文摘
客观的评估困倦和中央嗜睡多发性硬化症(MS)相关的疲劳,我们执行长期的多导睡眠图在MS患者和健康对照组。
方法MS患者和健康对照组完成问卷调查对睡眠、疲劳、嗜睡、抑郁。他们经历了夜间多导睡眠描记术,多睡眠延迟测试,卧床休息24小时多导睡眠图。患者分为3组(疲劳和困倦、疲劳和困倦、疲劳和嗜睡)。
结果44 MS患者中,19例(43.2%)有疲劳和困倦,15(34%)只有疲劳,和10个(22.7%)有疲劳和嗜睡。24控制相比,疲劳和嗜睡患者REM睡眠比例较高(中位数(四分位范围)20.5%(19.6 - -24.7)和18.1%(12.6 - -20.6)),降低兴奋指数(12.7 [7.5 - -17.0]vs 22.4[14.3 - -34.4]),和白天短意味着睡眠延迟(8.6(6.3 - -14.3)和16.6(12.6 - -19.5)分钟)。不宁腿综合症、周期性腿部运动和睡眠呼吸暂停有类似的团体之间的频率。中央嗜睡患者10例(53%)被发现疲劳和嗜睡(嗜睡症2型,n = 2), 2例(13%)患者疲劳,和3例(30%)患者疲劳和困倦。中央嗜睡患者更年轻和更比那些没有嗜睡,但有类似水平的疲劳,残疾,抑郁,认知能力,人类白细胞抗原DQB1 * 0602基因型的频率。疲劳增加的严重程度与抑郁得分更高,更高的嗜睡严重程度,降低睡眠功效。
结论中央睡眠过度频繁的女士在疲劳和困倦。筛选通过多导睡眠图的研究建议。
术语表
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- ESS=
- 埃普沃思嗜睡量表;
- hadr=
- 医院焦虑和抑郁评定量表;
- 小额信贷机构=
- 修改后的疲劳影响规模;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 火星科学实验室=
- 延迟的意思是白天睡觉;
- MSLT=
- 多个睡眠延迟测试;
- SOREMP=
- 在快速眼动睡眠发作期
疲劳是最常见的症状之一,多发性硬化症(MS)、影响多达80%的病人,1超过一半的人认为疲劳最麻烦的征兆。2疲劳会影响就业能力、体力活动和生活质量。3它可以出现在病程早期,甚至在诊断之前,4和可能会持续整个病人的生命。疲劳的机制尚未完全阐明。一些5,6但并不是所有7研究表明,疲劳增加与残疾和疾病持续时间。
疲劳可能是中枢神经系统功能障碍的结果,因此定义为“主要疲劳。“二次疲劳的原因包括抑郁症(疲劳和抑郁被锻炼counteractable),8副作用的药物,疼痛,夜间排尿(可能反过来改变睡眠质量)和无序的睡眠。9睡眠障碍的女士可能包括失眠、不宁腿综合症(不同于女士感觉不适),10,- - - - - -,13昼夜节律睡眠障碍,14和罕见的抽动障碍(嗜睡症,中央嗜睡)。10治疗睡眠障碍可能会减少医学相关疲劳,15支持一个直观的假设他们至少可能引发或加重疲劳。睡眠呼吸暂停和周期性腿部运动在女士偶然发现,16但是他们的临床重要性是有争议的,没有记录症状与对照组比较。12在疾病发作,睡眠障碍的频率出现类似的MS患者和健康对照组。17日间极度嗜睡是睡眠障碍的主要表现之一。在女士,睡意没有疲劳似乎罕见,18表明疲劳和困倦经常重叠。然而,目前尚不清楚他们是否有相同的决定因素和其强度是否相关。6
的原因之一的作用在医学相关疲劳睡眠障碍不是定义良好的是因为他们没有被系统地调查,分析,很少和患者之间没有疲劳或与健康对照组。值得注意的是,极少数情况下的嗜睡症症状在患者已报告,女士9,10但这两个协会的疾病的患病率是未知由于缺少系统筛查嗜睡症。除了嗜睡症,嗜睡的中央来源,包括特发性和嗜睡症状,可以参与医学相关疲劳。19这些罕见疾病的特点是受损的警觉性,尽管正常或长时间睡眠。他们的诊断是基于长而复杂的过程,而不是以前在女士中执行。19,20.
