文摘
摘要目的:我们预定的剂量反应分析早期康复的审判(避免)的目标是提供实际指导临床医生的时间、频率、急性中风后和数量的动员。
方法:符合条件的患者年龄≥18年,已经确认第一(或复发性)中风,并承认中风发病24小时内的单位。病人被随机分配接受早期和频繁的动员,在24小时内开始,或常规治疗。我们使用回归分析和分类和回归树(CART)调查的影响时间和剂量的疗效和安全动员的结果,不管分配治疗组。
结果:总共2104名患者,其中2083名(99.0%)随访3个月。我们发现一个一致的模式改善的有利结果的几率在疗效和安全性结果增加每日起床会议的频率(比值比(或)1.13,95%可信区间[CI] 1.09到1.18,p< 0.001),保持时间首先动员,动员数量不变。每天数量增加(分钟)动员减少一个好结果的可能性(或0.94,95%可信区间0.91到0.97,p< 0.001)。购物车中会话频率是最重要的变量分析,年龄和基线中风严重性后预后变量。
结论:这些数据表明,短,更频繁的动员后早期急性中风与更大的有利结果的几率在控制了年龄和3个月中风严重性。
证据的分类:这项研究提供了第三类的证据,更短,更频繁的早期动员改善卒中后重获独立的机会。
术语表
- 避免=
- 早期康复的审判;
- 车=
- 分类和回归树;
- CI=
- 置信区间;
- 位差=
- 四分位范围;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- 署=
- 国立卫生研究院的中风尺度;
- 或=
- 优势比;
- 中华民国=
- 接受者操作特性;
- rtPA=
- 重组组织纤溶酶原激活物;
- SAE=
- 严重不良事件;
- TTFM=
- 从发病到第一次动员从床上爬起来;
- VEM=
- 早期动员
在我们的主要意向处理分析早期康复的审判(避免),我们报道,患者随机分为常规治疗的几率较高一个有利的结果(改良Rankin规模(夫人)评分0 - 2)在3个月相比,接受早期动员(VEM)协议。1然而,推荐“常规治疗”是有限的价值的临床医生寻求指导,像往常一样照顾不是标准化的中风和动员通常在24小时内开始。重要的是,“早期”并不封装所有方面的干预措施在这个实验中交付。VEM协议之前,更频繁,大量的从床上活动,2一个“复杂的干预”,3这是符合实践在挪威与更好的结果。4大量的体能训练卒中后与改进的结果(没有伤害)的荟萃分析,5,6和许多指南建议增加培训剂量。增加频率,一个关键的干预的特点,被两条线的证据支持。锻炼的好处久坐不动的成年人,积累了在多个,短暂的发作,出现相当于一个,再一轮,7,8和的培训显得非常适合急性中风患者。此外,频繁的重复训练实践(分布式)与改善卒中后运动学习。9,10在避免,所有干预措施都仔细记录,从而允许剂量反应的详细调查。我们的目标指定为这些剂量反应分析11是为临床医生提供实用的指导。
审判与澳大利亚和新西兰注册临床试验注册中心(ACTRN12606000185561)。
方法
详细的描述方法。1,11总之,避免,在56中风单元分布在5个国家进行的,是一个务实,与这些相应平行的组织,随机对照试验。缺血性或出血性卒中患者承认,在24小时内发病,是合格的。患者早期恶化,另一个严重的疾病,不稳定冠状动脉条件,不是rousable声音,或没有生理筛查标准被排除在外。患者或其指定代表提供的书面同意。随机化受阻、平衡的网站,和分层中风严重性。审判人员都是蒙面的集团,除了干预监视器。
标准协议的审批、登记和病人同意。
伦理批准获得从相关网站机构董事会。
程序。
