文摘
客观的来测试假设myeloneuropathy呈现表型的多种神经系统症状我们回顾了临床,放射和血清学的特性的32名患者伴随多种的脊髓和周围神经系统的参与。
方法观察研究调查myeloneuropathy和潜在癌症患者或onconeural抗体血清阳性。
结果32名患者中多种myeloneuropathy, 20(63%)是女性平均年龄61岁(范围27 - 84年)。26例(81%)有分类onconeural抗体(amphiphysin n = 8;antineuronal核抗体(安娜)1型(anti-Hu), n = 5;collapsin响应中介蛋白5 [CRMP5] [anti-CV2], n = 6;浦肯野细胞胞质抗体1型[PCA1] [anti-Yo], n = 1;浦肯野细胞胞质抗体2型(PCA2), n = 2;kelch-like蛋白11 [KLHL11], n = 1;及其组合:ANNA1 / CRMP5, n = 1;ANNA1 / amphiphysin, n = 1;ANNA3 / CRMP5, n = 1)。癌症证实25例(onconeural抗体,n = 19; unclassified antibodies, n = 3; no antibodies, n = 3). Paraneoplastic myeloneuropathies had asymmetric paresthesias (84%), neuropathic pain (78%), subacute onset (72%), sensory ataxia (69%), bladder dysfunction (69%), and unintentional weight loss >15 pounds (63%). Neurologic examination demonstrated concomitant distal or asymmetric hyporeflexia and hyperreflexia (81%), impaired vibration and proprioception (69%), Babinski response (68%), and asymmetric weakness (66%). MRI showed longitudinally extensive (45%), tract-specific spinal cord T2 hyperintensities (39%) and lumbar nerve root enhancement (38%). Ten of 28 (36%) were unable to ambulate independently at last follow-up (median 24 months, range 5–133 months). Combined oncologic and immunologic therapy had more favorable modified Rankin Scale scores at post-treatment follow-up compared to those receiving either oncologic or immunologic therapy alone (2 [range 1–4] vs 4 [range 2–6],p< 0.001)。
结论多种病因应考虑在亚急性myeloneuropathies的评价。识别关键特性的多种myeloneuropathy可能促进免疫抑制治疗的早期肿瘤诊断和启动。
术语表
- 安娜=
- antineuronal核抗体;
- CRMP5=
- collapsin响应中介蛋白5;
- 免疫球蛋白=
- 免疫球蛋白G;
- KLHL11=
- kelch-like蛋白质s11;
- MAP1B=
- microtubule-associated蛋白质1 b抗体;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- 主成分分析=
- 浦肯野细胞胞质抗体
Myeloneuropathies是由周围神经和脊髓相伴发展的参与。1,2病因通常与myeloneuropathy包括代谢(维生素B12或铜缺乏症)、炎症、感染、遗传或有毒的。多种神经综合征诊断标准(2004)包括多种脑脊髓炎、边缘脑炎、小脑变性、感官neuronopathy亚急性和慢性胃肠pseudo-obstruction古典多种表型。3多种的脊髓病和感觉运动神经病变分别描述为非经典的综合症,但多种myeloneuropathy没有明确地描述。
脊髓病和神经病变表现的多种疾病被描述与乳腺癌和肺癌。4,5这些可能发生在隔离或作为多病灶的神经障碍的一部分,主要是由于细胞内神经免疫针对抗原。的顺序发展脊髓病和神经病变已被描述在例乳腺腺癌或小细胞肺癌,尤其是与amphiphysin-immunoglobulin G(免疫球蛋白),或antineuronal核抗体(安娜)1型(anti-Hu),但伴随多种神经病变、脊髓病的发展障碍基本上仍有限。6,7myeloneuropathy的案例报告和anti-Ma2IgG与睾丸癌,乳腺癌已报告。8,- - - - - -,11潜在的癌症患者也有报告称,发展营养缺乏症myeloneuropathies,构成诊断困境。12,13因此,临床特点的认识,可以帮助识别多种病因可能有助于早期诊断和管理。14在此,我们描述一个单中心的患者多种myeloneuropathy,并回顾相关的诊断特征。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是梅奥诊所的机构审查委员会批准,明尼苏达州罗切斯特市(机构审查委员会08 - 006647)。电子医疗记录和神经免疫学实验室数据库在1995年和2019年之间被用来识别患者的临床、影像学、电诊法的脊髓病的证据和周围神经病变。15,- - - - - -,17
患者周围神经或根,伴随发展和脊髓的参与与支持三个月的时间框内的证据多病灶的参与临床和影像学或电诊法的域都包括在内。例共存脑病发病或孤立的运动神经元参与被排除在外。
多种的协会是由有onconeural的自体抗体血清肿瘤协会> 70%或3年内肿瘤的诊断症状出现和排斥的替代原因如多发性硬化症或视neuromyelitis谱系障碍。3此外,维生素B患者12或缺铜,艾滋病毒感染,著名神经病变归因于化疗以历史文档,和中枢神经系统肿瘤浸润被排除在外。
搜索词用于识别情况下包括myeloneuropathy,多种的脊髓病,多种神经病变,多种感官neuronopathy,多种多神经根神经病,多种运动神经元疾病,多种脑脊髓炎。实验室数据库离散onconeural抗体积极性(collapsin响应中介蛋白5 (CRMP5) ANNA1, amphiphysin,浦肯野细胞胞质抗体(PCA) 2型)和癌症(乳房腺癌、小细胞肺癌、睾丸癌)也用于识别病人。7,18,- - - - - -,23
医疗记录的患者符合规定的标准综述了3神经学家轮,R.V.D.C.,D。D。) for demographic, clinical, electrophysiologic, and radiographic data. Outcomes were measured by ambulatory status and by change in modified Rankin Scale (mRS) score before treatment and at last follow-up in those patients with available outcome data. A decrease in mRS scores of ≥1 was considered to be a favorable response.
