文摘
摘要目的:探讨CT、高密度动脉的位置和程度是否签署(已经)表示影响应对第三国际中风静脉溶栓的随机对照试验(IST-3)。
方法:所有prerandomization和随访(24 - 48小时)CT脑扫描IST-3评估已经存在,掩盖了评级机构的位置和程度。我们评估是否有增长,持续萎缩,或者消失在随访,与6个月的功能结果,溶栓的效果。IST-3注册(ISRCTN25765518)。
结果:已经存在(vs缺席)独立预测6个月疗效不佳(牛津障碍增加规模[oh])调整序数回归分析(优势比0.66[或],p< 0.001)。结果更糟更广泛(vs少)患者(或0.61,p= 0.027),但不是在近端(vs远端)(p= 0.420)。年龄增加,更多的在后续增长(或1.01,p= 0.013)。溶栓治疗增加收缩/消失在随访(或0.77,p= 0.006)。没有显著差异在近端与溶栓收缩(vs远端)或更多(vs)广泛的有(p= 0.516,p分别为= 0.580)。之间没有交互存在与缺乏和溶栓在6个月的好处OHS (p= 0.167)。
结论:静脉溶栓促进可衡量的减少已经不管位置或程度。溶栓患者增加独立在6个月,没有。
证据的分类:本研究类我提供证据证明在6小时的缺血性中风患者的CT、高密度动脉,静脉溶栓减少动脉内的高密度的血栓。
术语表
- ACA=
- 大脑前动脉;
- CI=
- 置信区间;
- 有=
- 高密度的动脉的迹象;
- 胡=
- Hounsfield单位;
- ICA=
- 颈内动脉;
- IST-3=
- 第三国际中风试验;
- MCA=
- 大脑中动脉;
- 署=
- 国立卫生研究院的中风尺度;
- 羟基=
- 牛津障碍量表;
- 或=
- 优势比;
- 主成分分析=
- 大脑后动脉;
- 先生们=
- 系统映像审查制度
动脉hyperattenuation 41 CT,高密度的动脉(已经),是一个不断认识CT急性缺血性中风的迹象。1已经是非常具体和适度敏感颅内动脉血栓阻塞。2与增加中风严重性表示,更糟糕的是长期的结果。3,- - - - - -,5然而,有限的数据的位置、程度或持久性的相关功能结果中风后,,重要的是是否(vs)患者利益不同于静脉溶栓溶栓。6,- - - - - -,9
第三国际中风试验(IST-3)是一个大型(n = 3035)、多中心、随机对照试验测试的静脉溶栓在6小时的缺血性中风。10一个中央蒙面面板prerandomization评估和随访CT的出现。
我们分析IST-3成像数据调查,是否在这个大型前瞻性研究组患者,存在,位置和程度与反应静脉溶栓评估既是变化对6个月短期随访以及其影响功能的结果。
方法
IST-3。
IST-3是一个国际多中心、前瞻性、随机、开放、蒙蔽端点(探针)审判在急性缺血性中风的静脉溶栓。注册、数据采集、图像分析和描述了配偶合规。10,11短暂,成人急性中风患者的严重性,没有年龄上限,都有资格如果静脉溶栓开始发病6小时内的CT或MRI和排除颅内出血和任何结构中风模仿。IST-3使用登记的不确定性原理,即。,if the randomizing clinician believed that alteplase was clearly indicated or contraindicated, such a patient could not be enrolled; patients were only enrolled when there was genuine uncertainty over the benefit of alteplase for that individual.10,11随机化前中风严重性评估与美国国立卫生研究院卒中量表(署)。基线数据条目后,病人被随机分配接受静脉溶栓(0.9毫克/公斤)或控制。在意向性治疗基础上对结果进行了分析。患者随后邮政问卷或者蒙面电话面试在6个月和功能状态评估与牛津障碍量表(OHS)。
标准协议的审批、登记和病人同意。
伦理批准IST-3被授予由苏格兰研究伦理委员会和当地伦理委员会。所有患者知情同意了。IST-3注册与当前的对照试验,ISRCTN25765518。
成像协议。
IST-3成像协议被描述。10,12短暂,CT扫描的大脑从枕骨大孔到顶点,以最大片4 - 5毫米厚度通过颅后窝脑半球和8 - 10毫米,无片缺口。薄切片也接受了。扫描窗口的在80 Hounsfield单位(胡)宽度和中心的35 - 40。后续的脑成像(CT或MRI)也是必需的,相同的协议,所有病人,中风发病后24至48小时。所有成像综述了集中质量控制和验证。
图像分析。