在本研究中,我们旨在探索睡眠和中央抽动障碍患者之间的差异是否与疲劳和那些没有女士。我们只专门假设患者嗜睡(而不是疲劳)将有一个中央抽动障碍。为此,我们招募了轻度残疾患者有无疲劳,女士将前者分成2组:疲劳和困倦和疲劳但是没有睡意。然后我们系统地应用程序以及夜间和日间嗜睡诊断躺睡眠监测在48小时内。健康对照组提供规范性措施48小时睡眠监测程序。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
参与者签署书面知情同意。研究了France-06大区伦理委员会的批准和注册clinicaltrials.gov数据库(NCT00137904)。
参与者
MS患者连续登记- salpetriere门诊的医院在巴黎和Purpan医院在图卢兹,法国,在33个月期间从2003年6月到2006年3月。入选标准是(1)诊断与复发缓和或女士主要进步过程,(2)年龄在18岁到65,(3)残疾严重程度定义为一个分数≤5.5扩展残疾状态(eds)。21
限制的混杂因素,排除标准包括(1)活跃的抑郁症,22(2)认知能力下降证明由分数< 136马蒂斯痴呆量表,23(3)癫痫、(4)肥胖定义为身体质量指数> 30公斤/米2(5)使用大麻。抗抑郁药物治疗(包括三环抗抑郁药、quadricyclics和5 -羟色胺再摄取抑制剂),抗组胺药、安眠药,或苯二氮卓类必须停止前30天睡眠调查,或在一段时间内至少5个半衰期的分子。病人无法忍受撤退被排除在研究之外。
最初的研究旨在比较功能障碍患者,没有疲劳和困倦。自从与健康对照组比较相关障碍为了解释48小时测量,我们进一步选择健康对照组的招募了2006年1月至2008年6月- salpetriere睡眠障碍单元生成一个对照组平行研究。所有的控件之前收到金融补偿参与最初的研究。所有这些控制参与者完成了相同的多导睡眠图和问卷过程病人组。总共24控制选择从一群35参与者为了创建一个组的年龄相似的女士。排除标准为控制参与者包括睡眠投诉如日间极度嗜睡(定义为埃普沃思嗜睡量表(ESS)评分> 10),24转变或夜间工作,严重的疾病,长期睡眠不足,睡眠或清醒使用已知药物的修改。
数据可用性
的数据支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。
临床评价
上的排名eds是由神经学家。认知功能评估使用Mattis将军痴呆量表;工作记忆和注意力评估使用节奏听觉串行测试。25水平的疲劳评估使用修改后的全球疲劳影响量表(小额信贷机构;21项,评分范围0 - 84,分数增加疲劳),26缩短疲劳影响的这个版本的一部分,27验证和推荐的女士委员会临床实践指南。白天嗜睡测量使用ESS,主观问卷评估倾向睡着从0(没有)3(严重)8日常条件。24患者和精神病医生排除采访的控制参与者与抑郁症22他们完成了医院焦虑和抑郁评定量表(hadr)。28
组
MS患者分为3组:患者疲劳和困倦疲劳但是没有睡意,患者和患者疲劳和困倦。他们分为疲劳如果(1)宣布疲劳的三个主要症状的疾病和有一个小额信贷机构得分≥45或(2)他们认为疲劳为主要症状的疾病不管他们的小额信贷机构得分。疲劳的患者中,2组定义/困倦的存在,据ESS评分> 10。患者分为“没有疲劳”没有抱怨疲劳和有一个小额信贷机构得分< 45。在招聘过程中,没有患者日间极度嗜睡孤立,没有疲劳。因此,这个群体没有创建。
睡眠的调查
MS患者和健康对照组进行了面对面的采访中识别猝倒,严重的惯性,早上睡眠瘫痪,恢复小睡,催眠的幻觉,和不宁腿综合症。19中央嗜睡的诊断是通过以下执行:
(1)排除更常见的原因日间极度嗜睡(睡眠不足综合征、睡眠呼吸暂停综合症、精神抽动,长睡眠者,昼夜节律紊乱,唤起障碍)的采访中,睡眠日志,和多导睡眠描记术;和
(2)执行多个睡眠延迟测试(MSLTs)其次是长期睡眠监测记录异常白天意味着睡眠延迟(韩剧)或睡眠过多。异常的实验室被定义为< MSLT 8分钟,总睡眠时间和睡眠过多> 11超过24小时。
参与者建议保持定期的日常睡眠睡眠研究前2周,允许至少7每天½小时的睡眠时间。睡眠监测持续了48小时,如前所述,20.并包括以下:
1。最初的适应晚上从11点到6点半
2。组成的多个睡眠延迟测试第二天,8点5打盹的机会,10点,12点,日14:00 16:00时,每个被打断后20分钟如果没有发生的睡眠,如果睡眠发生后15分钟睡着了
3所示。第二个连续睡眠监测在接下来的24小时,允许测定24小时自然睡眠时间的放松,安静的环境下睡觉与受访者允许随意(没有中断的技术人员,建议躺下来睡觉在早上和下午在黑暗中,只要他们可以)
睡眠记录包括脑电图,electro-oculograms,下巴和双边胫骨前肌电图、鼻腔压力,呼吸努力用胸和腹部腰带,心电图,位置,气管的声音,脉冲重复频率,经皮的在第一晚血氧定量法。白天呼吸传感器被测试和24小时的睡眠监测。睡眠阶段,唤起、电动机和呼吸事件得分视觉根据标准标准。29日在快速眼动期睡眠发作(SOREMPs)定义如果快速眼动睡眠发生后15分钟内睡眠发作。睡眠的索引碎片(觉醒指数,周期性腿部运动,低通气指数)和最小测量血氧饱和度在睡眠期间的第一个晚上。人类白细胞抗原DQB1 * 0602只在MS患者基因型研究,因为它是有趣的嗜睡症状。
异常的多导睡眠图结果会议诊断标准患者嗜睡症或嗜睡被划分“中央睡眠过度睡眠测试。“他们进一步细分为两个不同的表型:
1。嗜睡症的表现型(韩剧< 8分钟,≥2 SOREMPs,包括睡眠发作在夜间)
2。嗜睡表型(总睡眠时间> 11(660分钟)在24小时期间长期睡眠监测或韩剧< 8分钟,< 2 SOREMPs,包括睡眠发作在夜间)
最后,患者睡眠中央嗜睡和临床投诉嗜睡,没有更好的解释了这些发现,被列为中央抽动障碍。
结果
特征的参与者
51女士参加了研究,患者44人保留最后的分析。七对抑郁症患者被排除在外(n = 1),同意撤军(n = 1),无法退出选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂睡觉前调查(n = 3),和睡眠缺失或不完整的措施(n = 2) (图1)。六个病人的主要进步女士,而其余的38复发缓和女士(表1)。在包含26例患者治疗疾病修饰治疗(包括与干扰素20,3与醋酸glatiramer, 2与咪唑硫嘌呤,和1不明)。年龄和疾病过程3 MS组相似,但女性的比例较低组中没有疲劳。认知表现在规范和相似的组。疲劳的患者有更高的抑郁症状比那些没有疲劳:hadr抑郁量表评分(中位数,智商范围)分别为6.0(3.0 - -7.0),6.0(4.5 - -7.5),和1.0(0.3 - -3.5)患者的疲劳和困倦,疲惫但是没有睡意,和疲劳和困倦,分别为(p= 0.007,p< 0.015的事后比较疲劳和嗜睡患者与2其他团体)。接受疾病修饰治疗的患者的比例往往是降低患者疲劳但没有嗜睡(表1)。
健康对照组有类似的平均年龄女士组。女性的比例低于病人作为一个整体,但中间的值是3 MS组。
睡眠和睡眠措施
