文摘
客观的探讨中年血脂水平对老年痴呆症的影响大脑病理学20年后在认知正常的老年人。
方法318年这是一个纵向队列研究认知正常的个人数据在中年空腹血脂水平(平均年龄54岁)。存在β-amyloid (Aβ)和τ病态20年后(平均年龄73岁)被量化阿尔茨海默病(AD)脑脊液生物标志物。在(n = 134)的一个子集,Aβ(18F-flutemetamol)宠物也执行。
结果CSF Aβ42和Aβ宠物透露Aβ病理学在大约20%的人口和CSF Aβ认知健康42/磷酸化τ(p-tau)比率表示Aβ和τ病理学16%。更高水平的甘油三酯在中年独立与CSF Aβ异常有关42[或](优势比为1.34,95%可信区间(CI) 1.03 - -1.75,p= 0.029)和Aβ异常42/ p-tau比率(1.10或1.46,95% CI -1.93;p= 0.009)调整了年龄、性别、APOEε4、教育和多种血管危险因素。甘油三酯也与异常Aβ宠物在多变量回归模型,但该协会是减毒的完全调整模型。中型和大型低密度脂蛋白水平的升高小分支明显与异常Aβ宠物和大型高密度脂蛋白粒子有关风险的降低异常Aβ宠物。
结论水平的提高甘油三酯在中年预测大脑Aβ和τ病理学20年后在认知健康的个体。某些脂蛋白小分支也可能Aβ病理学的危险因素。这些发现进一步支持参与脂类的广告发展的早期阶段。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- 高密度脂蛋白=
- 高密度脂蛋白;
- IMT=
- 内中膜厚度;
- 低密度脂蛋白=
- 低密度脂蛋白;
- MDCS=
- 马尔默饮食和癌症研究;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- MPRAGE=
- magnetization-prepared快速梯度回波;
- p-tau=
- τ磷酸化在Thr181;
- SUVR=
- 标准摄入值比;
- VLDL=
- 极低密度脂蛋白;
- WML=
- 白质病变
遗传分析表明,脂质代谢的主要途径之一参与阿尔茨海默病(AD)的病理过程,1但是先前的纵向队列研究显示不一致的结果对脂质和后来的发展广告痴呆。2解释这些差异因素包括不同随访时间2事实上,临床诊断的广告往往是不可靠的。3尸体解剖研究评估血脂水平和大脑之间的纵向关系广告病理学包括个人不同的认知状态。4,5因为脑β-amyloid (Aβ)积累似乎开始出现症状前10 - 20年,6认知正常个体应该研究在确定风险因素与最早的广告活动。Aβ积累可靠地检测到使用Aβ宠物或脑脊液生物标志物。7以前的健康老人的横断面研究发现一个高甘油三酸酯和Aβ宠物之间的联系8最近的和2纵向研究表明,中年血管危险因素的增加9和中年血脂异常10与大脑淀粉样沉积测量与宠物有关。我们旨在调查不同脂质水平之间的关系在中年和大脑淀粉样蛋白的存在20年后在无症状的个体认知正常跟踪。进一步,我们旨在研究如果脂蛋白小分支与AD病理相关联。先前的研究结果表明,高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)是心血管疾病的独立危险因素,可能优于常规高密度脂蛋白和低密度脂蛋白在评估心血管疾病的风险。11,- - - - - -,14他们的角色作为广告的风险因素并没有被研究过。
方法
参与者
目前的数据是来自瑞典的认知健康人群BioFINDER研究(biofinder.se)。简而言之,参与者招募从纵向以人群为基础的马尔默饮食和癌症研究(mdc)心血管队列(之前详细描述)。15,- - - - - -,17基线检查了1991年至1994年,其次是2007年和2012年之间的重新调查。百分之七十六的合格基线人口参加了重新调查和辍学比与会者普遍贫穷的健康状况。17不参加的理由是不愿意,疾病,或缺乏信息的寄存器。在基线,所有参与者回应问卷调查对健康状况和药物使用和接受体格检查(人体测量)和血液抽样由训练有素的护士的研究。15,17,18