集中的神经放射和神经学家小组在回顾中风成像分析所有成像在线评估工具,系统映像审查制度(SIRS),记录验证结构的初步评估1,13可以在www.sbirc.ed.ac.uk /研究/ imageanalysis.html2015年11月23日,访问。陪审员被掩盖了所有其他成像和临床资料。确定视觉(即已存在。,the reader decided if a vessel appeared hyperdense; no objective HU measurements were made). Where present, the location and extent of HAS was recorded by selecting the 3 largest vessels affected from the following options: internal carotid artery (ICA), middle cerebral artery (MCA) mainstem, sylvian branches of MCA, anterior cerebral artery (ACA), posterior cerebral artery (PCA), vertebral artery, basilar artery. A subgroup of scans (n = 272) underwent a second independent read as part of the IST-3 angiography and perfusion imaging substudy.14二次读取由不同的小组进行评估(见coinvestigator列表上半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org使用众位如上所述)。读两次扫描都用来测试评分者间信度的评估。
数据分析。
这些分析都是局限于患者41 CT prerandomization获得。的位置已经被分为近端(MCA主,ICA椎底动脉)或远端(ACA、PCA或大脑侧MCA)的分支。程度是分类的数量连续的命名容器涉及(0、1、2或3根据预定义的选项)。我们比较prerandomization和后续扫描在所有患者41 CT进行两次计算的变化从最低−3段数量最多+ 3(负数表示收缩和正数表明增长)。
统计数据。
我们使用单变量和多变量测试来检查所有IST-3患者之间的差异,并有积极的子集prerandomization,治疗和控制组织之间,存在之间的联系,程度上,位置,和持久性,基线临床特征和溶栓效果。
单变量分析的参数数据,我们使用t测试比较比率和手段;对于非参数数据,我们使用Mann-WhitneyU测试。我们计算χ2两个数据的统计信息。我们使用Krippendorffα(K-α)测试评分者间信度。K-α结果范围从−1.0 + 1.0 + 1.0相当于完美的协议,0.0意味着没有协议,和−1.0意味着完美的分歧。15
我们使用多元序数回归计算常见的优势比(ORs) 6个月羟基和段数为因变量的变化。16我们测试的影响已经存在,程度和位置在单独的模型结果。与主要IST-3分析一致,10,17多元模型调整的影响病人的年龄,署,时间从中风发病prerandomization扫描这些变量预测的主要试验结果。10减少之间的混杂程度和位置的结果,位置的影响评估只有那些在一个单一的动脉段。稳定序数回归估计,我们使用同样的方法与原始IST-3功能分析结果,更严重的成绩的羟基(4 - 6)分组,使5顺序分析组。17同样,变量时间从中风发病prerandomization扫描分为6小时windows(6小时),变量时间从prerandomization扫描追踪扫描分为5 12小时的窗口(≤12、24里面,技能,37-48 > 48小时)和变量的变化部分数字是分成3结果(=少段收缩,没有改变,更多段=增长)。
我们进行交互的测试(使用综合分析软件;口服补液盐生物抑制剂,恩格尔伍德,NJ)比较静脉溶栓效果的变化程度在远端和近端,1段vs > 1段和比较溶栓的效果在那些和那些没有结果。
所有其他与IBM SPSS统计分析软件,版本20.0 (、IBM公司,纽约Armonk)。我们认为p< 0.05显著。
主要的研究问题。
评估静脉溶栓和的反应来确定,位置、程度或持久性已经修改了溶栓对结果的影响。
分类的证据。
本研究类我提供证据证明静脉溶栓(0.9毫克/公斤)缺血性中风发病6小时内加速萎缩在随访后24 - 48小时之内。
结果
人口统计学和临床和结果数据。
大多数IST-3患者41 CT表现都prerandomization(2961/3035, 97.6%)和在随访(2779/3035,91.6%)后24 - 48小时之内。核磁共振成像方法在56和151位患者,分别。Prerandomization或随访CT扫描没有中央审查在18(0.6%)和105例(3.5%),分别为。因此,患者的总数集中了CT prerandomization和后续是2731(3035)的90.0%。数据失踪一个随访CT(质量差)。没有明显差异的人口和临床资料2961例集中审查prerandomization CT,也不是2731年的患者也有随访CT与3035年相比,两组病人在整个IST-3试验(数据未显示)。
评分者间信度的结果如下:对已识别、K-α= 0.40;为评估最大的动脉,K-α= 0.46;和评估的程度上,K-α= 0.39。
