文摘
客观的相关的神经表型特征COL4A1/2突变和寻求genotype-phenotype相关性。
方法我们分析了临床、脑电图和神经影像数据44的新患者和55之前报道COL4A1 / COL4A2突变。
结果儿童局灶性癫痫发作频繁复杂的癫痫持续状态和抗癫痫药物的耐药性,是最常见的表型。脑电图通常显示局灶性癫痫样的排放在其他方面的异常,包括广义夏普波或放缓。在46.4%的新焦点癫痫患者,porencephalic囊肿对大脑MRI与焦痫性放电的面积。porencephalic囊肿患者,脑MRI经常还显示广泛的白质异常,符合弥漫性脑扰动对脑电图的发现。值得注意的是,我们也发现了一个小组的癫痫患者作为他们的主要临床特征,特别是在脑部MRI显示非特异性发现,室旁脑白质病和心室不对称。15谱系分析建议的严重性日益恶化的临床表型在一代又一代,特别是当母体遗传来的。突变与癫痫相关的蔓延COL4A1明确genotype-phenotype相关性并没有出现。
结论COL4A1 / COL4A2突变通常导致严重的神经系统的条件和更广泛范围的温和的表型,癫痫的主要特性。患者携带的早期识别COL4A1 / COL4A2研究突变可能有重要的临床后果,而努力,省略从癫痫大规模测序的研究对脑部MRI异常可能产生误导的人估计的遗传贡献的癫痫病。
术语表
- 通用电气=
- 甘氨酸;
- 临床上妊娠=
- hemolysis-elevated肝脏enzymes-low血小板;
- ILAE=
- 国际抗癫痫联盟;
- 价格上调=
- 皮质的畸形发展;
- 用力推=
- 三重螺旋区域
COL4A1和COL4A2编码α1α2 IV型胶原蛋白链,分别在13 q34共享一个共同的轨迹。一个α2和2α1链组装成heterotrimer IV型胶原蛋白,基底膜的结构部件。α-Chains由三个领域:伴区域(7),carboxy-terminal地区(NC1),启动heterotrimer大会,与胶原分子的一部分,三重螺旋区域(刺)。刺是由氨基酸组成的三联体重复(Gly-Xaa-Yaa),第一个是甘氨酸(g)和其他2任何氨基酸。1大多数病原COL4A1/2是错义突变并导致替换的甘氨酸一种不同的氨基酸。22005年,semi-dominantCol4a1突变诱导围产期脑出血和使在动物模型脑穿通,COL4A1突变与人类家庭隔离脑穿通。3随后,它已经认识到,常染色体显性遗传COL4A1和COL4A2突变引起广泛的脑血管疾病,其发病从胎儿开始出现,其严重程度可能从intraparenchymal小血管疾病致命的出血。4,- - - - - -,8而癫痫是脑穿通的临床特征,3癫痫表型与基因突变有关COL4A1和COL4A2尚未详细。我们假设癫痫可能是疾病的表现甚至在脑穿通的病人并不明显,旨在描述相关的表型COL4A1 / COL4A2突变,寻求genotype-phenotype相关性。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
本研究机构伦理委员会批准参与中心。从所有参与者获得知情同意,或者由未成年人的父母或合法监护人或患有智力障碍。一个定制的问卷用于收集临床和遗传数据。
数据收集与发布和新病人。发表的病例使用COL4A1和COL4A2作为关键词在PubMed / PubMed基因和选择,如果他们提供足够的临床细节:文章综述了31日。8,- - - - - -,38
新病人聚集通过非正式的联系和接触建立联盟(EuroEPINOMICS RES和破译发育障碍)。他们包括如果变异被认为是致病性,判断如下:产生、剪切位点改变,或删除更改;现在不到2 * 120000年>基因组中控制聚合数据库(gnomAD)浏览器和新创,继承自一个影响家长,或发现在受影响的兄弟姐妹;或发现患者的MRI结果类似于之前所知COL4A1 / COL4A2表型(如脑穿通)。以下临床变量对所有新病人进行评估:产妇在孕期并发症,产前和围产期历史,延迟神经心理学和认知障碍、癫痫历史(癫痫发作年龄、发作类型、发作频率、癫痫持续状态的历史,抗癫痫药物历史)。癫痫发作分类根据2017年国际抗癫痫联盟(ILAE)分类和术语。39耐药性癫痫是根据定义ILAE共识。40可用脑电图记录和大脑核磁共振扫描。COL4A1和COL4A2突变被确定通过各种方法(表1,doi.org/10.5061/dryad.gj58t0v)。相同的数据被寻求从公布的情况下,虽然并不总是可用的。
