文摘
背景和目标调查的有效性和安全性重复注射incobotulinumtoxinA (incoBoNT / A)治疗慢性流涎(流口水)与神经系统疾病(如脑瘫、创伤性脑损伤)或智力障碍儿童和青少年在未来的III期研究(SIPEXI[流涎儿科Xeomin调查])。
方法研究了2 - 17岁患者流涎由于神经系统疾病或智力残疾。患者接受身体weight-dependent剂量的incoBoNT / (20 - 75 U)。主要时期1注射周期(安慰剂对照、双盲、6 - 17岁)是一个开放的扩展与3进一步周期。额外的2 - 5岁接受积极治疗整个研究。Coprimary端点是如果唾液流率的变化(uSFR)从基线到星期4和护理人员的全球印象变化规模(gic)评级在星期4。不良事件记录。
结果在主时期,6岁到17岁被随机分配和治疗220例患者(148例incoBoNT /一组,72名患者在安慰剂组)。共有35个病人2 - 5岁收到incoBoNT /(没有安慰剂)。总共6岁到17岁和33名患者214例年龄在2 - 5年持续治疗开放性扩展的时期。为6 - 17岁之间的显著差异incoBoNT /下降和安慰剂在意味着uSFR(区别−0.06克/分钟;p= 0.0012)和护理人员的新加坡政府投资公司评级(差0.28分;p4周后= 0.032),积极治疗。第二端点一贯支持这些结果。在扩展观察持续受益。不良事件的发生率比较incoBoNT /和安慰剂之间没有增加尤其是与重复注射。最常见的不良事件是呼吸道感染。疗效和安全性也有利的不受控制的队列2 - 5岁。
讨论co-primary疗效端点都达到和优越性incoBoNT / A /安慰剂被确认。IncoBoNT / (75 U 4周期)是一种有效和耐受治疗流涎与儿童神经系统疾病有关。
试验注册信息Clinicaltrials.gov:NCT02270736(clinicaltrials.gov / ct2 /显示/结果/ NCT02270736);欧盟临床试验登记:2013-004532-30 (clinicaltrialsregister.eu ctr-search /搜索?查询= 2013-004532-30)。
证据的分类本研究类我提供证据证明注入incobotulinumtoxinA减少流口水在6 - 17岁儿童神经系统紊乱。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- AESI=
- 不良事件的特殊利益;
- BW=
- 体重;
- CI=
- 置信区间;
- CP=
- 脑瘫;
- DQ=
- 流着口水的商;
- FAS=
- 全分析集;
- 新加坡政府投资公司=
- 全球的变化;
- 集成电路=
- 知情同意;
- incoBoNT /=
- incobotulinumtoxinA;
- LS=
- 最小二乘;
- 国会议员=
- 主要时期;
- mtd=
- 修改教师的流口水;
- OLEX=
- 非盲伸展期;
- SAE=
- 严重不良事件;
- SES=
- 安全性评价集;
- uSFR=
- 如果唾液流率
流涎(流口水)是一种慢性的损伤通常出现在儿童神经发育障碍、智力障碍和代谢和神经退行性疾病。后果的范围从生活质量问题增加发病率(窒息、愿望、肺炎)。1,- - - - - -,3Nonmedicinal包括功能治疗和手术治疗。4常用的是抗胆碱能类药物(如莨菪碱、胃长宁),与典型的系统性副作用,如膀胱保留、胸闷、便秘;肉毒杆菌毒素注射唾液腺。3,5,- - - - - -,7肉毒杆菌毒素阻断乙酰胆碱释放,抑制唾液的分泌。几个试验证明了有效性和安全性流涎intraglandular肉毒杆菌毒素注射的成年人8,- - - - - -,14和孩子。1,15,- - - - - -,26
当时的学习计划,为孩子重复注射肉毒杆菌毒素的临床效果并没有测试,最佳剂量是未定义的,没有研究已经完成批准的要求。绝大多数是小规模的、不受控制的、非盲、或回顾性研究单个注塑周期,或没有结构化的安全监测研究。
IncobotulinumtoxinA (incoBoNT /;肉毒杆菌毒素无络合蛋白;Xeomin梅尔兹制药GmbH)被批准用于治疗流涎在成人在2018年美国和欧盟在2019年。