病人被随机分配接受常规治疗或频繁的从床上活动(调动)除了常规治疗(VEM)。1,11患者在24小时内开始动员VEM的中风和训练有素的物理治疗和护理人员帮助他们继续特定于任务的下床活动,针对恢复活跃的坐着,站着,和步行活动,在频率和强度(数量)指导下一个干预协议。功能能力基线,每天监测和调整恢复,引导干预剂量4滴定指定。例如,在低唤醒,依赖患者(1级),主动坐着援助动员的目标,每个会话持续至少10和最大的30分钟。功能患者(要求等级4),站立和行走可能是目标,每个会话再持续至少10分钟没有限制最大(病人自身)。每天会议的频率根据功能水平也不同。重要的是,被动(休息时坐在椅子上)没有列为VEM动员活动,坐着超过50分钟一次气馁。干预持续了14天或直到放电,。理疗医师和护士,单独干预目标,合作提供干预剂量。所有网上动员活动记录。
结果的措施。
我们的主要结果是一个有利的结果改良Rankin规模(0 - 2)夫人在卒中后3个月。1次要结果时间(天)达到独立行走超过50米,病人的比例实现独立走过三个月,死亡和严重不良事件的数量在3个月(节约)。Immobility-related节约(深静脉血栓形成、肺栓塞、压疮,胸部感染,尿路感染)和神经系统节约(中风进展、复发性中风)分别检测。
剂量措施。
剂量的剂量反应分析研究三个主要特征:(1)从发病到第一次动员起床(TTFM,小时),(2)平均每个病人每天的起床会话数(频率),和(3)中位数分钟每天每个病人下床活动(每日数量)。总分钟起床活动的干预期(总量)占不同长度的住院。
护士记录类型的活动和时间的每个活动开始,但已经不是几分钟,这不是常规做法。物理治疗师记录活动类型、活动开始时间和总从床上活动时间(分钟),符合他们的日常练习。因此,每日量(分钟)和总金额(分钟)从床上活动的反映理疗数据本身,而TTFM和管理者的频率数据来源于两个护士和物理治疗师。的坐着,站着,或步行活动分开的另一个集活动> 5分钟的休息(例如,在椅子上)构成2单独的管理者。活动时间(分钟),例如,练习sit-to-stand从椅子上,记录了理疗师。
统计分析。
这些剂量反应分析重复我们的主要主要和次要分析1剂量特色(TTFM频率,每天数量,总金额)作为独立变量,并指定在我们统计分析计划。11为了避免过度的每日数量和总量之间的共线性,我们测试了2单独的模型,调整年龄和基线中风严重性(NIH卒中量表(署)),对所有分析,如下:
模型1:TTFM,平均每天从床上会话(频率),平均每天从床上会话时间(5分钟增量)。
模型2:TTFM,平均每天从床上会话(频率),总分钟起床活动干预期间(5分钟增量)。
夫人的主要分析,有利的结果(0 - 2)在3个月作为因变量,进行了使用二进制逻辑回归模型。
剂量效应的可能性实现独立走过三个月研究使用二进制逻辑回归分析(效应大小:调整后的优势比(ORs)和95%置信区间(CIs)),而时间(天)达到独立行走(3个月)审查评估使用Cox回归分析(调整风险比率为95% CIs)。
我们分析了死亡结果使用二进制逻辑回归和死亡在3个月(6)夫人作为因变量(CIs)尺度效应:调整口服补液盐和95%。我们调查了剂量效应项节约使用负二项回归(效应大小:调整发病率比率为95% CIs)。Immobility-related和神经系统节约分别进行了分析。
我们使用分类和回归树(CART)高级分析(索尔福德预测建模软件套件版本7,索尔福德系统,圣地亚哥,CA)进一步研究病人和剂量之间的复杂交互特征和有利的结果。车是一个二进制分区从总样本和统计方法,以逐步的方式,将样本分为次级样本同质对定义的结果。12达到最有效的分割的输入变量是一分为二的自动化分析最优阈值,最大化的同质性,和分离,产生的子组。最大化模型性能(评估接受者操作特征(ROC)曲线下的面积),10倍的内部交叉验证,数据随机分为10组有9用来构建用于验证的模型(训练)和1(测试)。除了分类树,车数值每个输入用于构建树的相对重要性。
我们的CART1 (图1)分析包括所有指定子群变量1(年龄、署、中风类型、重组组织纤溶酶原激活物(rtPA)治疗),组织分配,和3剂量特征(TTFM、频率和每日数量)。我们研究了每个变量的相对重要性来实现良好的结果(0 - 2)夫人。CART2(图e 1上半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org)被用来研究多维单独剂量之间的关系特征和有利的结果。