统计分析
正态分布的数据进行了测试。我们运用χ2测试评估的重要性的差异围产期并发症和Fisher精确检验评估的意义差异在两组产前大脑病理学的证据(父系或母系继承)。我们应用Wilcoxon配对符号秩检验来评估疾病严重程度的差异跨代的家庭建立了疾病。数据分析使用占据/ IC 11.1 (StataCorp、大学城、TX)。
免疫组织化学
免疫组织化学进行了从答应了盈余切除组织案例1和3控制情况下(额外的方法,doi.org/10.5061/dryad.gj58t0v)。
数据可用性
文章中的数据没有公布在公共存储库(可用doi.org/10.5061/dryad.gj58t0v将共享)和匿名数据请求从任何合格的调查员。
结果
以前发表的病人的一般描述
总之,123例患者,来自73个不同的家庭,和69种不同的突变(63COL4A1和6COL4A2)被确定。8,- - - - - -,38癫痫是报告55例,分析在这项研究中,与44不同的突变(42COL4A1和2COL4A2)。8,- - - - - -,29日与癫痫发表的病例中,有12的起源、11的原产地,8新创突变,24与未知的继承。遗传和临床细节总结数据可以从森林女神(表2,doi.org/10.5061/dryad.gj58t0v)。
人口学特征、模式的继承和产前和围产期历史新病人
表3数据可以从森林女神(a / b,doi.org/10.5061/dryad.gj58t0v)。有46个新病人(男性)24日在9个国家:德国(n = 14日2来自同一家族),英国(n = 12)、意大利(n = 10, 5来自同一家族),丹麦(n = 3),澳大利亚(n = 2),美国(n = 2),爱沙尼亚(n = 1),日本(n = 1),和葡萄牙(n = 1)。在这一群人,2家族(33号,33 b, 33 c, 33 d, 33 e和23日和23 b),其中至少一个参与者(33号33 b和d和23)癫痫。2例(26和28号),癫痫不是专业评估后发现的中心,但这些病例保留在当前的研究中,因为他们把小说突变和兼容的神经表型,下面描述。两种情况被排除在进一步分析由于不确定性致病性突变。
在最后一组44新病人,最后随访平均年龄为9.7岁(SD±13.4): 7成人患者(平均年龄35.6岁;SD±15.4)和37人儿童(平均年龄4.9岁;SD±3.7)。
新创突变被确定在24例;母体遗传发现5例(包括2兄弟对),父亲在6(2人兄弟姐妹)。在一个家庭中,父母测试呈阴性反应,但渊源者(没有。26)和他的妹妹(不包括在这项研究)进行相同的突变;父母的镶嵌性假设但不证明。在8例,继承是未知的。
在28个病人自然交付报告。交付在15例手术,由于下列并发症:产前ventriculomegaly(4和10号),严重的宫内生长迟缓(没有。24),羊水过多(26岁和37号),胎儿心律失常(没有。2),胎儿宫内生长迟缓的(不包括在队列)(没有。27),胎儿头小畸型,肾盆腔扩张(不温和。5)、前置胎盘和脑室内出血在子宫内胎儿磁共振成像(没有探测到。17),轻微的产妇腹部创伤3周之前由于交货日期以及随后未能茁壮成长和病理cardiotocographic记录(没有。13)、hemolysis-elevated肝enzymes-low血小板临床上妊娠综合症(没有。22)、产程延长(没有。19 / a)和疑似脑积水(没有。 32); in 2, the reasons were unknown (nos. 20 and 34). Prenatal evidence of vascular cerebral insult was reported in 7 patients (nos. 4, 10, 17, 19/b, 29, 32, and 37). All patients with prenatal evidence of a cerebral vascular event or a prenatal complication requiring surgical delivery developed severe intellectual disability and abnormal neurologic signs.