从2009年开始,我们招募了候选人的认知健康人群持续MDCS重新调查基于以下标准:年龄> 60岁,细微精神状态检查(MMSE)分数≥27分,没有主观的认知障碍。随机的时期,个人满足这些标准被邀请参与认知健康的瑞典BioFINDER研究。这导致437名潜在的研究对象,进行了全面的临床检查记忆诊所由训练有素的医生评估神经和精神状态以及认知功能(包括第二个MMSE),前面描述的更多细节。19个人未能满足入选标准精制后评估,或TIA或中风史的,严重的神经或精神疾病、痴呆、或轻度认知障碍(临床痴呆评定分数> 0)被排除在外。根据这些标准,76个人被排除在外,这产生了361名参与者的认知正常的瑞典BioFINDER研究。包含此预定义的参与人数时终止。在2010年至2015年之间,参与者接受认知测试,19脑部核磁共振,腰椎穿刺。研究完成后,318人在脑脊液生物标记和中年实验室可用数据测试,并被纳入本研究。
标准协议的审批、登记和病人同意
所有人都收到信息,并书面同意参加研究。瑞典隆德大学的伦理委员会,隆德,给伦理批准。
CSF分析
CSF的过程和分析阿尔茨海默氏症协会流程图后脑脊液生物标志物。20.我们收集了腰椎脑脊液样品在2010年和2015年之间,后来进行分析,同时根据标准化的协议。21脑脊液浓度Aβ42和τ磷酸化Thr181 (p-tau)测定INNOTEST ELISA (Fujirebio欧洲,根特,比利时)。
AβPET成像
大脑Aβ也用(18F] flutemetamol宠物22在一个族群(n = 134)。我们进行了PET / CT扫描在2013年和2015年之间使用相同类型的飞利浦(荷兰)最好的,双子座TF 16扫描仪在两个不同地点。平均吸收估计从90年到110年从宠物和图片几分钟后注入。NeuroMarQ的图像分析软件提供的通用电气医疗集团(克利夫兰,哦)。体积感兴趣的模板是申请9双边区域(内侧颞额叶、顶叶、侧颞,感觉运动,枕,前扣带,和后扣带/楔前叶),结合在全球皮层复合信号。23标准摄入值比率(SUVR)是全球综合示踪剂摄取,规范化的平均吸收小脑皮层。
核磁共振的白质病变
我们检查了308名参与者在2009年和2015年之间使用3 t磁共振扫描仪(三人;西门子、德国慕尼黑)。核磁共振成像协议由轴向T2 fluid-attenuated反转恢复(天赋)成像和日冕magnetization-prepared快速梯度回波序列(MPRAGE)。白质病变(WML)总额(mL)分段MPRAGE和天赋的图像数据使用病灶分割工具,版本1.2.3,SPM8实现。24
脂质分析
血清中甘油三酯、胆固醇和高密度脂蛋白测定一夜后迅速在基线访mdc(1991 - 1994)使用标准的临床过程。低密度脂蛋白是使用Friedewald公式来计算。18
量化的血浆脂蛋白小分支,脂蛋白被硫酸葡聚糖沉淀分离(如前所述)。13,14脂蛋白是分离和测定的数量在一个扫描使用气相电泳(离子迁移率)。25该方法分离和估计的数量从小HDL脂蛋白颗粒大小不等大极低密度脂蛋白(vldl)。
协变量
共选择基于可用的研究数据和先前的文学,血管危险因素与广告。26APOEε4现状介绍了缺失或任何ε4等位基因为了调查协会是否独立于这个著名的广告的遗传风险因素。我们收集的数据包含在瑞典BioFINDER多年的教育研究。所有其他协变量来自基线访问mdc(1991 - 1994)和前面描述的细节数据收集。15,17,18意思是内膜中层厚度(IMT),代理亚临床动脉粥样硬化的标志,27根据标准程序评估正确的颈总动脉。17后的收缩压和舒张压的测量在仰卧位休息10分钟。空腹血糖测定一夜后快速使用标准的临床过程。18我们计算身体质量指数为公斤/米2。心血管疾病、吸烟、身体活动和降脂药物自我报告的数据来源于自报问卷(http://links.lww.com/WNL/A48),15,16更详细地描述e-Methods (http://links.lww.com/WNL/A17)。
统计分析