结果
2006年7月18日,10月16日,2014年,我们随机选取了2104名患者VEM (n = 1054)和常规治疗(n = 1050),有2083个(99%)病人之后的主要三个端点。这组构成了本文中所有分析数据集。总的来说,25%的人超过80岁,很少被禁用中风之前,超过43%的患者经历了中度到重度中风署> 7),和12%被诊断为颅内出血(表1)。共有1584名患者(75%)没有残疾(夫人发病前的0)中风之前,519(24%)有轻微残疾夫人(1 - 2)和1833年(87%)可能没有艾滋病就走。中位数(四分位距(差)的时间第一次动员是20.2小时(14.7 - -23.8),在1588年(75%)患中风的参与者开始下床活动在24小时内(表2)。
大TTFM与降低有利的结果的可能性(0.99,0.98 - -1.00,p= 0.036;表3)。模型1中(有利的结果),TTFM是调整值的影响日常的会话数量(频率),平均每天分钟(每天),年龄和基线署。在这个例子中,TTFM显著影响的有利结果的几率应该解释如下:2年龄相仿的病人和中风严重性,收到类似的频率和每天起床活动,病人开始动员改善了早些时候的一个有利的结果。
功效的结果,有利的结果(0 - 2)夫人,步行到3个月,我们发现类似的模式和每一个剂量的特点,和协会都是重要的(表3)。在模型1中,TTFM,频率,每日量都显著影响的几率一个有利的结果。保持TTFM和频率恒定,每多5分钟起床活动每天减少一个有利的结果的可能性。增加会议的频率有利的结果的可能性提高了13% (95% CI 9到18p< 0.001)和改进的可能性走50米无助的66%(95%置信区间CI 53 - 80p< 0.001)当TTFM和日常量保持不变。这个模式类似于模型2。
当干预特色研究协会和死亡,增加会话频率是唯一的特点,死亡的几率减少了约20% (表4)。非致命的节约和结果显示不一致的剂量之间的关联特征。TTFM不是任何重要的模型,但是频率和数量(表4)。考虑到静止和神经节约相对较少,这些结果要谨慎对待。
在CART1 (图1),包括TTFM、频率和日常数量、年龄、署,中风亚型,rtPA治疗,和随机化集团,我们发现性能优良,训练民国的0.78和0.77的测试中华民国。变量的相对贡献模型显示初始中风严重性(署),一个已知的复苏的预测,是最重要的(100%),其次是会话频率(39.2%)、年龄(32.4%)、TTFM(10.5%),和日常量(2.7%)。治疗组没有一个重要的鉴别器。
较年轻的病人(≤76.3年)和那些署得分较低(≤7.5)高概率的一个有利的结果(78.2%)。那些署得分> 7.5显示低(21.3%)实现的概率几乎没有残疾(0 - 2)夫人。干预的影响特征变得明显随着往下树。例如,在终端节点4 (图176.3和86.1年之间),病人,一个署得分> 4.5(但≤7.5),显示更大的概率的一个有利的结果(63.6%)如果他们收到不超过13.5分钟每天分布在频繁(短)。频率再次分裂树终端节点5和6,表明更频繁的会议来实现更高的剂量(每天> 13.5分钟)与一个好结果的几率较高。CART2(图e 1)探讨了剂量变量对结果的影响。进一步探索CART1大型终端节点1(年轻)和8(更严重的中风)数据依照e和e - 3所示。TTFM、频率、数量和集团在这些模型都是有影响力的分割。
讨论
我们发现一个一致的模式经历很少或没有残疾的可能性之间的联系(0 - 2)夫人在3个月内无论治疗组和干预特征。特别是,我们看到在有利结果的几率提高13%每天起床活动的每个额外的会话(保持时间先动员和日常数量不变)。相反,越来越多的时间花在从床上活动,保持频率和时间先动员不变,减少一个有利的结果的可能性。潜在的有益影响的增加从床上活动的频率(但不是量)是一致的在大部分的疗效和安全性分析。