实验室方法
所有患者评估onconeural各种特异性抗体:ANNA1, ANNA2, ANNA3, CRMP5, antiglial /神经核抗体(AGNA1或SOX1) amphiphysin PCA1, microtubule-associated蛋白质1 b抗体(MAP1B;PCA2)和kelch-like蛋白11 (KLHL11)梅奥诊所的神经免疫学实验室。17,- - - - - -,19,22,24,25
间接免疫荧光法测定抗体检测
病人血清测试通过cryosectioned间接组织的间接免疫荧光法(4μm)复合的成年小鼠小脑,中脑,大脑皮层、海马、肾、肠组织,如前所述。19,20.样品与染色特征模式在两倍稀释来确定滴定端点效价。
重组蛋白免疫印迹/ HEK293细胞过度分析
Amphiphysin、MAP1B CRMP5抗体特异性经使用人类Amphiphysin重组蛋白免疫印迹分析(完整),MAP1B片段(氨基酸1 - 666),和CRMP5(全身),分别。15,25KLHL11免疫球蛋白检测证实了在组织免疫荧光KLHL11 HEK293细胞过度表达测定。22,26
统计分析
描述性数据报告使用中位数、范围和百分比。直言,Mann-Whitney连续变量进行了分析U测试。的p价值是双向的,p值小于0.05严重(JMP Pro 14)。
数据可用性
以上方法是可用的和数据在本文发表。
结果
人口统计、抗体、肿瘤协会
32名患者多种myeloneuropathy作为他们的初始报告(表)。二十是女性(63%),平均年龄是61岁(范围27 - 84年)。慢性吸烟是在81%的患者(平均每年40包,n = 26)。发现潜在的恶性肿瘤25例。小细胞肺癌(n = 11)和乳腺腺癌(n = 7)是最常见的恶性肿瘤,随着进一步的细节所示图1。神经症状体现在22/25的患者和癌症诊断之前,其余3例出现症状后3年内的癌症诊断。
(A)的总结onconeural癌症的抗体和存在;3例有神经特定抗体非保密。(B)在25例癌症协会。在7例,未发现肿瘤。ANNA1 = antineuronal核抗体1型(anti-Hu);ANNA3 = antineuronal核抗体3型;CRMP5 = collapsin响应中介蛋白5 (CV2);PCA1 =浦肯野细胞胞质抗体类型1;KLHL11 = kelch-like蛋白11。
在32名患者多种myeloneuropathy 20在血清抗体的评估和12血清和CSF neural-specific抗体测试。26有检测onconeural抗体:amphiphysin, n = 8(血清,n = 4;脑脊液和血清,n = 4;平均血清效价1:3,840;正常范围1:240-1:245,760 [< 1:120];平均脑脊液浓度测定1:64,1:4-1:960范围(正常< 1:4]);ANNA1 (anti-Hu), n = 5(血清,n = 4;脑脊液和血清,n = 1,平均血清效价1:3,840,射程1:240-1:122,880;CSF效价1:512);CRMP5, n = 6(血清,n = 3; CSF and serum, n = 3, median serum titer 1:3,840, range 1:240–1:491,520; median CSF titer 1:512, range 1:64–1:8,192); PCA1 (anti-Yo), n = 1 (serum titer 1:240; CSF titer 1:16); PCA2 (MAP1B), n = 2 (serum only, titers 1:240; 1:15,360); KLHL11, n = 1 (serum titer 1:240 and CSF titer 1:4); and combinations thereof: ANNA1/CRMP5, n = 1 (serum titer 1:960/1:240); ANNA1/amphiphysin, n = 1 (serum titer 1:61,440/1:30,720; CSF titer 1:4/1:1,024); ANNA3/CRMP5, n = 1 (ANNA3 serum titer 1:960, CRMP5 detected in both serum and CSF, serum titer 1:7,680 and CSF titer 1:1,024). Nineteen of these 26 patients were diagnosed with cancers. The remaining 7 patients had imaging findings suggestive of neoplasm, but pathologic confirmation was not available (图1)。其中,1患者乳房质量,肺肿块4例,2有腹部肿块。其中的2 7例活检和病理分析nondiagnostic。在3例,数据对于活检/病理评估的质量并不存在于病人记录。在2例,神经系统的迅速恶化和尝试活检前重叠感染导致死亡。所有6例没有onconeural抗体特征(非保密神经特定的抗体,n = 3(2血清中检测到,1检测血清和CSF])病理证实癌症。