我们使用SPSS (SPSS Inc .,芝加哥,IL)统计软件(版本22为Windows)统计分析,除了混合建模,我们使用R执行与Mixtools 1.0.2版(版本3.1.2)。CSF和宠物数据一分为二,在逻辑回归模型作为因变量。截止值CSF和宠物数据估计使用混合建模,双峰分布揭示了一个分界点。21估计被切断Aβ异常42< 500 pg / mL, Aβ异常42/ p-tau比< 7.7,异常宠物复合SUVR > 1.42。我们评估了WML体积使用线性回归模型作为一个连续的因变量。
我们进行多变量回归模型和逆向消除(去除p> 0.1)协变量和构造4模型添加逐步的方式如下:模型1:年龄;模型2:年龄、性别、APOEε4和教育;模型3:年龄、性别、APOEε4、教育、IMT、收缩压、空腹血糖、体重指数;模式4:年龄、性别、APOEε4、教育、IMT、收缩压、空腹血糖、体重指数、心血管疾病、吸烟、体育活动,和降脂药物(后续)。一个p值< 0.05被认为是具有统计学意义。线性数据被转换为Z分数,分数(x),意味着(μ)和SD(σ)根据公式z = (x−μ)/σ。在多变量分析中,只有参与者与协变量对所有输入的数据包括在分析中。
我们也做了敏感性分析对血压、减肥、降脂药物在基线和测试统计甘油三酯和之间的相互作用APOEε4 (e-Results中给出,http://links.lww.com/WNL/A17)。
结果
表1礼物的特征认知正常的瑞典BioFINDER研究与招聘组相比。学习小组是通常比其他MDCS参与者(更健康表1)。平均随访时间基线之间的访问和随后的腰椎穿刺是20年(SD±1.6),平均随访时间基线之间的访问和PET成像是21年(SD±0.9)。CSF和宠物生物标志物发现异常大量的Aβ认知健康人口的大约20%,表示Aβ和τ病理学在16%。
基线血脂水平和异常脑脊液生物标志物20年后
血脂水平之间的关联(获得基线在1991 - 1994年)和广告病理学20年后了表2。更高水平的甘油三酯在中年与CSF Aβ异常有关42,以及异常的CSF Aβ42/ p-tau比率,即使在多变量逻辑回归模型都调整(表2)。
总胆固醇与Aβ有关42/ p-tau比率在所有逻辑回归模型(表2)。低密度脂蛋白也与Aβ异常有关42/ p-tau比模型1和4,但模型的显著性水平有点减2和3 (表2)。高密度脂蛋白与测量无关脑脊液生物标记(表2)。
基线血脂水平和异常AβPET成像21年后
在分组人口可用Aβ宠物数据(n = 134),高甘油三酸酯水平相关异常Aβ宠物21年后模型1到3 (表2)。协会是在模型4减毒和没有达到意义。胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白异常Aβ宠物(没有显著相关性表2)。
基线脂蛋白小分支和异常AβPET成像21年后
我们进一步分析了不同的脂蛋白小分支的血液(n = 117),发现中型和大型低密度脂蛋白明显与异常Aβ宠物在多变量回归模型(表3)。大HDL表示降低Aβ病理学风险(表3)。小高密度脂蛋白和低密度脂蛋白非常小的模型1到3中与风险增加有关,但不是在模型4 (表3)。中等密度脂蛋白VLDL粒子Aβ宠物(不相关表3)。
基线血脂水平和大脑的wml 20年后
接下来,我们分析了中年血脂水平之间的关联和脑小血管疾病的存在量化WML使用MRI体积。没有一个衡量脂质与WML的体积多变量线性回归模型(p> 0.05)。
讨论
在这个318年的纵向研究老年人正常的认知,我们发现在中年更高的空腹甘油三酯水平与风险增加有关的大脑Aβ和τ病理学20年后。这一发现是独立于年龄、性别、APOEε4和血管危险因素。在分组人口可用Aβ宠物(n = 134),该协会是减毒和没有达到意义在模型4中,自我报告的变量添加到分析(表2)。大多数以前的研究评估血脂水平和Aβ积累的横断面8,28,- - - - - -,30.和纵向研究设计是必不可少的,以评估因果关系和评价机制,在早期阶段影响病理过程。