产妇在孕期并发症包括妊娠期糖尿病(不。38)、前置胎盘(没有。17),出血在妊娠前三个月用黄体酮治疗一起检测单脐动脉(没有。1),临床上妊娠综合症(没有。22)。没有一个母亲妊娠并发症进行中的突变影响的孩子。
有6晚早产(15号。13日,18日/ 19日20日和27)。出生时头围以20例:15 (nos。1、2、4、5、9、14、19 / a, 20日,21日,22日,24日,25日,29日,31日和32)头小畸型。
癫痫符号学、脑电图特点和anatomo-electroclinical相关性
没有癫痫的患者(28号。23 b, 26日,33、33 c和33 e)被排除在这一分析。
癫痫发作类型包括focal-onset癫痫,癫痫痉挛,广义tonic-clonic没有已知的焦点开始发作。在癫痫发病平均年龄为15.4岁(SD±26.4)个月。Focal-onset癫痫,发作定义的符号学和发作或发作的脑电图的发现,发生在28/38例(73.7%),10人发作的或发作脑电图显示多焦点的变化。在5例发作的脑电图是可用。Video-EEG并不可用。其中28日障碍的意识在癫痫发作被描述在13个病人;进化双边tonic-clonic癫痫发生在11个病人。癫痫持续状态或长时间发作(> 5分钟)发生在15/38的患者(39.5%)(nos。1、2、3、9、10、13、19 / a, 21日,23日,29日,30日,31日,32岁,34岁,36)。癫痫持续状态的症状4例(3号、19、23、34)。焦癫痫患者在18/28(64.3%),脑电图显示弥漫性异常(棘波活动或广义放缓)和脑MRI显示广泛的白质病变(室旁脑白质病、幕上的白色物质损失和稀疏的胼胝体)。 In 13/28 patients (46.4%), a porencephalic cyst or a malformation of cortical development localized to the same area as the identified seizure onset zone, with additional widespread white matter abnormalities. In 15/28 (53.6%) patients with focal seizures but no porencephaly, we found diffuse abnormalities on brain MRI, including ventricular enlargement and asymmetry or periventricular leukoencephalopathy and extensive white matter loss (nos. 3, 6, 7, 8, 9, 11, 15, 16, 19a, 19b, 27, 30, 33b, 33d, and 34).
9名患者癫痫痉挛(17号。12日,13日,18日,20日,25日,32岁的35岁和37)。脑电图是不为患者提供12和32。在其他7例,病灶出现痉挛了脑电图和5例(17号,18岁,20岁,35岁和37)发现了一个协会之间的脑电图本地化特性和结构对脑部MRI异常。一个病人有广义tonic-clonic癫痫;脑电图是不可用的,不可能排除焦发作(没有。29)。
耐药报告在24/36 (66.6%);8例患者(22.2%)有一个“好响应”治疗。没有单一的药物在疗效数据(表3 a / b,doi.org/10.5061/dryad.gj58t0v)。
三个病人手术治疗癫痫。一个病人(没有。27)与耐药局部癫痫发作、胼胝体切开了6岁,显著减少发作频率、发作目前每6 - 8周。41没有报道由于麻醉或手术并发症。在6个月被诊断出患有西综合症病人24日,接受、胼胝体在20个月。42经过1个月的减少发作频率、耐药性癫痫和精神运动性延迟返回变得明显。功能性大脑半球切除术被执行,导致没收自由和后续改进的控制和目光接触。没有报道手术并发症。患者1左temporo-occipital切除手术在21个月发育不良:下面的病理报告。他仍然控制发作在最新的随访,手术后1年。
55发表的报道患者癫痫,癫痫表型的描述提供了16个。焦11例病人的癫痫都是报道:5在MRI脑穿通;6室旁脑白质病和不规则的侧脑室扩大。四焦癫痫患者脑电图记录报告,2显示局灶性异常和广义放缓和棘波活动,有着丰富的半球白质损失和右侧porencephalic囊肿的MRI。在一个病人,脑电图显示缓慢的背景和广义棘波放电,在核磁共振室旁脑白质病和钙化。一个病人有广义tonic-clonic癫痫和右侧porencephalic囊肿,1有癫痫痉挛良好应对氨己烯酸和广泛的室周的白质变化,1有癫痫脑病,和2新生儿癫痫发作。
