into MCI and SCD based on a neuropsychological battery assessing the cognitive domains of verbal ability, visuospatial construction, episodic memory, and executive functions and the clinical assessment of a senior neuropsychologist.
在当前的研究中,只有参与者CSF分析和高质量的光谱都有资格夫人(参见图e 1流程图)。这导致以下四组:从队列1,(1)健康对照组与正常(负面)脑脊液Aβ42 (n = 156)和(2)健康对照组(积极)脑脊液异常Aβ42 (n = 59);从队列2,(3)SCD患者异常(积极)脑脊液Aβ42 (n = 49);和(4)MCI患者异常(积极)脑脊液Aβ42 (n = 88)。
CSF Aβ42水平,低于530 ng / L被认为是异常。7
夫人的收购。
Single-voxel夫人在执行3 t西门子TrioTim扫描仪;的point-resolved光谱学序列应用于回波时间30 ms和重复2000毫秒的时间。2×2×2厘米3体素被矢PCC /楔前叶区(图1)。这个区域显示病理变化,8皮质萎缩,9和减少葡萄糖代谢10在发病的早期。新闻申诉委员会/楔前叶面积夫人曾被选为体素位置在大规模光谱研究11,12和被夫人夫人研究推荐广告集团达成共识。13
(一)单一T1-weighed图像体素处方矢。的例子光谱得到的2×2×2厘米3体素在回波采集时间30 ms (B)认知健康控制和(C)和轻度认知障碍(MCI)患者。代谢物水平在不同阶段的predementia阿尔茨海默病(D-F)。(D)肌醇(mI) /肌酸(Cr)比率水平诊断子组。(E)N-acetylaspartate (NAA) / Cr率水平诊断子组。(F)胆碱(Cho) / Cr率水平诊断子组。图基诚实的显著差异测试被用于事后比较。重要性水平:*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001。CTL Aβ42−=控制与CSF Aβ42 > 530 ng / L;CTL Aβ42 + =控制与CSF Aβ42≤530 ng / L;SCD Aβ42 + =主观认知功能减退患者CSF Aβ42≤530 ng / L;MCI Aβ42 + = MCI患者CSF Aβ42≤530 ng / L。
结构的MRI及静息状态功能磁共振成像的详细信息,请参阅附录e 1。
夫人分析。
使用LCModel软件代谢物进行了量化14相对总肌酸(Cr)浓度(一个共振峰,由代谢物肌酸和磷酸肌酸)。这意味着内部引用通常用于临床光谱学Cr峰的相对稳定。15所有处理光谱视觉检查质量和文物。只有光谱半宽度≤11赫兹被认为是。完整的质量控制程序,请参阅附录e 1。光谱中可以找到的例子图1。
静息状态功能磁共振成像分析。
最初的静息状态功能磁共振成像数据进行预处理FSL-based管道。1615-mm-diameter范围集中在感兴趣的夫人地区被用作种子。种子之间的关联映射得到的平均灰质和所有体素的血氧等级相关时间序列处理。正常连接面具被定义为平均的地图Aβ42-negative控制和应用相关阈值大约0.2(对应p< 0.01)。Participant-specific功能连通性汇总统计提取作为种子相关的总和值在正常连接的面具。功能磁共振成像过程的详细描述,请参阅附录e 1。
宠物的采集和分析。
大脑Aβ负担的病人使用[可视化18F] -flutemetamol宠物。17图像分析了使用软件NeuroMarQ由通用电气医疗集团提供。感兴趣的一个卷(VOI)不同的皮质和皮质下区域应用的模板。以下9个双边区域被用于研究:前额叶,顶叶,侧颞,内侧颞、感觉运动,枕,前扣带,PCC /楔前叶,全球皮层复合区域。18标准摄入值比率被定义为区域示踪剂摄取VOI,规范化的平均吸收小脑皮层。宠物程序的详细信息,请参阅附录e 1。
CSF收集和分析。
CSF的过程和分析阿尔茨海默氏症协会流程图后脑脊液生物标志物。19腰椎脑脊液样本收集3中心,存储在聚丙烯管−80°C,和分析同时使用两种不同的elisa。CSF Aβ42和τ磷酸化Thr181分析INNOTEST elisa (Fujirebio欧洲,根特,比利时)。20.分析了CSF t-tau EUROIMMUN ELISA (EUROIMMUN AG,吕贝克,德国)。