有趣的是,在最近发表的一项纵向研究血脂异常,其他中年血管危险因素,与脑Aβ沉积有关。10最近的另一个研究表明,累积的中年血管危险因素,包括胆固醇水平,与Aβ宠物。9这些研究没有报告甘油三酸酯水平。纵向数据从解剖的研究还表明,血脂异常的风险可能会增加神经炎的斑块,但结果不一致和超过三分之一的参与者在这些研究中有一个痴呆的诊断。4,5由于淀粉样沉积开始认知症状,发病前10 - 20年6我们专门研究那些尚未达到认知障碍。
几家大型研究表明,中年增加胆固醇水平与临床诊断相关联的广告和痴呆。31日,- - - - - -,33然而,人们还不完全理解血脂异常如何发挥其病理影响广告的发展。34识别Aβ积累和沉淀的过程,早期发现疾病修饰机制是必要的,因此研究阶段发生前症状的广告是很重要的。在我们的研究中,中年胆固醇与CSF Aβ有关42/ p-tau比率,这是一个衡量Aβ和τ的病理学和可能表明更高级的广告比CSF Aβ病理学42单独或Aβ宠物。虽然我们的研究结果对于所有Aβ措施并不健壮,我们的研究结果与以前的研究31日,- - - - - -,33可能表明甘油三酯与早期Aβ积累和胆固醇与后期predementia阶段的广告。
潜在的病理生理的甘油三酸酯对Aβ病理学的影响尚不清楚。血浆甘油三酯水平是增加Aβ沉积在转基因AD小鼠模型前,指着甘油三酯和Aβ体内平衡之间的直接关联。35脂质可能影响膜流动性,这可能直接影响secretase-mediated Aβ。36体外数据也表明,脂质可能直接影响Aβ聚合动力学。37最后,triglyceride-rich脂蛋白颗粒的血液可以作为Aβ运营商。38因此,有大量的潜在途径,中年脂质浓度可能影响脑β-amyloidosis和临床发展广告的风险,这需要进一步的研究。
我们没有发现中年血脂水平之间的关联和WML负载在我们的研究中,这可能表明,甘油三酯和Aβ之间的关系不是介导通过高脂血症是一个血管危险因素。也没有空腹血糖,糖尿病或前驱糖尿病的状态,减弱甘油三酯和AD病理之间的关系。在任何情况下,我们的数据,数据来源于动物模型,35建议直接甘油三酯和广告之间的关系。
有证据表明生活方式干预降低甘油三酸酯水平通过体育锻炼,饮食控制,和减肥。药物治疗与降甘油三酯的影响包括他汀类药物,一类,烟酸,n - 3脂肪酸。39,40到目前为止,这些疗法主要是测试来减少患心血管疾病的风险。如果我们发现中年甘油三酯水平增加导致异常增加Aβ积累可以在更大的群组研究中进行复制,这将是极大的兴趣开始干预试验与降甘油三酯治疗中年和研究潜在的长期减少Aβ作为主要结果。如果这种治疗方法能够减少患AD病理的风险,这可能导致重大的健康改善数以百万计的人。
除了标准的脂质分析,不同的脂蛋白小分支可能添加新的见解血脂的风险概况。11因为脂蛋白是异构的结构和功能,13,14不同的小分支可能有独特的特征与广告的发展。在我们的研究中,高水平的中型和大型低密度脂蛋白小分支,但低水平的高密度脂蛋白,与Aβ病理有关。因为标准高密度脂蛋白和低密度脂蛋白与广告相关的病理学研究人口,这可能指向一个增加值衡量脂蛋白小分支在广告的风险评估。然而,这些结果是基于一个较小的人口和主要探究的,,为了鼓励进一步调查。在以前的研究中,小型高密度脂蛋白粒子增加心血管疾病的风险,而更大的小分支HDL似乎防护。12有趣的是,我们的研究结果表明协会的同样的模式与Aβ结果。不同的低密度脂蛋白小分支的影响似乎更多样化。一项研究发现,中小分数低密度脂蛋白的最硬化的效果,14而另一项研究并没有发现最小的低密度脂蛋白分数与心血管疾病的风险增加有关。13因为心血管疾病和广告似乎归因于相同的血管危险因素,继续调查脂蛋白小分支是感兴趣的。
本研究有潜在的局限性。我们招募了队列以来MDCS复审,只对包含与会者都有资格。参与者包括在本研究被比大多数MDCS复审与会者(更健康表1)。介绍了选择性偏差,研究参与者比一般人更健康,这可能导致发现关联的低估。结果需要被复制,最好是更大的群组研究中,为了建立中年甘油三酯和后续Aβ积累之间的关系。然而,样本容量远远超过先前的研究评估脂质和大脑Aβ。4,5,8,28,- - - - - -,30.