子群的新患者(5/38[13%])(3号7 8,33 / d,和34)和4/55出版情况12,17,21,28(7%),癫痫是提出临床问题。
癫痫患者神经心理发育和神经系统检查
智力缺陷被发现在39/55以前公布的情况下,在36/38新病人。
神经系统检查显示广泛的电机异常:锥体迹象和痉挛状态报告了21个新病人,7矛盾的特性,在出生时张力减退12。四个新病人(两个孩子[nos。3和34)和2 (nos的成年人。33 / d和8])神经系统检查正常在观察平均年龄为22.7岁(SD±18.9年):值得注意的是,患者8,34岁和33 / d癫痫发作后的第一年的生活,在11日5和6年。在出版的患者中,神经系统检查是在所有的异常。
Extra-CNS参与癫痫患者
眼部缺陷,报告在16/55发表病人和19/38新病人,是最常见的extra-CNS迹象和由先天性白内障、视网膜血管迂回曲折,前房发育不全。增加血清肌酸激酶或肌肉痉挛被记录在最新刊登的6和7的病人。肾脏异常(血尿、肾盂积水、肾发育不全和多囊肾)被发现在3发布和新病人。心脏疾病,发表的报道3新患者和2患者,包括二尖瓣脱垂,心室中隔缺损,三尖瓣返流,卵圆孔未闭。extra-CNS迹象已经出现在癫痫发作的时间;发病的时间增加的血清肌酸激酶不能成立的历史和记录可供评估(表2和图3 a / b、doi.org/10.5061/dryad.gj58t0v)。
在癫痫患者大脑核磁共振的发现
广泛的异常,总结图1,观察大脑核磁共振。在29例,大脑核磁共振进行癫痫发作。脑穿通(图1 f)被发现在31/55(56%)患者和发表在15/38(39.5%)的新病人。所有患者脑穿通有一个复杂的综合征的表现,有严重的发育迟缓,异常神经系统检查,和早发性,耐药发作。脑皮质发育的畸形(MCD) (图1 d),包括schizencephaly polymicrogyria,焦皮质发育不良,和结节性异位,确定了11个新的(28.9%)和7例(11%)患者发表。目前,MCD总是与白质血管侮辱(即的迹象。,periventricular leukoencephalopathy, ventricular dysmorphisms, or white matter thinning).
(一)心室扩大(箭头)和先天性畸形(虚线箭头),稀疏的胼胝体(*),白质损失(病人1)。(B)室旁脑白质病(箭头)(病人33 / A)。(C)急性生发基质出血影响胎儿大脑核磁共振(箭头)和顺向广泛脑白质病在产后脑MRI(*) 8天的生活(病人33 / C)。(D)皮质的畸形发展:与schizencephalic孔洞脑裂(虚线)和polymicrogyria(箭头)患者(17)。(E)先天性畸形和不对称的基底神经节(病人30)。病人(F)脑穿通(17)。
室旁脑白质病(图1中,B和C)发表的报告在11/55(20%)和16/38(42.1%)的新病人。不对称的侧脑室或基底神经节(图1中,A和E)发表的报告在9/55(16.4%)和22/38(57.8%)的新病人。颅后窝异常报告在6(15.8%)(17号。2,9日,18日,29日,38)和7例(12.8%)患者出版。在一个新的病人(没有。31),核磁共振血管摄影显示减少左内侧和大脑后动脉的发展。
纵向MRI数据只能对患者1、2,5,8,9,10和16:随后的核磁共振成像进行3年内从第一个,除了病人5和31日分别为5和12年的随访。在所有情况下,连续脑MRI结果稳定。
表型的患者26和28
病人26日(COL4A1p。G1169S), 17岁最后随访,有适度的学习困难和左轻偏瘫。脑电图是正常和脑MRI、稳定在2年之后,显示两国顶polymicrogyria schizencephaly,室旁结节性异位,白质损失。
病人28 (COL4A1最后观察p.G1207V), 16岁,已经和构音障碍严重的语言障碍,语言无意识行为,痉挛性轻偏瘫。脑部核磁共振成像显示右额颞schizencephaly。没有报道癫痫发作。他右肾发育不全,严重与双边下垂眼先天性畸形,左优越的眼睑血管瘤,白内障,双边视网膜萎缩。
病理学
病理结果详细图2。