这些发现开始解压缩的主要结果,我们报道了VEM(早期、频繁和高剂量下床活动)的几率减少了一个有利的结果在3个月。1剂量反应分析表明,频率增加的动员(保持其他干预特征常数)有助于减少残疾和增加经过3个月的几率,减少死亡的几率。然而,增加从床上的分钟活动更有可能导致更糟糕的结果。换句话说,这些研究结果表明,短,频繁的会议可能是更可取的许多患者卒中后的头几个星期。
添加购物车分析提供了进一步支持会话频率的重要影响的结果。即使包含病人的特点考虑强烈预测卒中后的结果(如中风的严重程度和年龄),干预发挥了显式的和重要的作用特点,定义同质组的患者根据他们的机会实现良好的结果。事实上,在更严重的中风患者(署> 13.5),一个更有利的结果是明显的与更多会话(图e - 3)。在人类和动物,讨论有限干预的频率中风的潜在影响的结果。最近,钟等。14学习熟练达到stroke-affected老鼠和发现,每天两次,高剂量训练加速恢复和改善最终结果大个相比,低剂量的方案。在人类中,许多系统评价和荟萃分析建议的剂量反应关系,有更多的强化治疗导致改善中风后的功能结果。5,6,15治疗强度的定义各有不同,但迄今为止一直关注数量(分钟),而不是频率(每天重复的任务,或会话)。16一般而言,报告不足的治疗干预措施,连同显著异质性时机、金额、频率和强度的训练,使卒中治疗的消息,尤其是在前几周,一些研究存在。17有趣的是,早期康复3-arm试验测试上肢约束方案,虽然小(n = 52)还发现,高数量的训练不如低剂量的常规治疗。18康复的一个关键挑战是确定谁应该有针对性的和什么是最佳的干预。19
时间第一次动员的影响是不太清楚,部分原因是一个紧凑的分布格局随着时间中值(差)不到24小时(14.7 - -23.8)。最优时间开始下床活动仍然是未知的。虽然早期的动物研究表明,很大的剂量训练第一天内卒中后大脑损伤体积,增加20.我们最近的动物荟萃分析21发现,中风和更短的时间间隔锻炼开始减少梗塞体积(效果−0.24,95% CI 0.36−−0.06,p< 0.004),显著影响行为的结果。21进一步动物系统综述表明,早期启动(卒中后24 - 48小时之内)适度锻炼减少病灶体积和保护perilesional组织氧化损伤和炎症。22鉴于迄今为止,动物研究表明,活动在缺血性中风发病可能有用的24 - 48小时之内,一个明显的翻译存在的差距。
研究优势包括剂量反应分析判断11帮助我们理解复杂的干预,我们有一个强烈关注护士的质量和物理治疗试验中收集的数据。11我们的主要限制是探索性分析不是一个随机对照试验分别测试每个干预组件(时间、数量、频率)。我们的研究结果需要在进一步确认相关的。只因为我们记录physiotherapist-assisted从床上治疗时间(不是护理),这些数据低估了实际分钟每天病人花了事业从床上活动。
可以说干预协议影响我们的发现因为干预剂量更大当参与者不太严重的中风。然而,鉴于我们发现同样的时间关系先动员、频率和时间仅在常规治疗组作为整个集团发现,这似乎不太可能。,更频繁的会议(保持动员时间和平均每天分钟起床活动常数)一个好的结果的几率提高了12%(或1.12,95%可信区间1.04 - -1.21,p< 0.004)。有趣的是,更少的时间先动员也与改进的好结果的可能性(或0.98,95%可信区间0.97 - -0.99,p= 0.002),而多钟起床活动不是(表e 1)。因此,尽管干预协议本身可能会让一些协会,结果为我们提供了重要的线索早期和强化康复的组件如何影响结果。
