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2019年11月5日 ;93 (19) 文章 开放获取

大影响的变化在10年的酶治疗成人疾病筛

Laurike Harlaar,让Hogrel,芭芭拉Perniconi,米歇尔·e·Kruijshaar,Dimitris Rizopoulos,Nadjib Taouagh,Aurelie运河,以斯帖Brusse,彼得·a·范·多尔恩,Ans t . van der Ploeg,帕斯卡Laforet,Nadine a . m . e . van der发现
第一次出版2019年10月16日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000008441
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文摘

客观的确定的影响10年的酶替代疗法(ERT)在成人患者筛疾病,关注个体差异在治疗反应。

方法在这个前瞻性,多中心队列研究中,我们研究了30名来自荷兰和法国人开始ERT只有随机安慰剂对照临床试验ERT在晚发性筛疾病(NCT00158600)或其扩展(NCT00455195在2005年到2008年。主要结果是行走的能力(6分钟步行试验[6 mwt]),肌肉力量(手动肌肉测试使用医学研究委员会(MRC)评分),和肺功能(用力肺活量(FVC)在直立和懒散的职位),评估每隔3到6个月之前和之后的ERT开始。数据分析与线性mixed-effects重复测量模型。

结果对ERT平均随访时间9.8年(四分位范围(差)8.3 - -10.2年)。在集团层面,基线6 mwt是49%的预测(差41%—-60%)和22.2 (pp)恶化10年期治疗点(p< 0.001)。基线FVC直立的是54%的预测(差47%—-68%),在10年内下降了11页(p< 0.001)。影响的ERT MRC得分总和和FVC仰卧的相似。在个体层面,93%的患者进行了初步的ERT受益。根据测量结果,35%到63%的患者二次≈3到5年后下降。不过,在10年的ERT, 52%有相等或更好的6 mwt和/或FVC直立与基线相比。

结论大多数筛疾病患者受益于长期,但许多病人经历一些次要≈3到5年后下降。然而,个体差异相当大。

证据的分类这项研究提供了四级的证据,对于大多数成年人与筛疾病,长期ERT积极影响,或减缓恶化,肌肉力量,行走能力,和/或肺功能。

术语表

导=
酶替代疗法;
FVC=
用力肺活量;
位差=
四分位范围;
很多=
迟发性的治疗研究;
欧洲议会议员=
最大呼气压力;
米兰理工大学管理学院=
最大吸气压力;
MRC=
医学研究委员会;
M6P=
mannose-6-phosphate;
页=
百分点;
QMT=
定量肌肉测试;
6 mwt=
6分钟步行试验

酶替代疗法(ERT)重组体人酸α-glucosidase (alglucosidase阿尔法myozyme)已成为患者的治疗护理标准筛疾病,不断进步,常染色体隐性肌病由酸α-glucosidase不足造成的。1,2这种疾病可能体现在任何年龄,从婴儿到成年,症状的类型和严重程度相差很大。骨骼肌肉无力和呼吸功能障碍的特点是成年人的表型。3,4最终,如果不治疗,绝大多数成年患者变得依赖轮椅的使用和/或机械通气支持,导致日常生活严重的局限性。

几个纵向研究的中位数5年的ERT治疗表明,治疗患者动态功能和肌肉力量,改善肺功能的稳定,增加生存。5,- - - - - -,10然而,最近的研究表明,ERT似乎峰值的影响在2至3年的处理,紧随其后的是高原或二次衰退。因为没有后续> 5年的研究,这是未知的如果这高原还是进一步维护,更快速,下降。此外,一些研究报道大量的个体差异在治疗的好处。6,8,9更好的理解这些差异可以帮助预测个体的治疗反应和对启动和停止ERT指导决策。

我们有独特的机会来研究30例来自荷兰和法国人参与的一项随机安慰剂对照临床试验的ERT晚发性疾病筛11,12他现在已经仔细随访10年。我们调查了ERT对肌肉力量的影响,行走能力,肺功能和描述个体患者的治疗反应。

方法

研究设计和参与者

这项研究是一个潜在的、非盲队列研究涉及30个病人筛证实诊断的疾病。是进行中心的溶酶体和代谢疾病,伊拉斯谟MC大学医学中心,鹿特丹(n = 20),和肌肉系统研究所- salpetriere医院,巴黎(n = 10),两个国家支持中心的专业知识在筛疾病。从2005年到2007年,所有患者参与了随机、双盲、安慰剂对照研究酶的影响患者治疗晚发性筛(迟发性的治疗研究(很多),NCT00158600),112:1的比例的患者随机接受两周一次的静脉输液20毫克/公斤alglucosidase阿尔法或安慰剂长达78周。合格标准的研究包括(1)下肢肌肉无力的证据,同时还能够走40米的6分钟步行试验(6 mwt);(2)一个正直的坐在用力肺活量(FVC)预测百分比在30%和80%之间;(3)下降FVC的≥10%时从仰卧位正直的人;(4)没有入侵通风;(5)没有无创性通气而清醒和正直。在随后的开放式扩展研究(NCT00455195),所有患者接受alglucosidase阿尔法26周。12ERT之后继续,除非患者的不良反应或决定停止治疗。临床评估每3到6个月发生之前和之后的ERT的开始。最早的断言测量开始之前被用来评估从1991年疾病治疗的病人。在这项研究中,数据库锁是2016年7月1日。