(模拟)疣状平滑肌a-actin (SMA)丝毫没有破坏或损失的血管平滑肌细胞。多SMA-immunopositive血管在白质观察COL4A1(没有。1)(B)比在控制的情况下(A)。SMA表达的COL4A1情况并不局限于血管小动脉(C)但也观察到在许多血管毛细血管(D)。(情况)血脑屏障完整性评估使用免疫球蛋白G(免疫球蛋白)免疫染色。观察更为显著IgG-immunopositive小血管通透性COL4A1情况(F)比在控制情况(E),强大的免疫球蛋白g immunolabeling观察与胶质形态过程,但不是在神经元COL4A1例(G, H)。(i p)基底膜的完整性。(我)层粘连蛋白immunolabeling出现在小动脉和毛细血管与同质的厚度(I)和控制COL4A1案例(J-L)。(mp) COL4A1蛋白的表达。immunolabelling规律的小动脉和毛细血管呈现同质观察厚度(M)和控制情况COL4A1(阻燃剂)。比例尺(A、B i (k, M-O) = 100µm;(C、H) = 20µm;(D、G L P) = 50µm;µm (E, F) = 200。
基因的发现
七十三年COL4A1突变,从发表和31个新病人42岁,5COL4A2突变,从发表2和3新病人,所有与癫痫有关,和2小说突变情况下26和28所示图3中,A和B。在新的人群,31日小说突变被确定。COL4A1(NM_001845)突变遍布整个基因:2突变转录起始位点,用力推的68和5 c端地区的本地化。2的初始部分基因的突变本地化(1和2号)与严重的临床表型有关,与癫痫的发病3个月和癫痫持续状态的历史。用力推由9剪切位点和移码突变,突变1替换导致蛋白质截断,58个错义突变导致Gly-Xaa-Yaa图案的甘氨酸替换。没有明显的突变的位置和严重程度之间的相关性观察表型相关的刺。5 c端域都错义突变和都关联到一个严重症候群的照片,除了变体p。C155年1Y,found in patient 34, with focal epilepsy and behavioral problems, normal neurologic examination, nonspecific white matter lesions, and an arachnoid cyst on MRI.
的COL4A1p。G601S变体是新描述,确定2个新的病人(nos。8和9)。病人8发育迟缓,中度认知障碍、自闭症,和正常的神经系统检查。Focal-onset耐药性癫痫发作始于11岁。脑部MRI显示广泛的幕上的白色物质损失和异常,最初解释为围产期感染。患者9岁出现焦耐药性癫痫发作10个月;神经系统检查显示出生时头小畸型和张力减退。MRI显示室周的白质损失,稀疏的胼胝体,小脑萎缩。
的COL4A1p。G720.Dvariant was previously described in 2 families. In the first family,30.5个人已经畸形前房的眼睛和大脑血管病变(一个成员infantile-onset轻偏瘫)。在这个家庭没有癫痫报道。在第二个家庭,242成员受到影响。渊源者有脑室内出血导致脑穿通和发展“全身性癫痫”生活的第一年。他也视缺损和白内障。他父亲双边先天性白内障、偏头痛和复发性TIA。
我们发现5复发COL4A1突变:p。G601S, p。G720D, p。G749S, p。G104年4R,和p。G1239R。如下详细,他们通常与表型变异有关。
的COL4A1p。G104年4Rvariant was described as a de novo mutation in a patient with low birthweight, congenital bilateral cataracts, microcephaly, and porencephaly.19新病人,我们也发现了相似的表型在孩子6岁(没有死亡。24)和举行了双边脑穿通,难治性癫痫,深刻的全球发展迟缓,小眼,先天性白内障。
的COL4A1p。G749S variant was described in an Italian family11:2兄弟姐妹有痉挛性癫痫四肢瘫痪和焦;他们的父亲剩下正常的智力和温和的轻偏瘫。相同的变异被发现在患者产前超声大规模脑实质出血和新生儿癫痫发作的证据。27他的父亲,谁有突变,只有小白质异常对大脑核磁共振。
