文摘
客观的我们报告分析池态数据库的多发性硬化的结果评估财团评估4提出多维的组件测试电池。
方法标准化的12776个参与者的数据,包括人口、多发性硬化疾病特点,扩大残疾状态量表(eds)评分,性能的措施,和短Form-36物理组件(SF-36 pc),总结汇集来自14武器控制和治疗的临床试验。分析时间25英尺(T25FW)走,9洞桩测试(9成,低对比度信敏度(LCLA),和象征数字形式的测试(包括SDMT)测量属性;构造、收敛和已知的有效性;单独和纵向性能的措施,当组合成一个多维测试电池相对于eds和SF-36确定敏感性和临床意义。
结果有极好的两次试验法的可靠性和性能措施显示预期基于疾病持续时间和eds子组之间的差异水平。探测时间3个月确认恶化进展率低T25FW和9 hpt eds相比,虽然LCLA进展率和eds和SDMT相似。当4措施分析了多维测量而不是作为单独的措施,发展对任何一个性能测量比eds更敏感。恶化的性能措施单独或作为一个多维分析测试电池与临床有意义的SF-36 pc得分恶化,支持指定的性能测试得分恶化的临床意义。
结论这些结果支持使用4提出的性能措施,单独或组合成一个多维测试电池研究结果的措施。
术语表
- 9成=
- 9洞桩测试;
- BDI=
- 贝克抑郁量表;
- CI=
- 置信区间;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- HRQoL=
- 健康相关的生活质量;
- 国际刑事法庭=
- 组内相关系数;
- LCLA=
- 低对比度信敏度;
- MCS=
- 精神部分总结;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 的所有=
- 多发性硬化功能复合材料;
- MSOAC=
- 多发性硬化的结果评估财团;
- PASAT的=
- 节奏的听觉串行测试;
- 个人电脑=
- 物理组件总结;
- RR=
- 复发缓和;
- SDMT=
- 符号位模式测试;
- SF-36=
- 短Form-36;
- T25FW=
- 时间25英尺走
识别现有措施的局限性的多发性硬化症(MS)有关的残疾1导致多发性硬化的发展功能复合(所有)作为替代临床结果的措施。2,3所有集成3量化绩效指标:定时25英尺(T25FW)走,9洞桩测试(9成,节奏的听觉串行测试(PASAT的)。2,3组件测试分数被转换为规范化z平均分数使用参考样品和创建的所有分数。随后利用所有的临床试验和其他的研究强调了几个优势:高可靠性;报道的认知,这是不可能用其他措施结果;一个规模连续得分;易用性;和能力是由训练有素的技术人员,而不是医生。然而,虽然利用z成绩统计提供优势,它阻碍了所有接受和采用。监管机构和临床医生难以解释的临床意义的所有分数。
后续研究提供指导的阈值的所有测量变化和临床有意义的改变。4,- - - - - -,7此外,研究人员建议增加低对比度信敏度(LCLA),女士的视觉缺陷的测试验证,8,9和替换PASAT的符号位模式测试(SDMT)。10在本文中,我们报告的初始分析池态数据库评估测量属性;敏感性;构造、收敛和已知的有效性;4性能测试和临床意义(T25FW, 9成,LCLA SDMT)单独和组合成一个多维的结果衡量医学相关的残疾。
方法
研究设计
多发性硬化的结果评估联盟(MSOAC)成立于2012年,加快发展和改善临床结果的验证措施的医学相关残疾。11,12MSOAC和整体的组织方法来开发和验证临床医学相关残疾的结果测量报告。13频繁的互动与欧洲药品局和美国食品和药物管理局导致MSOAC的研究方法。13执行数据使用协议后,MSOAC获得预期获得患者的立场数据来自16个临床试验包括14370名参与者,这些合成为一个数据库。14这些试验,包括12776例患者,在这里被用于分析报告。
允许来自不同数据集的数据聚合,统一的数据标准是通过联盟加速开发标准和疗法,从每个临床试验和数据被重新映射到临床数据交换标准联盟数据标准来创建一个单一的集中数据集。14标准化的数据包括临床试验的控制和治疗手臂形成MSOAC数据库。数据元素包括人口、疾病特点、女士治疗,复发数据,扩大残疾状态量表(eds)评分,性能措施和patient-reported结果。13MSOAC数据库不包括核磁共振成像数据。