程序

行走能力和肌肉力量

我们使用6 mwt作为测试功能的耐力。值给出了预测正常的比例值占年龄的影响,身高,体重,和性。13

此外,骨骼肌肉力量测量通过人工肌肉测试医学研究理事会(MRC)评分14MRC规模或修改。15当前为目的的分析,只有完整的成绩(0 - 5)。下面的肌肉群进行测试计算一个MRC得分总和(范围0 - 95):颈屈肌、双边肩绑架者,肘部屈肌,手肘扩展时,臀屈肌、臀部扩展时,臀部绑架者,髋关节合并,膝屈肌,膝盖两种。这一点后来转换为最大可能的一个百分比的分数。作为额外的肌肉力量的结果,我们使用了定量测量系统(定量肌肉测试[QMT])合作国际神经肌肉的研究小组(最大等长收缩自愿)来计算复合QMT腿得分。11,16,17

肺功能

FVC测量病人在一个直立坐和仰卧位。此外,最大吸气(MIP)和最大呼气(MEP)口压力以正直的人坐的位置。所有测量值都是根据标准的美国胸科学会/执行欧洲呼吸协会。18,19结果表示为一个百分比的预测正常价值。20.,21

更多的临床信息

信息是聚集在以下:(1)性;(2)高度;(3)重量;(4)年龄在症状出现;(5)年龄的ERT(6)使用轮椅;(7)使用机械通气支持;(8)基因型;和抗体的滴度(9)高峰在前3年的ERT alglucosidase阿尔法。11,22,23

统计分析

组级别

纵向分析6 mwt, MRC和分数,QMT腿得分,FVC直立,FVC仰卧位,MIP,和欧洲议会议员进行线性混合模型来解释相关性在重复测量每个病人,先前报道。8目前的分析包括503年和604年之间的测量结果。测量完成后停止的ERT治疗被排除在外。我们报告结果在10年的治疗与基线相比。纠正的患者之间的可能存在的差异的ERT开始,这些可能会影响结果的纵向配置文件,我们有相互作用的非线性效应与性,疾病持续时间的ERT(≤17或> 17年;计算从出现症状),FVC直立的ERT(> 55%预测≤55%)和6 mwt的ERT(≤50%, > 50%)预测模型。截止点是基于总集团的中间值。这些交互是保留,如果他们被发现改进模型的适应。模型的假设与残留检查情节。

FVC、足够的数据开始的ERT(即前的疾病过程。,natural disease course) were available to compare patients' outcomes under treatment with their situation without treatment. To this end, we extrapolated patients' natural course data, assuming linear evolutions over time,8,24和这些相比在10年期治疗点观测值。我们使用的所有数据,直到95%的数据是可用的时间点,以避免更长时间随访患者的影响。

总体治疗效果与似然比检验测试。差异表达的绝对百分比(pp)。显著性水平是0.05。

个人层面

6 mwt, MRC和分数,QMT腿得分,FVC直立,FVC仰卧位,我们评估病人的个人回应ERT直到停止治疗或随访结束,各自在ERT开始他们的情况。每个结果,每个病人的课程在ERT是散点图的可视化。随后,5独立观察员(临床医生参与照顾筛疾病)患者失明患者的识别分类他们的反应分成8组:(1)改善整个研究;(2)初步改进之后,稳定;(3)初步改善紧随其后下降;(4)稳定整个研究;(5)初步稳定后下降;(6)减少在整个研究;(7)初始下降之后,稳定或改善;和(8)不可归类的。 Examples of the various response patterns are shown in图1。达成了共识,至少4观察家同意响应模式的。如果没有达成了共识,结果在一个单独的会议(L.H.讨论,J.-Y.H。,N。一个。米。E。v.d.B.). For more intuitional interpretation of the overall results, initial improvement or stabilization with regard to a patient’s baseline measurement was classified as a positive response, even if followed by a secondary decline later during follow-up (图1模式1到5),而恶化,尽管ERT被认为是一个负面的结果(图1、模式6)。

图1
图1 响应模式的定义

个人反应酶替代疗法被分为1 8种不同的反应模式的定义:(A)改善整个研究中,(B)最初的改进之后,稳定,(C)最初改善随后下降,(D)稳定在整个研究中,(E)初始稳定下降,下降(F)在整个研究中,(G)初始其次是稳定或下降,和(H)不可归类的。

此外,我们评估病人的个人回应ERT各自开始治疗。反应分为3组:改进(> 2页超过基线水平),稳定(−2 + 2页之间从基线水平),和恶化(> 2页低于基线水平)。