的COL4A1p。G1239Rvariant was first reported as a paternally inherited mutation in a child with intracranial hemorrhage identified on prenatal screening and subsequent left porencephaly and progressive hemolytic anemia.23的父亲特性与肾病遗传血管病,动脉瘤,肌肉痉挛(HANAC)综合症。在我们一系列新的情况下,相同的突变被发现新创一个三岁女孩的影响。手术执行交付因为产前脑积水是怀疑。孩子的头小畸型发展,严重的认知障碍,耐药性癫痫痉挛。值得注意的是,她的祖母死于脑动脉瘤破裂(没有其他临床信息)。
5COL4A2(NM_001846)突变都错义突变和局部用力推域。
分析谱系
一个意大利家庭的血统新集团提出了图4。五名成员进行突变COL4A1p。G1369R提供非常不同的临床表型。
十五之前发表的数据进行了分析和说明可以从森林女神(图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.gj58t0v)。严重的表型之前少疾病在前几代的典型临床表现。这一代梯度与母体遗传相关的疾病严重程度在11个家庭和父亲继承在4。
评估疾病严重程度不同代之间在这些家庭建立了突变,我们建立了一个加法评分包括神经(癫痫;智力障碍;异常神经检查= 1点每个)和神经影像学(脑穿通;脑出血;弥漫性脑白质病;不对称心室各系统= 1点)数据。病人和家属的分数计算每个家庭,和疾病严重程度显著差异被发现当比较在每一代人对(Wilcoxon匹配配对符号秩检验,p< 0.001)。两组之间没有显著差异的父系和母系继承围产期并发症(χ的数量2,p= 0.07)或产前大脑病理学的证据(Fisher精确检验,p= 0.68)。在第一个4谱系(图e 1,模拟,doi.org/10.5061/dryad.gj58t0v),患者严重的表型,包括脑穿通,成功不太严重的表型有癫痫为主要临床特征。值得注意的是,在不严重影响患者脑部MRI显示非特异性的结果(尤其是室旁脑白质病和非对称肿大的脑室系统),就不会建议基因诊断,直到更典型的和严重的表型出现在家庭。
讨论
在我们的一系列新的和出版的患者中,与神经系统模式COL4A1 / COL4A2突变由一个典型的严重的表示和一系列的不太常见的表型,癫痫的主要特性。在目前的研究中,我们保留了“脑穿通”,尽管其缺乏特异性,在常见的临床使用。典型的严重的表型被porencephalic囊肿对大脑MRI特征,和临床定义为严重的发育迟缓,智力和行为困难,头小畸型,神经系统检查和运动异常,锥体和锥体外系统的参与。
我们发现了一个小组发表的新病人的癫痫导致就医的主要特征,伴有轻度至中度智力或行为困难,而神经系统检查显示轻微,在不知不觉中发展运动异常。两个成年癫痫患者神经系统检查正常:病人33 / d后被诊断出严重的疾病的表型出现在家庭。病人8被诊断出25年后专家审查后癫痫发作。温和的演讲可能诊断,由于有限的全谱的认识神经系统演示,这样医生(尤其是那些看到成年人)可能会怀疑COL4A1/2病因只有在最严重的病例。最近诊断为癫痫的诊断在温和的情况下是具有挑战性的,因为非特异性脑MRI特征(即,asymmetric ventricular enlargement, diffuse periventricular leukoencephalopathy, white matter thinning), whose causation is frequently attributed to traumatic or hypoxic-ischemic birth injury and intrauterine infections. For instance, new patient 8 was initially diagnosed with epilepsy secondary to unidentified perinatal infection. A similar misdiagnosis was previously described.22值得注意的是,其他器官的参与(特别是眼睛、肾脏和肌肉)被发现时已经存在癫痫发作和可以提供诊断线索。