统计程序。
统计分析在一般线性模型(GLM)框架。夫人代谢物和其他变量之间的关联评估使用多元逐步线性回归和逆向淘汰。因此,年龄和性别是包含在模型和局部的影响只占这些变量时被证明是重要的预测因素。
使用independent-samples差异进行了测试t测试或使用方差分析之后,图基为事后比较诚实的显著差异测试。χ2测试是用于分析分类变量。科恩d被用来测量效果。估算mI / Cr和功能连通性之间的关系,皮尔森相关系数计算。
由于假定的神经保护作用APOEε2等位基因,参与者携带至少一个ε2等位基因被排除在基因型数据的统计分析。
使用SPSS统计分析进行版本22 R (R统计计算的基础,维也纳,奥地利;www.r-project.org)。
结果
样本特征。
人口统计诊断组提供的细节表1(额外的认知测试表e 1)。
夫人,MRI和CSF数据可用于所有的参与者,而宠物和功能磁共振成像数据的一个子集(N宠物N = 166,功能磁共振成像= 206)。模式的概述表依照每个诊断组可用。
夫人在不同阶段的predementia广告。
夫人的结果变量mI / Cr,乙酰天冬氨酸/ Cr和Cho / Cr以PCC /楔前叶是评估整个4诊断组。摘要代谢物浓度和一群的差异,看到的图1e - 3和表。
所有光谱措施明显不同CSF Aβ42-negative控制和CSF Aβ42-positive MCI组:mI / Cr升高(p< 0.001,d(Cohen) = 0.64), Cho / Cr升高(p< 0.01,d= 0.44)和乙酰天冬氨酸/ Cr(减少p< 0.001,dCSF Aβ42-positive MCI组= 0.35)。
更重要的是,mI / Cr在CSF Aβ42-positive健康对照组相比显著增加脑脊液Aβ42-negative健康对照组(p< 0.05,d= 0.46),揭示mI / Cr水平已经改变了PCC /楔前叶的无症状的个体发展中广告的风险。
夫人和脑脊液生物标记。
在整个群体中,我们发现,减少CSF Aβ42与mI / Cr(增加有关
=−0.23,p< 0.001)以及乙酰天冬氨酸/ Cr(降低
= 0.11,p= 0.05)。此外,CSFτ水平升高与乙酰天冬氨酸/ Cr含量降低
=−0.14,p= 0.01)。
在认知健康组,我们发现增加mI / Cr与减少脑脊液Aβ42 (
=−0.21,p= 0.002),确认mI水平与淀粉样蛋白相关病理已经在无症状的阶段。
最后,在脑脊液Aβ42-positive MCI组,我们发现一个重要的乙酰天冬氨酸/ Cr和CSF t-tau之间的联系。措施都是已知的相关程度的神经损伤和降解过程持续的MCI患者。
见表为一个完整的账户的军医夫人和CSF标记之间的重要关联。
和夫人18F] -flutemetamol宠物。
CSF Aβ42和淀粉样宠物反映Aβ病理的不同方面。21因此,我们探讨是否夫人代谢物与大脑皮层有关保留淀粉样宠物的配体(18F] -flutemetamol predementia广告。
我们发现增加mI / Cr与更高的水平(18F] -flutemetamol保留在PCC /楔前叶地区健康的老年人。此外,这种联系只是出现在CSF Aβ42-positive健康对照组(表2和图2),没有CSF Aβ42-negative健康对照组。
(A)之间的关联mI / Cr后扣带皮层(PCC) /楔前叶和Aβ斑块负荷来衡量(18F] -flutemetamol宠物CSF Aβ42-positive控制:一个重要的关联mI / Cr和斑块负荷(
= 0.42,t= 2.62,p= 0.02)。(B)联系mI / Cr PCC /楔前叶和功能连通性。每个参与者的总和seed-voxel相关性在正常连接面具与mI / Cr水平显著相关种子地区参与者对面所有的群体,r皮尔森=−0.16 (p= 0.02)。插图显示了种子在楔前叶(蓝色)和阈值的平均正常连接CSF Aβ42-negative控制用于定义正常连接面具。CTL Aβ42−=控制与CSF Aβ42 > 530 ng / L;CTL Aβ42 + =控制与CSF Aβ42≤530 ng / L;SCD Aβ42 + =主观认知功能减退患者CSF Aβ42≤530 ng / L;MCI Aβ42 + =轻度认知障碍患者CSF Aβ42≤530 ng / L。