与SPSS分析窗口(SPSS公司版本24日,芝加哥,IL)和R版本3.2.2 (2015-08-14,R统计计算的基础,维也纳,奥地利)使用nlme包-121(版本3.1)。

标准协议的审批、登记和病人同意

研究协议的伊拉斯谟医学伦理委员会批准的或- salpetriere MC大学医学中心医院。所有的病人给他们书面知情同意。

证据的分类

这项研究提供了四级的证据,对于大多数成年人与筛疾病,长期ERT积极影响,或减缓恶化,肌肉力量,行走能力,和/或肺功能。

数据可用性

匿名数据共享的要求从任何合格的调查员的唯一目的复制本文中提出的过程和结果,只要数据传输协议与欧盟立法一般数据保护监管。

结果

病人

30例(荷兰n = 20,法国n = 10)参与本研究(表)。没有年龄的差异、疾病持续时间、或疾病严重程度的ERT荷兰和法国之间的病人。平均随访对ERT为9.8年(四分位范围(差)8.3 - -10.2年)。开始时,平均年龄是49岁(差41-60年),出现症状和疾病持续时间中位数是17年(差10-23年)。图2显示了个体病人的临床过程随着时间的推移,第一次症状,包括年龄的ERT岁年龄的开始使用轮椅和/或通风,和,如果适用的话,死亡年龄。

把这个表:
表

病人的特点

图2
图2 疾病的患者个体随时间(n = 30)

每个酒吧代表1个别病人。每个酒吧的长度代表症状持续时间开始前酶替代疗法(ERT)(浅蓝色),随访期间ERT(深蓝色),和后续的持续时间后停止ERT(红色)。的年龄开始使用轮椅(绿色钻石),通风(黄广场),或死亡(红十字会)表示。

组级别

行走能力和肌肉力量

开始时,距离走在6 mwt中值为49%的预测(IQR 41% -62%) (表)。在治疗期间,步行距离改进在第一个3年(图3一)。这段时间后,我们注意到一个二次下降;在10年的治疗点,平均6 mwt低于年初的治疗(−22.2页,p< 0.001)。过程随着时间无关性、疾病(≤17岁或> 17年),持续时间和严重程度的治疗(6 mwt的ERT≤50% > 50%, FVC直立的ERT≤55%和> 55%)。

图3
图3 接受方对行走能力和肌肉力量的影响

疾病过程在集团层面开始后酶替代疗法(ERT) (A) 6分钟步行试验(6 mwt), (B)医学研究理事会(MRC)和分数,和(C) QMT腿得分。实线代表了测量治疗期间。95%的置信区间灰色所示。6 mwt的三角形标志个体病人的时间点无法执行测试由于下降的风险(蓝色三角形)或全部轮椅(红色三角形)的依赖。MRC得分总和,疾病课程最好的(男人,基线预测6 mwt > 50%)和最差(女性,基线6 mwt≤50%)预测子组。其他2组(男性,基线6 mwt预测≤50%;女性,基线预测6 mwt > 50%)有一个中间层。M =总数测量;n =数量的病人的随访。

两个病人成为完全依赖轮椅在治疗期间(2.8和8.7年后ERT),而另一个6患者不再能够执行6 mwt因为高风险的下降。总共13个病人(43%)部分或全部依赖轮椅随访患者相比,7月底开始的ERT (23%)。

相对于开始治疗,MRC和分数,QMT腿分数也低10年后的ERT (图3中,B和C)。应对ERT MRC和分数是影响性和行走能力的治疗。基线行走能力> 50%的男性做得最好(−5.5页,p= 0.05),而女性行走能力≤50%(−10.5页,最大跌幅p< 0.001)。下降是−6.8页(p= 0.001)在男性6 mwt≤50%,−9.2页(p< 0.001)在女性与基线6 mwt > 50%。QMT腿分数下降了−7.5页10年的治疗后(p= 0.002)。

肺功能

初,中位数FVC在直立位置预测的54%(差47%—-68%)和在仰卧位预测(IQR 24% - -53%)的33% (表)。总体而言,FVC在直立位置相对稳定在第一个5年的治疗。然而,在此期间,观察下降(图4一)。经过十年的治疗,直立FVC已经减少了−11页(p< 0.001)。FVC在仰卧位拒绝慢慢从一开始就以线性方式的治疗(−9.2页在10年的时间点,p< 0.001;图4 b)。MIP和议员数据显示,而稳定的课程超过10年的治疗(−−1.8和2.5页在10年的时间点,p= NS;图4中,C和D)。性别、疾病持续时间和基线疾病严重程度没有显著改变疾病的ERT课程。

图4
图4 接受方对肺功能的影响

疾病在集团层面课程开始后酶替代疗法(ERT)用力肺活量(FVC)在直立和懒散的位置和最大吸气(MIP)和最大呼气(MEP)压力相比(模拟)基线或(E和F)推断自然疾病。实线代表了测量自然病程和/或治疗期间。虚线代表了自然自然课程数据外推的基础上。95%的置信区间灰色所示。FVC仰卧的,患者的三角形标志着时间点无法执行测试由于严重端坐呼吸或轮椅的依赖。M =总数测量;n =数量的病人的随访。