结果测量
这些分析主要集中在4性能措施和他们的关系数据库中的其他措施:T25FW(短距离行走速度来衡量移动),159成(灵巧和上肢运动功能),16LCLA(视觉),9和SDMT(认知处理速度和持续的关注)。10PASAT的数据提出了其他地方。17eds是一个顺序尺度范围从0到10基于发现的严重程度的神经系统检查,行走能力,进行日常生活活动能力,得分越高表明严重残疾。18短Form-36 (SF-36)是一个36-item问卷,包括8多健康概念(物理功能,Role-Physical,身体上的疼痛,一般健康、活力、社会功能、情绪,和心理健康)。19分数是一个子集的问题,范围从0到100;更高的分数表明更好的与健康有关的生活质量(HRQoL)。SF-36 2总结尺度,物理组件总结(pc)和心理组件总结(MCS),产生一个t指数的计算,平均得分50和SD的代表美国一般人群的参考分数。贝克抑郁量表(BDI)是一个21-item自我报告测量抑郁分数从0到62和更高的分数表明更严重的抑郁症状。20.
对这些分析,恶化是定义如下:T25FW(增加20%),159成(增加20%),16LCLA 2.5%对比或者7-letter减少(20%),9SDMT(4减少),10eds(基线得分0:1.5分上升,基线得分1.0 - -5.5:1点增加,基准分数≥6.0:0.5分增加),21恶化和SF-36电脑评分(5)。22所有措施除了SF-36电脑,恶化必须持续至少3个月。
统计方法
没有归责为缺失的数据做其他比参与者无法完成T25FW因残疾或9成。大会后,归咎为病人无法执行T25FW是180秒和300秒9成。23所有政府T25FW测试和评分手册指出,患者应该使用辅助设备和努力应该使用相同的设备的研究。总结成绩SF-36 MCS和电脑计算使用标准方法,提供t指数进行分析。SF-36 8健康概念分数、质量指标健康状况评分软件利用。最大的数据恢复方法用于处理缺失数据。如果任何个人物品丢失的BDI分数,总分不计算为参与者和时间点。
两次试验法的可靠性评估是由组内相关系数(ICC)政府的每个测试(2 - 6与测试1)基于时间的病人状态的eds并未改变,从基线不超过6个月。24eds和性能测试之间的相关性被斯皮尔曼等级相关系数评估。时间证实临床意义分析了恶化kaplan meier方法。科恩kappa系数是用来评估协议在不同的残疾恶化的措施。基线测量结果分数进行比较。每个性能测量的基准分数比较基于疾病的患者组之间的持续时间和eds分数使用方差分析模型调整了年龄在5年乐队时代。
数据可用性
每个数据使用协议,分析是通过合同研究组织(主要研究)的监督下关键路径。汇集数据无法获得个人赞助商或学术成员,虽然每个协议,安慰剂数据公开可用。25联盟成员导致统计分析的发展计划,并进入结果分析。作者完全访问所有数据生成的以这种方式。
结果
表1总结了数据、基线人口统计学、疾病特点、eds得分,性能测试结果,参与者自我报告的措施。总的来说,人口相对年轻的女士最近的诊断,主要复发缓和(RR)课程,和轻微的残疾。虽然少研究包括LCLA、SDMT和自我报告的措施,大量数据对所有结果措施可用。
T25FW的频率分布和9成是积极倾斜和显示层的影响,成绩往往会聚集在短时间(图1)。都拥有的能力区分层次的性能在中间的规模。LCLA分布出现轻微扭曲了没有地板或天花板效应。SDMT分数显示,没有证据表明扭曲或地板或天花板效应。
(一)定时25英尺(T25FW)(秒)。(B)测试(9成9洞挂钩(秒)。(C)低对比度信敏度(LCLA)与2.5%对比(正确的)。(D)符号数字形式测试(SDMT)(正确)。
表2总结趋势在前6为性能测试评估。T25FW 9成,LCLA趋于恶化随着时间的推移和实践显示影响很小或没有影响,而SDMT证明适度的实践效果。两次试验法的可靠性估计通过计算国际刑事法庭,在需要的地方占实践效果。所有的措施显示两次试验法的可靠性好,尽管国际刑事法庭T25FW有点低(0.71)比其他测试(0.84 - -0.88)。