尽管我们能够调整对于许多人口因素,并非所有可能的混杂因素是解决。然而,我们先前的研究一样的控制变量包括脂质和大脑Aβ,一般调整了年龄,性别,APOEε4、降脂治疗和血管危险因素。8,28,- - - - - -,30.心血管疾病是自述,这可能低估了真正的患病率和可能不如其他措施可靠,如医疗诊断。我们试图通过使用补偿其他心血管疾病的客观指标,如IMT、动脉粥样硬化的标志。27
因为我们旨在探索脂蛋白的潜在的附加值小分支除了标准脂质分析,执行多个测试。这可能会导致研究结果主要是由于机会,因此我们的研究结果对小分支进行解释时应特别谨慎。另一个弱点是,血脂水平只测量一次在中年,但是这种方法在以人群为基础的设置很常见。
尽管有这些限制,目前的研究贡献有价值的新信息。研究的优点包括长期随访期间一起血管危险因素和彻底的调整APOEε4运营商地位,以及直接分析Aβ病理学使用CSF和宠物。如果我们的发现可以被复制,增加甘油三酯可能被认为是一种可改变的和容易测量广告病理学的危险因素。
作者的贡献
Drs。Nagga Gustavsson:研究设计和概念、采集、分析、和解释数据,起草的手稿。Stomrud博士:采集的数据和重要的修订手稿的重要知识内容。Lindqvist博士:数据分析和关键的修订手稿的重要知识内容。范博士西数:分析和解释数据和关键的修订手稿的重要知识内容。Drs。Blennow Zetterberg:获得资金,采集的数据,和关键的修订手稿的重要知识内容。米蓝德博士:采集的数据和重要的修订手稿的重要知识内容。汉森博士:获得资金、研究设计和概念、采集、分析、和解释数据,起草的手稿,并研究监督。
研究资金
这项研究是欧洲研究委员会的支持下,瑞典研究理事会的战略研究领域MultiPark(多学科研究帕金森病)隆德大学,瑞典的大脑基础,瑞典老年基金会,玛丽安和马库斯•瓦伦堡基金会史大学医院基金会和捐款,Torsten Soderberg基金会在瑞典皇家科学院和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议。Zetterberg博士是瓦伦堡学院研究员。
信息披露
k . Nagga a m。Gustavsson,大肠Stomrud、d . Lindqvist和d·范·西数报告没有披露相关的手稿。k . Blennow担任顾问或顾问委员会Alzheon,礼来,Fujirebio欧洲,IBL国际和罗氏诊断,创始人之一,是大脑在哥德堡AB生物解决方案,顾Venture-based平台公司哥德堡大学的。h . Zetterberg是大脑生物标志物的联合创始人解决方案在哥德堡AB,顾Venture-based平台公司哥德堡大学的。o . Melander报告没有披露相关的手稿。o·汉森参与顾问委员会的礼来公司和接收从罗氏公司和通用电气医疗研究的支持。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢这项研究的合作者;BioFINDER研究集团(www.biofinder.se);临床神经化学实验室的实验室技术员;MDCS背后的团队;塞巴斯蒂安Palmqvist Niklas马特,船底座Wattmo临床记忆研究单位,隆德大学;和多夫Shiffman寻求诊断。
脚注
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由瑞典研究理事会资助。
- 收到了2017年1月4日。
- 接受的最终形式2017年9月27日。
- 版权©2017年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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