相对于推断自然,患者最好在10年的ERT(肺功能参数图4中,E和F)。他们的FVC在直立位置高13.2页(p< 0.001),而他们FVC在仰卧位高8.5页(p= NS)。

在随访期间,在4.8和9.1之间年后开始,5例患者不再能够执行在仰卧位测量由于严重的端坐呼吸或完全依赖轮椅。通过研究结束,24例(80%)需要的无创性通气相比,7例(23%)在接受方的开始。

个人对ERT

我们分析了个别课程期间ERT 29病人。一个病人接受ERT仅为1月由于严重的infusion-associated反应,从而排除在这个特定的分析。

最初反应,24例(83%)显示稳定或改善他们的距离走在6分钟与一开始的ERT相比,解释为一个积极的回应。对于其他的结果,我们看到类似的模式:对MRC和分数,17个病人(59%)有一个初始ERT积极回应;分数,QMT站22名患者(76%);FVC直立,20例(69%);FVC仰卧位,19例(66%)(图5)。

图5
图5 ERT个体患者的效果

(A)初始,二级,在个别病人疾病门总水平开始后酶替代疗法(ERT) 6分钟步行试验(6 mwt),医学研究委员会(MRC)和分数,定量腿部肌肉测试(QMT)得分,用力肺活量(FVC)直立和FVC分别仰卧位。结合个体病人的反应6 mwt和FVC在直立位置,分为初始,(B) (C)中学,(D)和(D)整体反应。一个病人被排除在这个特定的分析由于随访时间短ERT(1个月)。每个病人的初始和二次反应是由视觉判断疾病的分类(使用散点图)。减去上次测量的总体响应计算在ERT从ERT的开始。

大量的患者在最初积极应对二次恶化ERT (6 mwt 15 n = 24 (63%);MRC和分数,n = 6 17 (35%);QMT腿得分,n = 6 22 (27%);FVC直立,20 n = 11 (55%);FVC仰卧位,n = 9 19 [47%])。这种变化的时间点在疾病患者个体的不同;有些病人后改变课程的前1 - 2年治疗,而其他患者似乎7到8年的治疗反应良好。

值得注意的是,FVC的直立位置,3例(10%)显示一个初始下降了二次稳定。这个稳定的同时,无创机械通气的开始。

相对于接受方的开始,在他们最后的跟踪测量,34%的患者最好或类似6 mwt距离,最好或类似的MRC得分总和17%,31%最好或类似FVC直立或仰卧位(图5)。

综合分析ERT对6 mwt的影响和直立FVC, coprimary端点在许多研究中,表明,27(93%)的患者至少有一个积极的应对ERT 6 mwt和/或FVC直立数年(图5 b)。五个病人(17%的患者)有一个很好的回应,有类似或更好的成绩在这两个结果在整个治疗期间。22例(76%的患者)显示二次下降1或结果。只有2例(7%的患者)这两个参数有一个持续的下降从一开始的治疗(图5 c)。在他们最后的跟踪测量,15例(52%)有相等或更好的6 mwt和/或FVC正直与基线相比。

没有明显的差异对他们的临床状况基线或辅助调查(如基因型,抗体浓度峰值)之间的总体积极响应ERT患者和那些有一个持续的下降。

安全

ERT停止在2例(1和33个月后开始治疗)对严重infusion-associated反应和/或非常高的抗体滴度影响治疗效果。25治疗停止后,其临床状况逐渐恶化。另一个病人停止治疗因个人原因(28个月后)。这个病人成为轮椅和呼吸机依赖停止ERT后3年,2年之后去世,享年77岁,可能由于呼吸衰竭。在研究过程中,第二个病人,已经部分地依赖轮椅和通风的,突然去世在63岁后10年的治疗,可能由于心脏骤停(没有解剖)(图2)。这2人死亡被认为是直接相关的治疗。1例病人,治疗ERT暂时停止在结肠癌和肾癌癌的诊断。ERT重新没有癌症治疗后的副作用。

讨论

在这10年的前瞻性研究,我们表明,93%的成年人与筛疾病期间受益于治疗ERT≈3到5年。后,许多患者步行能力,经历了二次恶化肌肉力量,和/或肺功能。FVC,我们可以证明患者的结果比预期病人仍未经处理的,这是被视为一个积极效果,考虑到疾病的不断进步的本质。