我们还观察到一个世代梯度疾病的严重程度,尤其是母体遗传。COL4A1/2胎儿诱导突变对子宫内的环境压力,增加脑室内出血的危险。7自COL4A1 / COL4A2是子痫前期的孕产妇易感基因之一,43我们假设母体子宫中表达突变可能会进一步增加产前脑部并发症的风险,因此,疾病的严重程度。我们的分析并没有表现出显著差异在产前和围产期并发症从父本继承了母亲般地与案例。然而,我们建议这个假设作为一种解释,在将来的研究中测试的低数量和潜在的选择偏差可能限制了本研究的结论。的血统图4还强调,无症状携带者(33号/ c和33 / e)可以先于严重的表型。这个观察表明外显率的降低COL4A1 / COL4A2突变部分可能导致疾病严重度的代际梯度。
COL4A1 / COL4A2mutation-related发作通常出现焦,也与癫痫痉挛的情况下。脑电图记录显示焦点或多灶痫性放电和广义,经常不对称,异常(广义spike-waves或弥漫性放缓)。灶痫性放电是有关一个特定的病变(特别是porencephalic囊肿,schizencephaly或polymicrogyria)在46.4%的患者中,而在其余的病人,不太特定的脑电图异常,没有明确的局部病变的相关性。这个复杂的anatomo-electroclinical图片显示不同的致病性协会。最典型的是通过倾向出血性和缺血性侮辱,小鼠模型做了演示。3,4MCD也有关Col4a1突变,由于缺陷的皮质纹理。44在这里,我们找到了一个明显的高患病率(polymicrogyria新病例的28.9%),schizencephaly或焦皮质发育不良。
新创突变在新发现的患者似乎更常见。这种差异的一个可能的解释是,越来越多的证据表明癫痫新创变异的因果关系导致越来越寻找这样的变体,和稍微远离家庭研究。然而,在这项研究中适度的总体数量和发布的一些用例继承数据不可用;因此,在这方面我们不能得出可靠结论。
意识的提高COL4A1/2有关的癫痫表型临床和研究的影响。一个是后续。COL4A1 / COL4A2突变是建立单基因引起的中风和首次出现在成年脑小血管疾病的特性,包括皮层下出血和缺血性中风,腔隙梗塞,leukoaraiosis,和脑microbleeds核磁共振,6提出一个动态的进化COL4A1/2脑白质病。虽然我们的纵向核磁共振数据的子集不证明进步增加脑血管疾病的负担,重要的局限性(年轻、低数字,短期随访)阻碍明确的语句。虽然数据的风险COL4A1/2突变为未来脑内出血或缺血性中风仍然有限,这些突变可能增加颅内出血的风险实际上患者:一个病人COL4A1突变p。G562E died at age 40 after a spontaneous cerebral hemorrhage while on oral anticoagulation.25,26颅内出血风险在静脉溶栓患者携带COL4A1 / COL4A2突变也需要考虑。的存在对脑部MRI脑microbleeds可能有助于识别那些COL4A1 / COL4A2突变的风险最高的颅内出血前抗凝和溶栓。45、46
癫痫手术,包括功能性手术(如、胼胝体)和病灶切除术,3例执行。据我们所知,患者1是第一个已知的COL4A1进行了切除MCD突变,导致癫痫发作控制完成。虽然我们都知道只有3基因条件进行手术治疗,患者尤其是结果已成功,在安全性和有效性。有不断增长的兴趣在那些将要动手术评价基因诊断的作用。47一些遗传癫痫是异构的,(例如,焦皮质发育不良由于MTOR通路基因的突变),手术可能是合适的,而对于其他遗传疾病手术可能不是有效的。47因此,理想的因果关系被认为是基因通过基因在一个多学科小组,根据了解,只要有可能,决定疾病的潜在机制。目前的证据,尽管有限,表明手术可能耐药是一个有效的选择COL4A1/2有关癫痫。那些将要动手术的评价应该考虑其他器官参与(这可能导致增加围手术期风险)。拓宽临床表型相关的光谱COL4A1 / COL4A2突变可以帮助我们对癫痫的遗传体系结构的理解。许多大规模的基因研究成果往往排除核磁共振结构改变,包括囊肿和室旁脑白质病。癫痫相关的表型COL4A1 / COL4A2变异表明,这可能不是最全面的战略来确定完整的遗传变异的影响的因果关系和生物学的癫痫病,或者最好应用基因驱动精密医学方法。48
有一定的表型指针考虑COL4A1/2个别病人的突变,对个别患者癫痫遗传管理和对我们的理解。
作者的贡献