对比敏感度的变化与eds性能的措施,从基线到3个月的时间确认恶化超过24个月进行了分析(图2)。每个可用的研究人群比较不同,导致不同比例与三个月确认eds恶化。使用T25FW阈值为20%,6.5%比20.2% eds恶化。使用阈值20% 9成,eds 2.9%恶化而20.2%。使用LCLA级阈值,13.1%比16.1% eds恶化。SDMT使用4点阈值,15.0%恶化在eds 18个月相比,11.4%在18个月和24个月14.5%。因此,发展低利率T25FW和9 hpt的eds相比,虽然LCLA进展率和SDMT相似或高于eds相比。当性能测试组合成一个多维测量结果,参与者的比例大幅恶化的任何性能测试是大于比例对eds恶化。2日恶化性能测试要求时,对残疾进展有点减少eds相比。定义的事件进展的性能测试是弱相关或独立定义的那些eds: T25FW(科恩κ= 0.02,95%可信区间[CI]−0.00到0.03),9成(κ= 0.00,95% CI 0.01−0.01), LCLA(κ= 0.11,95%可信区间0.08到0.14),和SDMT(κ=−0.02,95% CI 0.06−0.02)。
(一)计时25英尺(T25FW)走。(B)(9成9洞桩测试。(C)低对比度信敏度(LCLA)与2.5%的对比。(D)符号数字形式的测试(SDMT)。(E)任何1或2的性能的措施。
探讨构建和聚合效度,绩效指标之间的相关性和eds分析(表3)。T25FW和9成彼此紧密相关,并演示了相关性最强的eds相对于其他性能的措施。LCLA和SDMT弱相关措施和eds的其他性能。两者之间,SDMT eds相关性有所增强。代表性的结果之间的相关性在基线明显比变化之间的相关性从基线到端点,类似的模式的相关强度(T25FW > 9 hpt > SDMT > LCLA),但在大小完全弱。
已知组有效性评估疾病持续时间的函数和残疾级别(表4)。在基线值4性能措施都是在参与者更好的女士出现症状持续时间更短(< 10年)相比,那些有长期的疾病(≥10年)。同样,在所有4性能测试结果更好的在参与者eds得分较低(0 - 3.5)和那些高eds得分(4.0 -10)。
探讨临床意义,绩效指标之间的相关性计算和参与者HRQoL和抑郁的自我报告的措施(表3)。在基线T25FW 9成,SDMT相关适度SF-36 pc和显著但弱MCS和BDI。与SF-36 pc和MSC LCLA相关性弱,BDI。改变基线端点之间的相关性在性能措施和变化对SF-36 pc或MCS,或BDI通常是不重要的,弱在最好的情况下(表3)。恶化的实验对象中从基线到端点T25FW, 9成,或SDMT,意味着SF-36电脑也恶化(p< 0.001,p< 0.001,p分别为= 0.0308)(表5)。同样,在参与者显示基线端点T25FW恶化,9成,或SDMT,参与者的比例与潜油电泵pc恶化SF-36电脑是更大的。无意义的趋势被认为是电脑和潜油电泵的pc比例改变参与者之间或没有经验的基线端点LCLA恶化。意味着pc恶化参与者与基线端点恶化的2组:那些在任何一项指标恶化和对2个或更多的性能恶化的措施。SF-36电脑提高或稳定,分别在参与者不恶化在1或2个或更多的性能的措施。同样,参与者的比例与潜油电泵SF-36 pc恶化之间的更大的参与者显示基线端点1或2或更多性能恶化的措施,这表明恶化对任何单一性能指标是临床相关。
讨论
我们现在分析的测量属性;敏感性;构造、收敛和已知的有效性;和临床意义4性能measures-T25FW, 9成,LCLA, SDMT-to允许单独使用或组合成一个多维测试电池作为主要或co-primary测量结果。我们已经评估提出了多维的组件测试电池在关系到eds和自我报告的措施与健康有关的生活质量和抑郁。14这些结果,基于数据库的数据集包括12776名参与者,代表最大的女士的前瞻性临床试验数据汇总分析。集中的人口统计数据集很大程度上反映了专利的类型女士历史上参加临床试验,而试验名RRMS已经成为主流。