4组不同的延迟和比例的快速眼动睡眠和觉醒指数(表2)。患者与健康对照组相比,疲劳和困倦REM睡眠比例较高(中位数(四分位范围19.6 - -24.7)的20.5%和18.1% (12.6 - -20.6),p= 0.005)和低唤醒索引(12.7(7.5 - -17.0)和22.4 (14.3 - -34.4),p= 0.002)。韩剧和火星科学实验室的参与者与异常比例也不同在组(表3)。特别是,疲劳和嗜睡患者有一个短的火星科学实验室(8.6[6.3 - -14.3]分钟)比控件(16.6[12.6—-19.5]分钟,p= 0.0002)和更频繁(42% vs 9%)显示异常(< 8分钟)延迟。值得注意的是,低通气和周期性腿动指标在正常的价值观和不同的团体之一。
中央嗜睡
疲劳和嗜睡组10例(53%)患者的核心障碍抽动(定义为投诉的日常睡眠持续3个多月与火星科学实验室异常或异常睡眠时间长)。这个数字包括2嗜睡症2型和8 non-narcoleptic,中央嗜睡(表3)。,non-sleepy和控制子女士偶尔异常的各种测试,与narcolepsy-like或hypersomnia-like表型在12% -30%的参与者,但是没有睡意的投诉。因此,他们不满足标准的睡眠障碍。15个病人(不管该小组)和异常测试(火星科学实验室异常或异常长时间睡眠/ 24小时)年轻和嗜睡评分较高,但没有其他29名患者相比差异不嗜睡(表4)。没有病人入睡前幻觉、睡眠麻痹或猝倒。没有区别的人类白细胞抗原DQB1 * 0602基因型的频率之间的患者和没有中央嗜睡(表4)。
疲劳之间的相关性、主观睡眠和睡眠的措施
疲劳的严重程度(以小额信贷机构1)增加抑郁量表得分越高(R = 0.55;p= 0.0001),更高的嗜睡评分(R = 0.42,p= 0.005),并降低睡眠功效(R =−0.42;p= 0.006)(图2)。相反,没有明显的相关性与夜间睡眠措施(包括每24小时,每晚睡眠时间和兴奋指数、低通气指数,或周期性腿动指数)或实验室(表5)。嗜睡评分无显著相关性(或实验室)和标记,女士的认知能力,心理上的分数,或任何睡眠措施,包括激励、通气或周期性腿动索引(补充表1和2doi.org/10.5061/dryad.hqbzkh1dq)。
疲劳之间的相关性分数(A)修改后的疲劳影响医院的规模(小额信贷机构)和“抑郁症”的得分焦虑和抑郁量表(d) (R = 0.55;p= 0.0001)和(B)的分数埃普沃思嗜睡量表(ESS) (R = 0.42;R = 0.005)。
讨论
在这项研究中,超过一半的患者抱怨疲劳和睡意被诊断为发作性睡病的症状或non-narcoleptic中央嗜睡。这未知的发现支持者进行多导睡眠描记术,MSLT, 24小时卧床休息睡眠记录患者的女士抱怨疲劳和困倦。病人没有嗜睡(即。,only fatigue or neither one), sleep tests occasionally revealed hypersomnia phenotypes. Younger age and increased score on the ESS were the only predictors of central hypersomnia phenotypes in MS. Surprisingly, nocturnal sleep disturbances (including sleep fragmentation, restless leg syndrome, and sleep apnea) were just as frequent in patients with MS as healthy controls. Furthermore, they did not correlate with the level of fatigue or sleepiness, but just with sleep efficacy.