mI / Cr和淀粉样斑块负荷之间的关系在amyloid-positive健康对照组持续当积极性是基于淀粉样蛋白(18F] -flutemetamol保留而不是CSF Aβ42水平(表2和附录飞行)。此外,当18F] -flutemetamol保留在PCC /楔前叶是用作当地代理Aβ病理学、高架Cho / Cr与增加斑块负荷PET-positive控件(表2)。
夫人和功能性核磁共振。
接下来我们研究了代谢物在楔前叶/ PCC夫人是否与功能连通性之间楔前叶/ PCC在静息和其他地区。我们发现增加水平的mI / Cr,乙酰天冬氨酸/ Cr,但不是与减少静连接在所有组(r=−0.16,p= 0.02)(图2)。
我们进一步调查是否mI / Cr水平,静的连通性之间的关系是由Aβ病理学。进入脑脊液Aβ42 GLM收益率作为协变量t=−2.08 (pmI / Cr和= 0.04)t= 0.63 (pCSF Aβ42 = 0.53),这表明功能连通性之间的关系和mI / Cr可能Aβ-independent。使用[18F] -flutemetamol保留在PCC /楔前叶Aβ病理学的代理给类似的结果(附录飞行)。
和夫人APOE基因型。
最后,我们旨在研究之间的关系APOE和夫人代谢物predementia广告的不同阶段。GLM分析显示,健康APOEε4运营商仍然正常脑脊液Aβ42 mI / Cr含量要明显高于水平APOEε4非携带者(t=−3.61,d= 0.47,p< 0.001)。APOEε4 carriership不影响其余mI / Cr含量诊断groups-those CSF Aβ42水平已经异常(图3)。
讨论
本研究旨在描述夫人神经化学变化特征明显概要文件在4组按照假设predementia广告。22Biomarker-negative参与者没有任何证据表明他微妙的认知能力下降是真正合理的控制可能的风险。个体与脑脊液异常包括那些没有认知症状但Aβ42水平,以及SCD和MCI患者CSF Aβ42异常的证据。
在这项研究中,参与者分成组的分层部分基于CSF Aβ42截止值。截止可能在某些情况下面具发生亚临床effects-those低于设置阈值。我们也使用分类基于混合建模所规定(18F] -flutemetamol宠物数据。虽然这个方法已经广泛应用之前建立公正的阈值,23这样一个截止不过一些具体。
高mI / Cr和乙酰天冬氨酸/ Cr降低属于可再生的夫人发现广告越多,早些时候与mI / Cr出现异常和乙酰天冬氨酸/ Cr后降低疾病。24正如预期的那样,我们发现乙酰天冬氨酸/ Cr和mI / Cr率明显不同biomarker-negative控制和biomarker-positive MCI-the两组患者predementia频谱的两端。更有趣的是,我们发现异常海拔mI / PCC的Cr /楔前叶地区已经发生在无症状的高危个体。
我们发现在mI / Cr早期变化是暂时与最初的CSF Aβ42水平下降,增加mI / Cr与CSF Aβ42减少控制,但不是在有症状的个体。CSF Aβ42水平已经完全下降10 - 20年前痴呆发病25,26;大脑mI / Cr已经增加predementia阶段在患有唐氏综合症27和家族性痴呆。28尽管CSF Aβ42之间的机械连接和mI / Cr无法建立直接从我们的研究中,他们的变化可能与相同的病理过程,早于认知能力下降。
异常低水平的CSF Aβ42准确揭示干扰Aβ代谢。尽管CSF Aβ42预测转换到痴呆,水平不相关疾病进展的速度。相比之下,皮质保留淀粉样宠物的数量配体更直接相关的积累Aβ纤维在大脑皮层,在广告的前驱阶段不断增加。29日最大的研究中连接措施体内Aβ夫人沉积的变化,11认知正常的老年人参与了正比的mI / Cr以PCC和皮质保留匹兹堡化合物b,我们检测到一个类似的mI和斑块负荷之间的联系在健康对照mI / Cr浓度被证明与[18F] -flutemetamol吸收。此外,我们发现,这种联系是由该小组窝藏淀粉样负担,和没有amyloid-free参与者。
有关措施和夫人脑脊液神经退行性标记,我们发现乙酰天冬氨酸/ Cr的增加与减少脑脊液t-tau CSF Aβ42-positive MCI组。神经损伤的措施都是标记;前驱的MCI的协会之间的2只符合事实,神经损伤发生在稍后的时间点predementia连续。乙酰天冬氨酸/ PCC的Cr /楔前叶的损失在症状阶段前广告符合这一地区的参与在注意力和记忆力。30.