2961 prerandomization CT患者,716例(24.2%)显示。在单变量分析,患者基线是年轻和有一个更严重的中风和6个月的结果比那些没有(表1)。患者,这些分配控制prerandomization之间增加平均时间和后续的扫描与患者溶栓分配。没有其他的人口或临床措施之间有明显不同的溶栓患者和对照组(表e 1)。
多变量顺序分析测试prerandomization变量与6个月的结果在整个集团(羟基作为因变量,n = 2961),溶栓治疗分配独立预测更好的结果(低羟基);1.12或1.29,95%可信区间(CI) -1.50,p= 0.001。在相同的分析,存在与缺乏独立预测更糟的结果(oh,高图e 1);或0.66,95%可信区间0.55 - -0.80,p< 0.001。这些结果调整年龄、署、和时间从发病到扫描(表2和图1)。
的位置、程度和持久性。
2731年患者CT表现prerandomization在跟进,已被确定在674(2731)的24.7% prerandomization和520年(19.0%)后续扫描。在870例(31.9%),明显在至少一个扫描。在单变量分析,6个月的结果是更糟糕的是,如果被发现只有在近端,而不是只在远端血管,如果已经是多与少广泛,如果显示增长而不是收缩之间的扫描,如果一直持续在随访而不是消失,如果一个新的扫描(表依照)之间的发展。
多元分析测试的有特点的影响结果(羟基作为因变量)患者在整个组(n = 716),有程度(1、2或3段)独立预测更糟的结果(羟基);或0.61,95%可信区间0.39 - -0.94,p= 0.027。患者只有1动脉段(n = 589)、位置(近端、远端)是独立不相关的结果,或1.17,95%可信区间0.80 - -1.71,p= 0.420。这些分析调整年龄、署、发病时间扫描,和治疗分配(表2)。
的溶栓效果。
有单变量之间的关联溶栓治疗和增加的可能性已经收缩和消失(222/440 = 50.5% vs 166/429 = 38.7%萎缩,χ2= 12.6,p= 0.002,198/350 = 56.6% vs 151/323 = 46.7%消失,χ2= 6.5,p分别为= 0.011)。在溶栓患者,远端和近端(65/86 = 75.6% vs 105/198 = 53.0%,分别χ2= 12.7,p< 0.001)和单段和多节的(分别为170/284 = 59.9% vs 28/66 = 42.4%,χ2= 6.6,p= 0.010)更有可能在后续已经消失了。更少的病人溶栓已经开发出一种新的pre-randomization之间的过渡和随访CT,虽然差异不显著(90/957 = 9.4% vs 106/904 = 11.8%,χ2= 2.2,p= 0.143)。
多元分析、测试与变化相关的因素有段数(因变量),溶栓治疗是一个独立的预测收缩在随访(或0.77,95%可信区间0.65 - -0.93,p= 0.006),而在老年患者的增长更有可能(或1.01,1.00 - -1.02,p= 0.013)(表3)。近端和远端同样有可能收缩后溶栓治疗(或0.66,95%可信区间0.45 - -0.98或0.51,95%可信区间0.26 - -1.00,分别),没有任何证据表明一个互动位置和溶栓效果(p= 0.516)(图2)。影响一个动脉段prerandomization更有可能缩小后溶栓治疗(0.43或0.60,-0.85),但溶栓并不是一个独立的预测已经收缩,如果超过1段影响prerandomization(或0.78,95%可信区间0.33 - -1.86)。然而,没有证据表明之间的互动程度和溶栓效果(p= 0.580)(图2)。这些结果调整患者年龄、时间(prerandomization之间和后续扫描),和中风严重性。
溶栓的效果在那些病人的结果。
结果溶栓效果的多变量分析结果(羟基作为因变量)子组(0.75或1.05,-1.45)和没有(或1.36,1.16 - -1.60)prerandomization CT所示图1。没有证据表明与存在和缺乏交互的(p= 0.167)。
讨论
在这个IST-3的分析中,我们表明,静脉溶栓都减少了持久性(更有可能缩小或消失)和限制的形成(不太可能增长)相比,病人分配控制。我们发现溶栓增加收缩/失踪独立于年龄、基线中风严重性,prerandomization间隔时间和后续的扫描。虽然已经消失与溶栓治疗后更常见的小型或远端与大或近端对单变量分析,减少/收缩的溶栓效果是类似的所有子组多元回归分析。我们没有发现差异的可能性已经收缩了近端和远端或单段和多节的,即,溶栓减少都有但是不能够完全消除较大的体积,通常更向近端选址。我们应该注意,溶栓治疗没有独立预测多节的有所减少,但有这样一个协会和趋势分析是动力不足。我们的发现是特别相关的最近的证据支持使用血管内血栓检索在缺血性中风18,- - - - - -,20.因为并不是所有的病人将有机会接受,或有资格获得这样的待遇。此外,我们和其他人7,8显示改善病人的结果,与静脉溶栓萎缩或消失。相反,增加病人年龄是一个独立的预测增长,这可能有助于解释贫困老年人中风的结果。