女士中央嗜睡患者之前报道,主要集中在案例报告或小,不受控制的系列。9,10,32在发表的一项研究中,三分之一的25 MS患者和疲劳对MSLT短延迟。6然而,大多数人使用精神药物治疗,6众所周知,影响睡眠和睡眠测量。相比,这项研究中,我们严格排除这类药物,这可能解释的差异结果。嗜睡症症状,MS-associated嗜睡症遗传疾病后频率排名第四,肿瘤,头部创伤。33在这里,我们找到了一个高于此前预期的频率中心嗜睡(是否发作性睡病的)女士和探索他们的临床指标。
几种机制可能导致中央嗜睡患者对自身免疫性疾病的易感性增加女士可以促进女士的同现,嗜睡症2型。34人类白细胞抗原DQB1 * 0602(标记免疫脆弱性嗜睡症)被发现在43%的患者中,频率高于法国人口的18%。35在我们的研究中,这种抗原频率相似的病人都有和没有中央嗜睡。此外,最常见的临床表型鉴定non-narcoleptic中央嗜睡(主要表现为短的实验室,在一个较低的程度上,睡眠过多),不与任何并发自身免疫性疾病有关。34这些发现支持中央发作性睡病的和non-narcoleptic嗜睡是继发于女士,而不是一个偶然同现。事实上,女士病变可以直接改变唤醒系统(包括hypocretin-1、组胺、去甲肾上腺素、谷氨酸和5 -羟色胺神经元)。嗜睡症1型是由下丘脑hypocretin-1不足,但是除了一个女士的嗜睡症的症状复发CSF hypocretin-1较低水平,患者的CSF hypocretin-1和组胺水平是正常的女士与疲劳。33,36,- - - - - -,38尽管如此,女士一直neuropathologic研究确定在下丘脑病变,以及内神经元损失或去甲蓝斑神经元损失。39,40这些发现和各种表型观察到我们的研究表明,一些觉醒网络可以改变,女士之间的异质性高的患者。
先前的研究表明睡眠失调和其他睡眠障碍的疲劳和困倦的潜在原因。6,10,13,18然而,他们经常进行没有对照组,尽管睡眠障碍是频繁的在普通人群中。相比之下,夜间睡眠障碍的参与者(包括睡眠破碎、不宁腿综合症、周期性腿部运动,和睡眠呼吸障碍)是频繁的在女士作为对照组,并没有与疲劳和嗜睡的程度。尽管如此,疲劳增加睡眠有效性降低的水平,这表明一些症状(包括夜尿症、疼痛、痉挛状态、焦虑,作为本研究发现,抑郁症)6,10,13,18与睡眠障碍可以延长在夜里醒来,导致疲劳。
在我们的病人疲劳和困倦部分重叠,但小额信贷机构和嗜睡评分与不同的睡眠相关措施。嗜睡倾向于与一个更长的总睡眠时间(而不是更短),这是与假设一致的是,睡眠是由一个中央嗜睡,而不是被破坏或缩短睡眠的后果。理清具体因素潜在的疲劳和嗜睡女士需要额外组患者嗜睡,但没有疲劳。然而,众多患者筛选在这项研究中,没有一个孤立的睡意,这表明睡眠有助于疲劳而不是相反。疲劳和困倦的区别是特别的上下文中适当的治疗策略,以缓解疲劳和困倦。41,42wake-promoting代理莫达非尼女士曾被无效的患者对抗疲劳,除了那些与困倦分数,主张一个微分作用的疲劳和困倦。42与我们的研究结果,这些结果表明,ESS评分将一个适当的手段选择患者进行进一步治疗试验旨在促进警觉而不是针对疲劳。
我们的研究的主要限制人口的减少大小分析,每组少于20对患者进行评估。然而,这是抵消了人口同质性(没有药物,抑郁,轻度运动残疾)和延长睡眠协议。
中央睡眠过度频繁的上下文中女士困倦和疲劳,他们调查提供了长期的睡眠监测。更好的识别MS患者日间极度嗜睡可能导致药物试验的兴奋剂关注中央嗜睡患者而非疲劳。
研究资金
这项研究由ARSEP基金会(协会倒说是关于身材为硬化斑块)。INSERM(国家卫生研究所et de la医学研究院)是研究赞助商。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
本文作者感谢克利斯朵夫甜编辑英语。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*伊莎贝尔阿努尔夫和布鲁诺Stankoff同样这项工作。
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2020年3月17日。
- 接受的最终形式2021年3月22日。
- ©2021美国神经病学学会的半岛投注体育官网
引用
信:快速的网络通信
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作者回复:协会中央嗜睡和多发性硬化症患者的疲劳
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读者反应:协会中央嗜睡和疲劳多发性硬化症患者:一项障碍研究