先前的研究5年的ERT治疗报告的显著变化ERT功效的治疗过程中,8,9,26,27然而,尚不清楚这将如何演变与长期随访。我们现在看到,在集团层面,最初的积极回应治疗是紧随其后的是一个缓慢的,看似线性下降。然而,更加关注个体患者,我们发现5例(17%)有一个继续积极回应ERT 10年来,只有2例(7%)明显nonresponders(即。,他们行走能力和肺功能的下降从一开始的治疗)。尽管大多数患者(93%)最初得益于ERT,很难预测的时间响应的变化。在一些患者中,良好的反应持续了7到8年,我们观察到的,而在另外一些国家,第二个1到2年后已经下降。使得它更加复杂,反应可能不同结果之间的不和谐,有些病人在行走能力明显改善,而展示在肺功能恶化(n = 2, 7%),反之亦然(n = 2, 7%)。在最后的随访中,有一半的患者有改善或稳定行走能力,肺功能,或两者兼而有之。每个病人个体分析,数据不足开始前的一小段时间内的ERT可用来比较他们与自然的课程治疗疾病进展。很可能会略有下降,而治疗也应该被视为一个积极的影响的ERT(例如,当利率下降而不是ERT大于下降的速度在治疗)。

我们不能识别任何明显的解释个体反应的差异。两个病人没有共同的c。- - - - - -32- - - - - -13T>G variant but a potentially more severe genotype. Their disease course on ERT was not significantly different. Some studies have suggested that an earlier start of treatment, while patients are still in a better clinical condition, would lead to better efficacy.9,24在这项研究中,我们没有发现证据更好的患者治疗效果较短的疾病持续时间或更严重的疾病的治疗相比,病程较长的患者或更严重的疾病。然而,我们的结论的解释应该谨慎一些,因为跨子组的病人的数量有限,加上他们都有某种程度的疾病严重程度被包括在最初的试验。这个相对严重的参与可能是最明显的反映,患者的平均仰卧的FVC在开始的ERT只有33%的预测正常价值,已经在呼吸机依赖的边缘。这或许可以解释,至少部分,数量大幅增加的病人需要机械通气支持尽管ERT。

据我们所知,没有规定饮食的患者或一个特定的运动训练计划。因为这些因素也可能影响病人的反应,28这可能是一个特定主题的进一步研究。

另一种解释为个人对治疗的反应的差异可能是抗体的存在人类酸α-glucosidase重组。与经典的幼儿筛疾病患者相比,29日,- - - - - -,31日抗体和临床结果之间的关系在晚发性疾病患者还不清楚。包含数据的研究到目前为止,长达5年的ERT治疗,未能显示出清晰的抗体滴度之间的相关性和病人的个人回应ERT。22,23

在我们的研究中,9例(30%)发展高峰抗体滴度(> 1:31,250)在第一次的ERT 3年。值得注意的是,3的5患者继续积极回应在10年内ERT FVC和行走能力高峰抗体滴度。不幸的是,抗体滴度也只有第一年治疗;因此,它不能排除他们可能在治疗疗效的重要性在稍后的阶段。抗体的作用形成迟发性的筛疾病因此应该进一步研究的主题。

可以假设影响treatment-efficacy的因素,其中,mannose-6-phosphate的内容(M6P)组织重组酶(目前低),可变性M6P /数量的胰岛素样生长因子ⅱ受体表达在肌肉细胞表面,阻碍适当的细胞内自噬的积累量交易和处理治疗酶,酶的可访问性,储存在肌肉细胞糖原。32,- - - - - -,35这就是为什么下一代疗法针对拯救破坏溶酶体糖原降解途径通过改进针对M6P /胰岛素样生长因子ⅱ受体负责吸收了酶和调解运输到溶酶体。此外,最近我们已经表明,在婴儿高剂量(40毫克/公斤/周)导致更好的ventilator-free生存和运动的结果。36显而易见的原因(即。,the very costly treatment), higher dosing strategies have never been applied in adult patients, but insufficient dosing might explain part of the deterioration we observe.

当评估治疗干预措施,最好应该搜索的结果的措施,获取临床有意义的变化。在这种背景下,很明显的看到,在10年的随访,8例患者不再能够执行6 mwt因为他们已经完全依赖轮椅或由于评估者认为下降的风险太高了。此外,5例不再能够承受的仰卧位FVC测试。对于这些非常严重影响患者,而且对患者仍然最小的弱点,应该考虑额外的测量来评估他们的长期治疗反应。的患者仍然可以短距离行走,步态分析可能的额外价值。在这里,速度、姿态阶段持续时间和步骤,步幅可以评估,以及走路时使用设备。37,- - - - - -,39更详细的评估肺功能,spirometry-controlled隔膜的MRI和超声可能是适当的。40,- - - - - -,42此外,评价肌肉功能可能更可靠地评估patient-reported措施,结果报告在日常生活活动。43,44

2017年,欧洲共识指南出版使用的ERT成人患者的疾病筛。45在这个共识声明,建议何时停止ERT治疗是构成。这些建议之一是重新考虑是否应该继续如果ERT骨骼肌功能或呼吸功能不稳定或改进后的头两年,治疗的开始。我们的研究表明,93%的患者最初的ERT受益。两个病人(7%)从一开始恶化,尽管ERT;在这些病人中,我们正在考虑停止ERT。