Cho / Cr的意义变化广告不是很好理解。我们发现Cho / Cr含量升高CSF Aβ42-positive MCI相比CSF Aβ42-negative控制发现通常归因于膜营业额急剧上升由于神经退化,或潜在的MCI组胆碱能功能障碍。11
Carriership的APOEε4广告是主要的遗传风险因素。APOEε4提高AD病理,并被认为是触发启动和加速Aβ沉积在大脑中,31日没有任何Aβ主要影响生产。32APOEε4也促成了AD发病机制被卷入神经炎症的过程。31日关于之间的关系APOE基因型和夫人措施,提升mI / Cr曾被发现在PCC /楔前叶的旧ε4运营商相比,非健康老龄化。12然而,这是一个潜在的结果是否Aβ病理学在ε4运营商之前还没有被调查。我们表明,认知健康amyloid-free老年人,mI / Cr含量显著升高ε4航空公司比非携带者。在其余subgroups-those的证据Aβpathology-mI / Cr含量不再修改APOEcarriership。mI / Cr似乎有可能探测到的表现APOE遗传效应,认知能力下降之前,先于或可能独立于淀粉样病变,甚至检测更加明显炎性状态与ε4 carriership。
新闻申诉委员会/楔前叶地区在静中扮演着重要角色,操作作为结构和功能连接的节点。30.地区参与影响静息的淀粉样蛋白沉积早期的广告。33我们观察到一个迄今为止未报告的关联mI / Cr水平升高和降低静息的连接。此外,我们的研究表明,心肌梗死之间的联系/ PCC的Cr /楔前叶和功能连通性在这个区域可能不是直接Aβ沉积的结果。
增加被注意广告的最早阶段的详细描述,需要进一步研究有效的无创性早期标记。夫人虽然早期的变化背后的确切机制概要文件不能直接从这项研究的结果推断,我们的发现将改变现有配置文件的上下文中夫人临床、病理和功能信息在个人广告的风险。我们提供的证据的参与大脑mI在广告发展的早期阶段;特别是我们的数据表明,mI / Cr水平升高APOEε4运营商没有淀粉样病变的证据。
作者的贡献
研究设计和概念:o . Voevodskaya和Drs。韦斯特曼和汉森。数据的采集、分析和解释:o . Voevodskaya和Drs。Sundgren、Strandberg Zetterberg,韦斯特曼和汉森。起草的手稿:o . Voevodskaya和Drs。韦斯特曼和汉森。关键的修订手稿的重要知识内容:Drs。Sundgren、Strandberg Zetterberg、Minthon Blennow, Wahlund。统计分析:o . Voevodskaya和Strandberg博士。获得资助:汉森博士。 Administrative, technical, and material support: Drs. Sundgren, Strandberg, Zetterberg, Minthon, Blennow, and Wahlund. Study supervision: Drs. Westman and Hansson.
研究资金
作者的实验室里工作是欧洲研究委员会的支持下,瑞典研究理事会Crafoord基金会,瑞典的大脑基础,史大学医院基金会瑞典阿尔茨海默协会战略研究领域MultiPark(多学科研究帕金森病)隆德大学,瑞典脑力和战略研究项目在卡罗林斯卡医学院神经科学(StratNeuro)。这项研究由Torsten索德伯格基金会(Blennow博士)和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议。剂(18F] -flutemetamol被通用电气医疗集团提供。
信息披露
o . Voevodskaya p . Sundgren o . Strandberg h . Zetterberg, l . Minthon报告没有披露相关的手稿。k . Blennow是礼来公司咨询委员会,IBL国际,诺华,罗氏诊断。l . Wahlund e·韦斯特曼和o·汉森报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢这项研究的合作者和BioFINDER研究集团(www.biofinder.se),包括苏珊娜Vestberg MCI-AD病人分成MCI组分类,Erik Stomrud和凯蒂Nagga认知健康个体的临床评估,塞巴斯蒂安Palmquist轻度认知症状,患者的临床评估每Wollmer帮助(18F] -flutemetamol PET成像,Olof林德伯格体积测量,和彼得Mannfolk静息状态功能磁共振成像数据。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。本文由作者支付加工费。
Coinvestigators上市半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org。
编辑、页面1750年
- 收到了2015年9月4日。
- 接受的最终形式2016年1月14日。
- ©2016美国神经病学学会的半岛投注体育官网
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