临床特点
患者经常有亚急性表示,定义为1 - 3个月最低点出现症状的严重程度从发病(n = 23日72%)。两名患者(6%)出现敏锐地在1月和7(22%)提供更长期下降。最常见的临床特征包括神经性疼痛(n = 25日78%),膀胱功能障碍(n = 22日69%),不对称的感觉异常(n = 20, 63%),和无意的大于15磅体重(n = 20, 63%;平均体重减轻20磅[15 - 75])。神经性症状non-length-dependent (n = 28日88%)和根的参与(n = 18)在56%的病人。患者通常有抽筋、痉挛或刚度(n = 17日53%),和2 amphiphysin患者自身抗体,同时周围神经兴奋过度。直立性偏执定义为临床晕厥或头晕,血压变化的历史站在14个病人(44%)和支持自主反射测试4例。胃肠蠕动障碍发病,定义为新的、严重的餐后丰满或恶心,便秘,或腹泻(n = 14人,44%)也普遍;1病人胃蠕动的研究,证明长期结肠和小肠排空。
神经系统检查通常在不同地点同时反射减退和反射亢进(n = 26日81%)。反射减退通常是远侧地或在非对称模式。大多数病人也有振动和本体感觉受损(n = 22日69%),巴宾斯基反应(n = 22日68%),和非对称的弱点(n = 21, 66%)。弱点是指出在上、下肢在44%的病人(n = 14)。百分之三十七(n = 12)分离的患者下肢参与和19% (n = 6)孤立上肢参与。
铜或维生素B12缺乏相关的亚急性联合变性是主要诊断考虑疾病发病的28个病人(88%),但被相关的实验室调查排除在外。患者CSF分析(n = 28),绝大多数(23日82%)炎性改变(平均脑脊液细胞计数8细胞/毫米3,范围0 - 74细胞/毫米3(淋巴细胞主要)和平均脑脊液蛋白73 mg / dL, 31 - 188 mg / dL)。4名患者没有CSF收集;2正常脊柱核磁共振成像,但两人都是阳性amphiphysin自身抗体,乳腺癌或小细胞肺癌,分别。
患者的MRI特点,多种Myeloneuropathy
几个值得注意的观察影像学表现,代表图像提供了图2。成像不是1用于审查的病人。脊髓T2 hyperintensities在场在19个病人(61%)、14(45%)纵向广泛(≥3椎段)T2病灶(表)。12个病人(39%)没有展示任何脊髓MRI异常,尽管脊髓病发现考试。T2 hyperintensities tract-specific在12日的19(63%)异常的核磁共振成像和背侧列(n = 6),侧皮质脊髓束(n = 5),或脊柱和皮质脊髓束(n = 1) (图2)。中央灰质亦发现了异常9例(29%)。一半的tract-specific病变(n = 6 50%)双边对称的参与了脊髓束。大约三分之一的病人(n = 11, 35%)显示活性对比外渗。10例(32%)显示神经根对比度增强,8限于腰椎根(图2)。
颈、胸、腰椎MRI矢状(A。a、B。a, C。地方检察官)和轴向(。b, b。b, C。b, D.b)序列。(一个。,A.b) Collapsin响应中介蛋白5 (CRMP5) (CV2)免疫球蛋白G(免疫球蛋白)血清反应阳性的成人患者不对称,纵广泛T2-hyperintense病变(白色箭头),包括正确的皮质脊髓束(蓝色箭头)伴随轴突多神经根神经病。(B。,反方向)Antineuronal核抗体1型(anti-Hu) (ANNA1)和amphiphysin IgG-seropositive成人患者纵向广泛T2-hyperintense病变(白色箭头),包括正确的脊柱与伴随的感官neuronopathy(蓝色箭头)。(C。a, C.b) ANNA1 IgG-seropositive成人患者对称,双边、纵向广泛T2-hyperintense病变(白色箭头)涉及背列(蓝色箭头)和伴随的感觉主要依赖轴突长度多神经病。(D。a, D.b) Adult patient with unclassified neural specific antibody with diffuse nerve roots enhancement on postgadolinium T1-weighted sagittal (white arrow) and axial (blue arrow) sequences.