我们的研究表明,有大型个人间变异不仅在响应模式还在持续的治疗疗效和治疗效果可能不和谐的跨多个结果。因为我们还没有完全理解的因素潜在的治疗反应的巨大变化,预测治疗开始之前谁会做得很好或不是目前是不可能的。尽管> 90%的患者受益于ERT第一3到5年,观察到的二次衰退,建议减少治疗效果随着时间的推移,引发了担忧和压力需要下一代疗法。

信息披露

l . Harlaar j . Hogrel b . Perniconi m . Kruijshaar d . Rizopoulos n . Taouagh a运河,大肠Brusse和p·范·多尔恩报告没有披露相关的手稿。a van der Ploeg收到资助研究、临床试验和作为一个顾问从各行业从事ERT或下一代疗法领域的筛疾病,其他溶酶体储存疾病和神经肌肉障碍与MC伊拉斯谟大学医学中心的协议和相关的行业。p . Laforet收到资助研究和作为一个顾问或演讲者Sanofi-Genzyme和火花疗法。n . van der发现收到资助研究和不同行业的顾问致力于ERT或下一代疗法领域的筛下疾病与MC伊拉斯谟大学医学中心的协议和相关的行业。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。

研究资金

研究由荷兰卫生研究与发展组织(项目152001005,80-83600-98-13007,和05-09-2007);王子的比阿特丽克斯Spierfonds(项目OP07-08和W.OR15-10);索菲娅儿童医院基金会(687年项目和S17-32);经济部在TKI-Allowance TKI-programme下生命科学与健康(项目LSHM16008);肌肉系统研究所;INSERM;和Sanofi-Genzyme。van der博士发现收到王子比阿特丽克斯Spierfonds博士后奖学金(W.F16-03)。