研究概念:S.M.S.,年代。Balestrini,年代。Z. Data acquisition: S.Z., C.S., J.R.N., D.M., Z.M., L.H.-H., K.S., K.V., S.M.V., A.P., S. Biskup, M.L., J.G., A.M., M.J., R.S.M., E.G., B.S.K., L.K.H., M.S.V., K.L.H., S.D., C.L.S.-H., N.H.-F., T.T., R.L., P.I., K.O., I.K., T.H., M.K., P.W., M.S., A.H., M.K., J.H., C. Makowski, S.G., G.S., P.S., R.H.T., C. Micallef, M.T., D.J.W., G.J.K., J.H.C., R.G. Data analysis and interpretation: S.Z., P.S., M.T., D.J.W., G.J.K., J.H.C., R.G., S. Balestrini, S.M.S. Drafting of the manuscript: S.Z. Study supervision and critical revision: S.M.S., S. Balestrini. All authors critically reviewed and approved the manuscript.
研究资金
这项工作的一部分是伦敦大学学院医院,获得的资金比例NIHR生物医学研究中心资助计划。威康信托基金会战略支持的工作也是奖(WT104033AIA),由穆尔麦克斯韦信任和癫痫协会,由英国癫痫研究(P1104) (R.H.T.),得到了欧盟第七框架计划FP7项目下的欲望之下(批准协议602531号)(R.G.),并把爱沙尼亚研究委员会(148)资助。
DDD的研究提出了独立研究委托健康创新挑战基金(批准号码hicf - 1009 - 003),一个平行的资金Wellcome与卫生部合作,和威康桑格研究所(批准号WT098051)。这个发表的观点是作者(年代)和不一定Wellcome或卫生部。研究英国研究伦理委员会的批准(10 / H0305/83颁发剑桥南REC和创/ 284/12的爱尔兰共和国REC)。研究小组承认国家健康研究所的支持下,通过综合临床研究网络。本研究利用破解,这是由威康信托基金会资助的。
信息披露
s Zagaglia c .选择通道,j .·拉迪奇Nisevic d·梅z Michalak l . Hernandez-Hernandez s Krithika k . Vezyroglou s Varadkar a .人s Biskup m·里昂Gartner j . a . Merkenschlager m . Jaksch r . Møller e . Gardella b Schlott Kristiansen, l . Kjærsgaard汉森m .变化k . Helbig德赛,c . Smith-Hicks n . Hino-Fukuyo t . Talvik r . Laugesaar p•k . Ounap柯尔柏,t . Hartlieb m . Kundernatsch·温克勒m .舒密尔a·哈斯m . Knuf j . Heinemeyer c .马克维斯奇s Ghedia g .萨勃拉曼尼亚,p . Striano报告没有披露相关的手稿。右托马斯已经收到Eiiai谢礼,UCB制药公司和赛诺菲。c .失物,m·托姆·d·回答,g·克鲁格,j .交叉r . Guerrini和美国Balestrini报告没有披露相关的手稿。美国Sisodiya获得研究经费或个人/机构从UCB谢礼,葛兰素史克,卫材公司和研究支持的联合;学术与Congenica合作;,是编辑的董事会癫痫疾病和实用神经病学。半岛投注体育官网去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
出版的历史
收到的半岛投注体育官网2018年1月12日。2018年8月17日接受的最终形式。
承认
作者感谢参与本研究的患者和他们的家庭;为帮助数据Natascha施耐德;大卫•戈尔茨坦奴隶Petrovski和艾琳Heinzen(哥伦比亚大学,纽约,纽约)外显子组测序和变异分析的一个案例中;和Zane Jaunmuktane帮助病理数据解释。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由威康信托基金会资助。
- 收到了2018年1月12日。
- 接受的最终形式2018年8月17日。
- 版权©2018年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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