神经病变特点
电诊法的研究进行了31例,所有有电生理学的特征暗示了一个轴突神经病变。另外一个病人有一些特性的脱髓鞘神经传导研究中,假定二级轴突丧失。一个神经病患者临床明显不接受电诊法的研究。神经性疼痛的临床描述辐射下的一个或多个皮区的分布与近端肌肉无力或证据paraspinal去神经的肌肉被认为是代表根的参与。多神经根神经病与神经根的证据和周围神经的参与是最常见的神经病变表型(n = 16, 50%),紧随其后的是远端,不对称的感觉运动神经病变(n = 10, 31%)。感觉ganglionopathy和对称length-dependent感觉运动系统疾病出现在2和4例,分别。
躯体感觉诱发电位在2例证明损害中央和周边本体感受的途径。4例患者出现自主反射测试执行。两名患者有中度到重度的cardiovagal,肾上腺素,节后的催汗的功能障碍。人肾上腺素能神经节后催汗的功能障碍和另一个有中度到重度cardiovagal和肾上腺素能损伤保留节后的催汗的功能,表明有限自主失败。
管理和临床结果
十只患者接受免疫疗法,3只收到了肿瘤治疗,16日收到。一线免疫疗法包括一个或更多的下列:第四大剂量甲基强的松龙(n = 19),静脉注射免疫球蛋白(n = 12),口服强的松(n = 12),或血浆置换(n = 4)。这些患者接受长期免疫抑制的一个子集:环磷酰胺(n = 9),美罗华(n = 2),霉酚酸酯(n = 2),和咪唑硫嘌呤(n = 2)。三个血清反应阳性的病人没有肿瘤没有收到肿瘤的病理诊断和免疫治疗。
平均随访时间为24个月(范围5 - 133个月)。十五28例(53%)和长期随访(> 1年随访)有良好的临床结果与癌症治疗或免疫疗法在后续跟踪。另6例稳定,而7继续恶化,尽管治疗。最后已知的后续,7例(22%)已经死了。后续没有发现恶性肿瘤患者中位数为11个月(范围10 - 20)。
在患者接受肿瘤和免疫治疗,结果明显有利的(变化中值治疗前后夫人)相比,那些仅接受肿瘤或免疫疗法(−2(范围−3 - 0)和0(−1到2范围),p< 0.001)。此外,中位数夫人在治疗后的随访中接受联合治疗的患者明显低于患者仅接受肿瘤或免疫治疗(2(范围1 - 4)和4(范围2 - 6)p< 0.001)。
讨论
多种myeloneuropathies作为自己独特临床表型存在和可能是一个诊断考虑myeloneuropathies的评价。主要展示功能的多种myeloneuropathy亚急性不对称的软弱和感觉异常,严重的神经性疼痛,感觉性共济失调,膀胱功能障碍,直立的偏执。检查显示伴随反射减退和反射亢进,巴宾斯基反应,不对称的无力和麻木,振动和本体感觉受损。诊断是显著的纵向广泛,tract-specific T2-hyperintense脊髓病变,脊髓或神经根钆增强,炎性CSF。在这项研究中,轮椅依赖患者在疾病最低点多种myeloneuropathy指出在超过一半的患者。
直立耐受不能胃肠蠕动障碍和在一些病人是类似于之前报道多种神经病变的研究。15,18这可能主要是由于节后的自主神经功能障碍,所显示定量催汗的轴突反射变化指出在所有病人自主反射屏幕上。然而,障碍的交感和副交感节前神经元大片脊髓内也有贡献。4,27
这些区别特征,特别是感觉性共济失调,之前一直在强调的案例报告多种myeloneuropathies。8,9,11纵向广泛tract-specific变化对MRI在血清反应阴性的患者同样报道多种myeloneuropathy与乳腺癌有关。8自身免疫性myeloneuropathies没有一个强有力的肿瘤协会也被描述在适配器蛋白质3 b2自身免疫和干燥综合症患者。28,29日
在我们的研究中,小细胞肺癌和乳腺腺癌是最常见的肿瘤协会(53%),类似于之前的报道多种脊髓炎或疾病。4,17,30.大多数的癌症被发现在早期阶段(n = 18日72%),支持一种有效的抗癌免疫反应或表明早期癌症检测由于多种神经系统症状。ANNA1、CRMP5 amphiphysin是最常见的自身抗体特异性指出(图1)。自身抗原的细胞内定位这些抗体的多数支持autoantigen-specific t细胞反应的重要作用在这些病例。31日这些发现表明,多种myeloneuropathy表示,类似于其他经典或nonclassic多种表型,可以看到与各种onconeural抗体和癌症。3