附录的作者

表
表

脚注

  • 收到了2019年2月15日。
  • 接受的最终形式2019年5月29日。

这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。

引用

  1. 1。↵
    1. van der Ploeg在,
    2. 重用者AJ
    。筛的疾病。《柳叶刀》2008年;372年:1342年- - - - - -1353年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  2. 2。↵
    1. 瓦莱D,
    2. Beaudet艾尔,
    3. 福格斯坦B,et al。
    1. 重用者AJJ,
    2. 赫塞豪恩R,
    3. 克洛斯马
    。筛疾病:糖原存储疾病II型酸α-glucosidase酸性麦芽糖酶缺乏症。:瓦莱D,Beaudet艾尔,福格斯坦B,et al。、编辑。在线代谢和遗传疾病的分子基础。纽约:麦格劳-希尔;2018年,部分16,135章。
  3. 3所示。↵
    1. van der发现NA,
    2. 德弗里斯JM,
    3. 接触毫升,等
    。临床特征和预测疾病自然进程与筛成人疾病:全国性的前瞻性研究。Orphanet J罕见的说2012年;7:88年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  4. 4所示。↵
    1. van der发现NA,
    2. 接触毫升,
    3. 重用者AJ,等
    。疾病进展的速度在长期随访的患者晚发性疾病筛。Neuromuscul Disord2009年;19:113年- - - - - -117年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  5. 5。↵
    1. 安德森LJ,
    2. 亨利W,
    3. 怀亚特公里,等
    。酶替代疗法的有效性在成人迟发性的筛疾病:NCS-LSD队列研究的结果。J继承金属底座说2014年;37:945年- - - - - -952年。
    OpenUrl
  6. 6。↵
    1. AngeliniC,
    2. SempliciniC,
    3. Ravaglia年代,等
    。观察临床研究juvenile-adult糖原病2型患者进行酶替代疗法长达4年。J神经2012年;259年:952年- - - - - -958年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  7. 7所示。↵
    1. 在我D,
    2. Kruijshaar我,
    3. 插头我,等
    。酶替代疗法对生存的影响与筛成人疾病:未来的国际观察研究的结果。Orphanet J罕见的说2013年;8:49。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  8. 8。↵
    1. KuperusE,
    2. Kruijshaar我,
    3. 拥挤的城市SCA,等
    。长期利益筛酶替代疗法的疾病:5年前瞻性研究。半岛投注体育官网2017年;89年:2365年- - - - - -2373年。
    OpenUrl 文摘/免费的全文
  9. 9。↵
    1. Stepien公里,
    2. HendrikszCJ,
    3. 罗伯茨米,
    4. 沙玛R
    。观察临床研究22成人筛疾病患者进行酶替代治疗5年以上。摩尔麝猫金属底座2016年;117年:413年- - - - - -418年。
    OpenUrl
  10. 10。↵
    1. Strothotte年代,
    2. Strigl-PillN,
    3. GrunertB,等
    。酶替代疗法与alglucosidase阿尔法44迟发性的糖原存储患者疾病类型2:12个月观察临床试验的结果。J神经2010年;257年:91年- - - - - -97年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  11. 11。↵
    1. van der Ploeg在,
    2. 克莱门斯公关,
    3. 科尔索D,等
    。alglucosidase阿尔法的随机研究晚发性筛的疾病。N拉米夫地中海2010年;362年:1396年- - - - - -1406年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  12. 12。↵
    1. van der Ploeg在,
    2. BarohnR,
    3. 卡尔森l,等
    。开放的扩展研究晚发性治疗后alglucosidase阿尔法(很多)。摩尔麝猫金属底座2012年;107年:456年- - - - - -461年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  13. 13。↵
    1. 恩莱特PL,
    2. 谢里尔戴斯。莱纳姆:
    。在健康成年人的步行六参考方程。J和护理1998年;158年:1384年- - - - - -1387年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  14. 14。↵
    医学研究委员会。周围神经系统的艾滋病检查。伦敦:陛下是静止的办公室;1976年。备忘录45。
  15. 15。↵
    1. 弗洛伦斯JM,
    2. 潘迪亚年代,
    3. 王WM,等
    。杜氏营养不良的临床试验:标准化和评估过程的可靠性。phy其他1984年;64年:41- - - - - -45。
    OpenUrl 文摘/免费的全文
  16. 16。↵
    肌肉无力评价:使用正常的等距强度数据:全国等长肌肉力量(年来)数据库财团。地中海拱phy Rehabil1996年;77年:1251年- - - - - -1255年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  17. 17所示。↵
    1. Hogrel司法院,
    2. PayanCA,
    3. OllivierG,等
    。发展一个法国等距强度规范数据库为成人使用定量肌肉测试。地中海拱phy Rehabil2007年;88年:1289年- - - - - -1297年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  18. 18岁。↵
    美国胸科学会/欧洲呼吸学会。ATS /人声明呼吸肌肉测试。J和护理2002年;166年:518年- - - - - -624年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  19. 19所示。↵
    1. 米勒先生,
    2. HankinsonJ,
    3. BrusascoV,等
    。标准化的肺量测定法。欧元和J2005年;26:319年- - - - - -338年。
    OpenUrl 文摘/免费的全文
  20. 20.↵
    1. QuanjerPH值,
    2. Stanojevic年代,
    3. 科尔TJ,等
    。多民族为肺量测定法引用值为3 - 95岁年龄范围:2012年全球肺功能方程。欧元和J2012年;40:1324年- - - - - -1343年。
    OpenUrl 文摘/免费的全文
  21. 21。↵
    1. 威尔逊上海,
    2. 库克NT,
    3. 爱德华兹RH,
    4. 斯皮罗SG
    。预计正常值最大白人成人和儿童的呼吸道压力。胸腔1984年;39:535年- - - - - -538年。
    OpenUrl 文摘/免费的全文
  22. 22。↵
    1. 德弗里斯JM,
    2. KuperusE,
    3. Hoogeveen-Westerveld米,等
    。筛成年人疾病:抗体形成酶替代治疗的影响。麝猫地中海2017年;19:90年- - - - - -97年。
    OpenUrl
  23. 23。↵
    1. MasatE,
    2. LaforetP,
    3. De安东尼奥米,等
    。长期接触myozyme导致减少禁毒晚发性筛疾病患者的抗体。Sci代表2016年;6:36182年。
    OpenUrl
  24. 24。↵
    1. 德弗里斯JM,