T25FW的分布和9成是积极倾斜,和两个措施证明地板效应。潜在的患者比例较高执行这些措施以及可由一个健康控制能力会导致降低区分层次的性能在低端的规模(证明离开山峰图1中,A和B)。基线LCLA和SDMT分数更多的正态分布,没有地板或天花板效应的证据。T25FW, 9成,LCLA显示没有清楚的证据的实践效果。作为最典型的认知措施,SDMT展出一些练习效果,但这些SDMT出现不影响正常的频率分布。所有4性能措施证明好两次试验法的可靠性,表明他们产生可再生的成绩如果没有改变参与者的条件。因此,得分的变化可以认为是由于参与者的条件而不是测量的可变性。这些结果支持的有利的测量属性4性能的措施。
这些结果提供了一个警示有关人口的这些措施将是最有用的。中多数参与者汇集数据集名RRMS了相对温和的残疾。反过来,T25FW和9 hpt展出地板效应,这或许可以解释的敏感性下降3个月确认恶化T25FW比eds和9成。更敏感的测试可能需要在研究招收有轻微的步态和上肢障碍的参与者。21一个可能的问题是否确认恶化eds在低端的MS患者有轻度损伤代表增加残疾,或者只是新迹象神经检查。
在基线,T25FW和9 hpt有更强的相关性与eds和对方比与其他性能的措施。这些结果支持T25FW的建构效度,9成,既与eds措施的物理功能重叠在较低范围内(eds 0 - 4.0)在这个人口。相比之下,LCLA SDMT相关少强烈与eds和其他性能的措施,支持他们的附加价值,评估函数不被其他性能措施和eds。相关性在基线相比,所有改变的相关性从基线到端点要弱得多。科恩kappa系数表明,证实事件定义的4性能恶化的措施在很大程度上独立于那些由eds定义的。总的来说,这些结果表明,4性能措施评估重叠但有些残疾和残疾的不同方面比eds恶化。
所有4性能措施更糟参与者女士疾病持续时间较长的和更糟糕的残疾用eds,支持组织有效性。探索性分析是进行评估的临床意义的性能恶化措施使用SF-36 pc作为锚。SF-36电脑相关的适度与T25FW基线,9成,SDMT和LCLA弱。SF-36 MCS和BDI相关性弱4绩效指标基线。集团总变化的基线端点性能措施和自我报告措施相关弱或者根本不没有考虑方向性。重要的是,参与者经历证实了恶化的基线端点T25FW, 9成,和SDMT SF-36 pc明显更糟糕的是,和潜油电泵恶化的可能性SF-36电脑,认为临床重要,22明显更大。LCLA结果反映了这些发现,但统计学无意义的趋势。9成,这些结果表明,T25FW和SDMT评估临床医学相关残疾的有意义的方面,提出了临床有意义的改变对于每个阈值是合理的。伴随的无意义的趋势恶化LCLA和SF-36电脑提供了一些支持在LCLA 7-letter变化的临床意义。的临床意义7-letter LCLA恶化已经证明之前,使用视觉的生活质量量表进行验证。9
这项工作的局限性包括LCLA有点减少数据的可用性,SDMT,自我报告的措施。相对较少的数据集包含所有4性能措施和eds,限制他们的相对灵敏度的分析,包括在RR vs进步女士,作为基线残疾程度的函数,捕获恶化残疾独立的复发。此外,我们的能力充分发挥绩效评估的临床意义使用自我报告的措施也缺乏自我报告措施限制跨研究SF-36和BDI之外使用。自我报告的其他措施已经应用于人口女士,但这些分析是有限的调查现有的数据集,即SF-36。也,虽然数据集包括全方位的残疾,大多数参与者名RRMS和相对温和的残疾,eds中值为2.5,反映出代表名RRMS女士领域的临床试验。这一点可能会限制一个完整的性能测试的理解更多的残疾人,进步的人群。最后,对于这些分析,我们联合治疗组和专注于三个月确认残疾恶化(而不是6个月),这可能会影响结果。
这些结果证实T25FW的有利的测量属性,9成,LCLA, SDMT和支持他们的构造,收敛,和已知的组织有效性,和敏感,尤其是组合成一个多维测试电池。残疾的协会建立了措施(eds)和HRQoL (SF-36)表明他们评估临床医学相关的有意义的方面残疾。这些发现支持这些措施的使用单独或一起作为一个多维测试电池作为主要或关键次要端点在女士的研究。
研究资金
MSOAC资助通过国家多发性硬化症协会授予RG 4869 - a - 1关键路径研究所,辅以行业赞助商的年费。
信息披露