缺乏全面neuropathologic特征明显的分析多种myeloneuropathy。然而,病理评估脊髓和神经活检的患者提供多种的脊髓病或神经病变显示血管周的成套的CD8 + T淋巴细胞、支持细胞毒性T细胞介导的发病机理。18,32关注关于减少抗癌免疫抑制反应可能存在或潜在的药物相互作用与其他癌症化疗;不过多数患者myeloneuropathy接受早期癌症和免疫抑制治疗有良好的长期的临床结果。33这种双重的方法清除抗原来源和免疫反应抑制已成功用于古典pn。34
多种myeloneuropathy表现型不同于多种运动神经元疾病,由于感官参与的优势。35由于缺乏脑炎在这些情况下,“脑脊髓炎”一词并不提供准确信息的神经定位多种表型。3纵向广泛tract-specific MRI发现(图2)是常见的多种myeloneuropathies,也被描述在孤立的多种脊髓炎。4,24这些射线的特性不同于脱髓鞘疾病,如多发性硬化症,特点是短段,不对称的病变。36,37缺铜可呈现与myeloneuropathy成像上对称的脊柱畸形,但可以区分其慢性疾病和缺乏相关的神经性疼痛。38,39等著名的影像学中央灰质参与和钆增强髓内脊髓和神经根也可以帮助区分从代谢myeloneuropathies这种综合症。重要的是要注意,一些患者多种myeloneuropathy没有成像异常但有其他支持临床和paraclinical结果包括炎症CSF支持免疫介导的发病机理。
这是一个回顾性研究和某些情况下有限长期随访数据。这种方法的限制包括可能忽略这个实体如果临床诊断或可识别的术语是不包括在临床文档,尤其是诊断的病人评估几个机构之间进行。也许更长时间随访和重复的癌症筛查提供了更明确的证据表明肿瘤和突出guideline-driven方法重复测试的重要性在6 - 12个月的间隔2年当怀疑多种神经综合症。3,40,41
观察从我们的研究可以提供洞察这个罕见的多种表型。14临床识别的亚急性myeloneuropathy表型可能导致早期癌症诊断,和良好的神经结果结合肿瘤和免疫抑制治疗。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
Shailee Shah Rocio巴斯克斯做南美草原,Neeraj Kumar说报告没有相关的信息披露。安德鲁·麦肯KLHL11有专利未决,Septin 5, MAP1B神经自身免疫和多种疾病的标记。Eoin p·弗拉纳根网站随机安慰剂对照临床试验的主要研究者inebilizumab(一群分化19抑制剂)在视neuromyelitis谱系障碍由MedImmune / Viela生物和接收从美国国立卫生研究院研究经费,国家神经疾病和中风研究所(R01NS113828)。克里斯托弗·克莱因报告没有相关的信息披露。肖恩·j·Pittock是一个名叫发明人申请专利,与功能性AQP4 / NMO-IgG化验和NMO-IgG作为癌症标记;有专利未决KLHL11-IgG Septin 5和MAP1B作为神经自身免疫标记的免疫球蛋白和多种疾病;咨询了Alexion和落实;收到Grifols研究支持,落实和Alexion。所有赔偿咨询活动是梅奥诊所的直接支付。Divyanshu Dubey已收到研究多发性硬化和自身免疫性神经学中心的支持,临床与转化科学中心和Grifols药品;半岛投注体育官网 and has consulted for UCB and Astellas Pharmaceuticals. All compensation for consulting activities is paid directly to Mayo Clinic. Dr. Dubey has a patent pending for KLHL11-IgG as a marker of neurologic autoimmunity. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢美国温吉行政援助。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
- 收到了2020年4月23日。
- 接受的最终形式2020年9月21日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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