    2. van der发现NA,
    3. 跳WC,等
    。酶的治疗效果和预后因素与筛69名成年人疾病:非盲单中心研究。Orphanet J罕见的说2012年;7:73年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  25. 25。↵
    1. 德弗里斯JM,
    2. van der发现NA,
    3. 克洛斯马,等
    。高抗体效价与筛成年疾病影响alglucosidase阿尔法治疗。摩尔麝猫金属底座2010年;101年:338年- - - - - -345年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  26. 26岁。↵
    1. MontagneseF,
    2. 巴萨E,
    3. MusumeciO,等
    。患者的临床和分子方面30晚发性疾病筛(LOPD):不寻常的特性和对治疗的反应。J神经2015年;262年:968年- - - - - -978年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  27. 27。↵
    1. AndreassenCS,
    2. SchlutterJM,
    3. 力J,
    4. 安徒生H
    。酶替代疗法对等速力量的影响对所有患者的几大主要肌肉群在四个筛疾病:长期随访。摩尔麝猫金属底座2014年;112年:40- - - - - -43。
    OpenUrl
  28. 28。↵
    1. van den Berg勒,
    2. Favejee毫米,
    3. 拥挤的城市SC,等
    。安全性和有效性与筛运动训练的成人疾病:评价耐力、肌肉力量和核心稳定之前和之后的12周的训练计划。Orphanet J罕见的说2015年;10:87年。
    OpenUrl
  29. 29。↵
    1. KishnaniPS,
    2. 戈登伯格个人电脑,
    3. DeArmeySL,等
    。可交叉反应的免疫物质状态影响治疗结果筛疾病的婴儿。摩尔麝猫金属底座2010年;99年:26- - - - - -33。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  30. 30.↵
    1. 凡德厘米,
    2. Hoogeveen-Westerveld米,
    3. 克洛斯马,
    4. 插头我,
    5. van der Ploeg在,
    6. 重用者AJ
    。酶疗法和免疫反应与有罪的状态:荷兰的经典经验小儿疾病筛。J继承金属底座说2015年;38:305年- - - - - -314年。
    OpenUrl PubMed
  31. 31日。↵
    1. PoelmanE,
    2. Hoogeveen-Westerveld米,
    3. Kroos-de汗马,等
    。高患者的抗体滴度持续经典小儿疾病筛后免疫调节酶替代疗法的开始。J Pediatr2018年;195年:236年- - - - - -243. e3。
    OpenUrl
  32. 32。↵
    1. van der Ploeg在,
    2. 克洛斯马,
    3. WillemsenR,
    4. BronsNH,
    5. 重用者AJ
    。静脉注射的磷酸化酸alpha-glucosidase导致吸收酶在小鼠心脏和骨骼肌。中国投资1991年;87年:513年- - - - - -518年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  33. 33。↵
    1. 拉贝N,
    2. Danon米,
    3. 吉尔伯特艾尔,等
    。酶替代疗法在筛疾病的小鼠模型。摩尔麝猫金属底座2003年;80年:159年- - - - - -169年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  34. 34。↵
    1. Thurberg提单,
    2. 林奇马宏升C,
    3. 瓦卡罗C,等
    。表征预处理和后处理病理学酶替代治疗后疾病筛。实验室投资2006年;86年:1208年- - - - - -1220年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  35. 35。↵
    1. 拉贝N,
    2. 罗伯茨一个,
    3. PlotzPH值
    。自噬在筛疾病的发病机理中的作用。Acta Myol2007年;26:45- - - - - -48。
    OpenUrl PubMed
  36. 36。↵
    1. 凡德厘米,
    2. PoelmanE,
    3. 插头我,等
    。高剂量的影响alglucosidase阿尔法ventilator-free生存和运动的结果在经典的小儿疾病筛:非盲单中心研究。J继承金属底座说2016年;39:383年- - - - - -390年。
    OpenUrl CrossRef
  37. 37岁。↵
    1. 麦金托什PT,
    2. 情况下勒,
    3. 陈JM,
    4. 奥斯丁SL,
    5. KishnaniP
    。步态的特征出现筛疾病。摩尔麝猫金属底座2015年;116年:152年- - - - - -156年。
    OpenUrl
  38. 38。↵
    1. HanewinckelR,
    2. DrenthenJ,
    3. VerlindenVJA,等
    。多神经病与损伤在日常活动中,更糟糕的步态,并与跌倒有关的伤害。半岛投注体育官网2017年;89年:76年- - - - - -83年。
    OpenUrl 文摘/免费的全文
  39. 39岁。↵
    1. Goudriaan米,
    2. Van den Hauwe米,
    3. DekeerleJ,等
    。步态偏差在杜氏肌萎缩症,第1部分:系统回顾。步态姿势2018年;62年:247年- - - - - -261年。
    OpenUrl
  40. 40。↵
    1. 拥挤的城市SC,
    2. CietP,
    3. Perez-Rovira一个,等
    。肺筛膈功能疾病的MRI和障碍。BMC Pulm地中海2015年;15:54。
    OpenUrl
  41. 41岁。↵
    1. 加埃塔米,
    2. MusumeciO,
    3. Mondello年代,等
    。呼吸功能障碍的临床和病理生理线索在晚发性筛疾病:新见解从MRI和呼吸功能评估的比较研究。Neuromuscul Disord2015年;25:852年- - - - - -858年。
    OpenUrl
  42. 42。↵
    1. Sarwal一个,
    2. 沃克佛,
    3. 卡特赖特女士
    。神经肌肉超声评价的隔膜。肌肉神经2013年;47:319年- - - - - -329年。
    OpenUrl PubMed
  43. 43。↵
    1. van der发现NA,
    2. 接触毫升,
    3. van der Ploeg在,
    4. 范·多尔恩巴勒斯坦权力机构,
    5. Merkies是
    。的Rasch-Built Pompe-Specific活动(R-PAct)规模。Neuromuscul Disord2013年;23:256年- - - - - -264年。
    OpenUrl PubMed
  44. 44岁。↵
    1. Vanderveldel,
    2. 马瑞医生范PY,
    3. GoemansN,
    4. Thonnard莱托
    。活动限制患者的神经肌肉疾病:响应性研究ACTIVLIM问卷。Neuromuscul Disord2009年;19:99年- - - - - -103年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  45. 45岁。↵
    1. van der Ploeg在,
    2. Kruijshaar我,
    3. Toscano一个,等
    。欧洲共识启动和停止酶替代疗法在成人患者筛疾病:10年的经验。欧元J神经2017年;24:768年- - - - - -e31。
    OpenUrl

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