我们的工作展示了小说之间的联系/收缩静脉溶栓和可度量的增长使用随机对照试验数据。我们发现没有证据表明存在与否有实质性改变的好处溶栓(6个月OHS有利的转变)。尽管序数回归结果集团本身是无意义的,这个群是动力不足,进行解释时应特别谨慎。适当的解释是,目前没有证据表明治疗效果差那些没有在基线,不溶栓在那些没有影响。了解溶栓患者没有明显的好处,存在未被发现的血栓可能是答案;最近的一份报告证明受益于溶栓患者并无明显的动脉阻塞血管造影术。21
在IST-3出现在大约25%的患者在6小时的急性中风。这是符合其他出版大系列使用类似的扫描协议22,23虽然有47% - -59%的患病率在较小规模的研究报道。24,25我们证实患者有更严重的中风和6个月的结果比病人没有。已经存在的影响结果是独立于年龄、时间从中风发作,中风的严重程度,并与静脉溶栓治疗,即。,患者也没有受益于溶栓。其他作者已经证明了独立预测结果,8,26,27但是我们的工作也表明更广泛的独立预测更糟的结果患者的迹象。我们没有展示一个独立的协会之间的位置和结果尽管非常重要的单变量结果证明了其他地方9;然而,我们的多变量分析结果的位置受到的排斥已经影响多个动脉段和动力不足。
我们的研究有一定的局限性。首先,一些CT扫描没有薄片但患病率与薄片协议更大。2因此我们prerandomization患病率可能低估了。第二,我们的评分者间信度估计从K-α0.39到0.46不等。之前的研究报道卡帕(数值相当于K-α)的识别在0.36 - -0.91范围内,但这些研究很少涉及多名读者,而我们小组由10个人蒙面相关临床和影像数据。2,28第三,我们没有定义基于胡锦涛测量。我们的中央图像分析进行定性反映急性中风保健。最近的队列研究表明,静脉溶栓后,缺血性中风患者持续动脉闭塞平均密度较低的血栓而实现血管再通的人。29日我们正在评估血栓密度的影响在IST-3在不同的分析结果。第四,我们估计hyperdensity基于动脉段数量的影响程度。也许体积测量提供了更准确的评估变化的体积。然而,目前还不清楚如果体积能够可靠地计量。我们的方法评估血栓相关的日常训练。第五,我们使用代孕生产失踪的动脉血管再通指标缺乏所有患者血管造影资料。我们正在分析可用血管造影术IST-3数据在一个单独的分析。第六,多变量模型调整只针对变量与结果相关的主要IST-3分析10和变量次中风发病扫描自后者变量可能会影响外观。第七,整个IST-3审判之前的局限性进行了讨论10包括使用的不确定性原理课程和潜在的偏见的介绍通过采用开放式设计。最后,即使有3000个病人,IST-3拥有可靠地探索不够力量之间的相互作用和溶栓的效果,但我们没有发现证据,做出了不同的溶栓患者比那些没有。
我们确认,使用一个大型的随机对照试验的数据,关系的存在和程度和糟糕的6个月的结果。我们清楚地显示溶栓加速收缩,不管位置和程度。此外,我们发现没有证据表明溶栓后的改善功能结果的存在与否是明显不同的。因此,虽然是有用的支持诊断为急性缺血性中风,帮助预测的结果,我们的数据表明,信号的存在与否不应排除临床静脉溶栓,适当的使用。
作者的贡献
给予更好的:开发研究的概念和设计,分析数据,准备这份手稿,编辑和达成最后的手稿。Rudiger冯Kummer领军:发达的图像分析,分析了成像,准备手稿,编辑和达成最后的手稿。佐伊莫里斯:成像分析,编辑和达成最后的手稿。安德斯·冯·Heijne:成像分析,编辑和达成最后的手稿。尼克Bradey:成像分析,编辑和达成最后的手稿。莱斯利·爱:成像分析,编辑和达成最后的手稿。安德烈。彼得斯:成像分析,编辑和达成最后的手稿。安德鲁j . Farrall:成像分析,编辑和达成最后的手稿。阿达米亚历山德罗:成像分析,编辑和达成最后的手稿。吉莉安·波特:成像分析,编辑和达成最后的手稿。 Geoff Cohen: analyzed data, edited and agreed on the final manuscript. Peter A.G. Sandercock: developed study concepts and design, prepared the manuscript, edited and agreed on the final manuscript. Richard I. Lindley: developed study concepts and design, edited and agreed on the final manuscript. Joanna M. Wardlaw: obtained funding, developed study concepts and design, analyzed imaging, prepared the manuscript, edited and agreed on the final manuscript, guarantor of study.