m .高盛报告给予支持生原体、MedDay从金刚石和诺华制药和咨询费,EMD Serono,诺华制药、赛诺菲安万特Genzyme和梯瓦制药。n LaRocca是社会国家女士的一个受薪雇员。r . Rudick是生原体的一个受薪雇员。l·哈德逊是非营利组织的一个受薪雇员关键路径。p .下巴是基因泰克公司的受薪雇员。g·弗朗西斯报告说,他是一个受薪雇员诺华在《盗梦空间》的项目,但现在是一个独立的顾问包括诺华公司Genentech /罗氏,EMD Serono, GeNeuro。a·雅各布斯主要研究的是一个受薪雇员,由关键路径商业费用支付研究所分析本文中描述的数据。r·卡普尔接收支持来自英国国家健康研究所的伦敦大学学院/ H生物医学研究中心和咨询费用,讲座,和/或支持从Actelion股价旅行医学会议,生原体,Genzyme,诺华,罗氏,Teva。p·马修斯已经收到生原体的谢礼,罗氏、诺华、Evelo,和日常药品咨询委员会参与,从生原体研究资助或助学金,Nodthera,雀巢公司和通用电气医疗集团,支持从生原体和诺华教育会议。大肠Mowry临床试验和研究报告作为网站π由生原体,罗氏、诺华、Evelo,和日常药品咨询委员会参与,SunPharma。 She has research grants or studentships support from Sanofi Genzyme and Biogen, Nodthera, Nestle, and GE Healthcare and support for educational meetings for investigator-initiated trials, and she receives free medication for a clinical trial, of which she is PI, from Teva Neuroscience. She receives royalties for editorial duties from Biogen and Novartis. M. Panzara was an employee of Sanofi Genzyme during the project. G. Phillips was previously and employee of and is currently a stockholder of Biogen. L. Balcer reports research funding from Biogen. B. Uitdehaag reports consultancy fees from Sanofi-Genzyme, Biogen Idec, Teva, Merck Serono, and Roche. J. Cohen reports personal compensation for consulting for Alkermes, Biogen, Convelo, EMD Serono, ERT, Gossamer Bio, Mapi, Novartis, and ProValuate; speaking for Mylan and Synthon; and serving as an Editor of多发性硬化杂志。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
P.M.M.承认支持活动相关工作的NIHR帝国生物医学研究中心。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
多发性硬化的结果评估财团coinvestigators列出links.lww.com/WNL/A995。
这篇文章加工费由国家多发性硬化症协会。
编辑、页面919年
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2019年2月19日。
- 接受的最终形式2019年6月24日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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