这些结果提供了洞察结果的驱动因素,为临床医生提供指导早期康复实践。从我们的结果有三个重要的消息。第一,物理治疗师,nurse-facilitated流动护理干预在急性期可以改变患者的长期结果,所以关键是实验仔细定义和衡量这些干预措施。第二,这些结果表明,干预的频率可能是驱动程序的结果更重要。这已收到很少注意到目前为止在今后的试验中,需要进一步评估。最后一个消息是,目前接受的哲学“更多的练习总是更好”需要重新考虑,尤其是在中风后的第一天。时间、频率的问题,以前的治疗是更复杂的实现。这代表了未来研究的沃土。
作者的贡献
j·伯恩哈特的构思和设计研究,写了初稿的手稿,并批准了最终版本。l . Churilov是这项研究的统计分析,回顾了手稿,并提供输入。f·埃勒里准备购物车数据,回顾了手稿,并提供输入。j·科利尔对稿件并提供输入。j·张伯伦对稿件并提供输入。p .蓝鸿恩对稿件并提供输入。也是对稿件林德利和提供输入。m·穆迪对稿件并提供输入。h·杜威对稿件并提供输入。A.G.节俭对稿件并提供输入。 G. Donnan reviewed the manuscript and provided input.
研究资金
试验得到了国家卫生和医学研究委员会(NHMRC),澳大利亚(项目批准号:386201、1041401)。额外的资金是来自胸心脏和中风苏格兰(Res08 / A114),北爱尔兰的胸口心脏和中风,新加坡健康(超高频/ FG401P / 2008),中风协会,英国(TSA2009/09)和英国国家健康研究所的研究(批准号:在HTA项目12/01/16)。弗洛里研究所神经科学和心理健康得到维多利亚政府通过运营基础设施的支持计划的支持。出版的内容完全是作者的责任,不反映投资者的意见。
信息披露
j·伯恩哈特奖学金的资助NHMRC(105863)报道,澳大利亚研究委员会(0991086)和国家心脏基金会;NHMRC和英国中风协会项目资助;支持概述欧洲早期动员研究中风会议2013年研讨会主办过医药神经制药GmbH是一家;和旅游支持参加欧洲中风会议和世界中风会议。l . Churilov会员编辑委员会5日报道。f·埃勒里报道的薪水从NHMRC拨款(386201,1041401)。j·科利尔报告工资从NHMRC拨款(386201,1041401)。j·张伯伦报告工资从NHMRC拨款(386201,1041401)。p .蓝鸿恩报告资金从胸口心脏和中风苏格兰(Res08 / A114),中风协会,英国(TSA) 2009/09,英国和美国国家健康研究所的水平(格兰特没有:项目12/01/16)。r·林德利说收到赔偿勃林格殷格翰集团主持科学委员会,讲课酬金Covidien和辉瑞公司的副主编澳大拉西亚的杂志在老化从两本书,收到出版版税,各种项目赠款从NHMRC已收到。m·穆迪报告没有披露。h·杜威NHMRC奖学金资助的报告(336102)。答:节俭奖学金资助NHMRC(1042600)的报道。g .唐南报告会员勃林格殷格翰集团服务,赛诺菲-安万特和布里斯托尔迈尔施贵宝制药科学顾问委员会,担任主编国际期刊的中风作为一个顾问委员会成员中风,神经影像学杂志》,《柳叶刀神经病半岛投注体育官网学一篇社论,是董事会的成员中风的研究和治疗。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢参与者和他们的家庭;避免协作调查;塔拉普维斯,监控整个审判独立的干预。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由NIHR资助。
Coinvestigators上市半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org。
编辑、页面2120年
- 收到了2015年8月10日。
- 接受的最终形式2016年1月12日。
- 版权©2016年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会半岛投注体育官网
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