研究资金
的启动阶段IST-3中风协会的资助,支持英国(TSA 04/99)。英国扩张阶段由健康基金会(2268/1282)。扫描阅读发展是由胸部、心脏中风苏格兰(R100/7)。主要阶段的试验是由英国医学研究理事会(MRC)资助(批准号G0400069和高速09-800-15)和由NIHR代表MRC-NIHR伙伴关系;挪威的研究委员会;Arbetsmarknadens伙伴Forsakringsbolag (AFA)保险瑞典;瑞典心肺基金;玛丽安的基础和马库斯•瓦伦堡,斯德哥尔摩郡议会;瑞典卡罗林斯卡医学院联合ALF-project拨款;波兰科学和教育(2号格兰特po5b10928); the Australian Heart Foundation; Australian National Health and Medical Research Council (NHMRC); the Swiss National Research Foundation; the Swiss Heart Foundation; the Foundation for Health and Cardio-/Neurovascular Research, Basel, Switzerland; the Assessorato alla Sanita, Regione dell'Umbria, Italy; and, Danube University, Krems, Austria. Boehringer-Ingelheim GmbH donated drug and placebo for the 300 patients in the double-blind phase, but thereafter had no role in the trial. The UK Stroke Research Network (SRN study ID 2135) adopted the trial on 1/5/2006, supported the initiation of new UK sites, and in some centers, and, after that date, data collection was undertaken by staff funded by the network or working for associated NHS organizations. IST-3 acknowledges the support of the NIHR Stroke Research Network, NHS Research Scotland (NRS), through the Scottish Stroke Research Network, and the National Institute for Social Care and Health Research Clinical Research Centre (NISCHR CRC). The central imaging work was undertaken at the Brain Imaging Research Centre (www.sbirc.ed.ac.uk),苏格兰成像网络成员:科学卓越(SINAPSE)合作平台(www.sinapse.ac.uk),在临床神经科学分工,爱丁堡大学。SINAPSE由苏格兰拨款委员会(证监会)和苏格兰行政院的首席科学家办公室(方案)。额外的支持是来自苏格兰胸部心脏和中风,DesAcc,爱丁堡大学,Danderyd医院研发部门,卡罗林斯卡医学院,奥斯陆大学医院,达尔豪斯大学内科医学研究基金。
信息披露
g .其余的报告没有披露相关的手稿。r·冯·Kummer领军已经收到了Lundbeck公司,它是一家资助Covidien Brainsgate,勃林格殷格翰的发言。z莫里斯,a·冯·Heijne n . Bradey和l . Cala报告没有披露相关的手稿。答:此人已收到资金从勃林格殷格翰的发言。a . Farrall阿达米a、g·波特和g·科恩报告没有披露相关的手稿。p . Sandercock已经收到资金从勃林格殷格翰的发言。r·林德利已经收到资金从勃林格殷格翰集团和Covidien。j . Wardlaw已经收到了医学研究委员会资助,疗效和机制评估、胸心搏苏格兰。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
IST-3协作小组感谢患者参与了这项研究。
脚注
Coinvestigators上市半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org。
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。本文由MRC支付加工费。
- 收到了2015年4月1日。
- 接受的最终形式2015年9月1日。
- ©2015美国神经病学学会的半岛投注体育官网
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