这个关键的第三阶段研究调查的有效性和安全性incoBoNT / (weight-adapted剂量20 - 75 U)与安慰剂比较治疗慢性流涎与神经系统相关疾病或智力障碍儿童或青少年。结果4连续循环超声引导下注射肉毒杆菌毒素的报道。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是在数据库中注册的美国国家医学图书馆(clinicaltrials.gov;NCT02270736)和欧盟临床试验登记(eudract.ema.europa.eu;号码2013-004532-30),按照道德原则中概述《赫尔辛基宣言》。协议,知情同意(IC)形式,综述了等进一步研究文件和批准当地独立的伦理委员会和机构审查委员会。书面IC获得了所有患者的父母按照区域法律/法规。所有患者被告知尽可能最大程度地研究,在语言和他们能够理解的术语。根据病人的程度的理解水平和决策能力,病人同意的IC患者的父母。病人适当的知识成熟度亲自签署和日期分别设计,age-conforming书面知情同意或书面形式IC如果他们成熟了对文字的理解。
研究设计
SIPEXI(流涎儿科Xeomin调查)是前瞻性,多中心,第三阶段研究随机,双盲,与这些相应平行的组织,安慰剂对照的主要时期(MP)和非盲扩展(OLEX)时期。它进行了从2015年到2019年在6欧盟27个网站和非欧盟国家。
患者2015年2月至2017年12月。由于安全原因,患者按年龄顺序:10 - 17岁,然后6到9岁的少年儿童,然后2 - 5岁。审查委员会评估安全4周后每30随机患者及早发现任何问题。
6岁到17岁被随机分配(2:1)患者接受incoBoNT /或安慰剂议员期间,其次是16周的观察。2 - 5岁接受积极治疗。安慰剂治疗被认为是不道德的这组作者和机关批准的试验设计(欧洲药品局),因为它要求大部分镇痛和镇静,因为coprimary疗效参数(唾液流)不能以这个年龄段,限制安慰剂控制的价值。
只有患者临床需要回注议员后,评估他们的医生,都有资格在OLEX治疗,收到3 incoBoNT /治疗,每16周的观察。这项研究持续了72周。
病人分配到incoBoNT /体重(BW)接收端依赖总剂量的20 - 75 U /会话。对患者体重< 30公斤,剂量测定根据剂量方案5重量级别,导致平均剂量在1.3和2.2之间U /公斤。患者体重≥30公斤收到固定剂量的75年美国总剂量分布在3:2的比例在所有腮腺腺体和颌下每个会话注射(4)。病人安慰剂对照组收到相当于卷的解决方案。所有注射超声引导。止痛剂和镇静剂必须提供给所有的病人。提供了进一步研究设计的细节和剂量eMethods,可以从森林女神(doi.org/10.5281/zenodo.5091488)。
研究人群
17岁儿童和青少年(2)包括在研究神经系统疾病(例如,脑瘫(CP)或创伤性脑损伤)或智力障碍与慢性流涎≥3个月前筛选。修改老师流口水的规模(mtd)得分≥6(“严重流口水的服装变得潮湿偶尔”),被研究者,是必需的。主要的排除标准是流涎与神经系统疾病或智力障碍;BW < 12公斤;临床上出现中度或严重的吞咽困难(窒息超过一周一次),除了通过胃造口术患者肠外营养和营养;小儿癫痫与抗癫痫药物没有很好的控制;任何身体前用肉毒杆菌毒素治疗区域(在前一年筛查或筛选期内);和极度贫穷牙科/口头条件。
结果测量
coprimary疗效端点是如果唾液流率的变化(uSFR)从研究基线到星期4和护理人员的全球印象变化规模(gic)评级在星期4。次要疗效端点从基线的变化在uSFR和新加坡政府投资公司评级在8和12周。coprimary和次要疗效端点的分析是基于群6 - 17岁和incoBoNT /与安慰剂相比。其他功效端点uSFR和新加坡政府投资公司评级的变化在以后访问和更改在mtd评级和流口水商(DQ;的时间百分比病人)在国会议员和OLEX巴望。uSFR不是决定在2 - 5岁,因为这个群体的方法被认为是不合适的。
主要安全端点是治疗诱发的不良事件的发生(AEs)整体和每注射周期。二级安全端点的发生治疗诱发的AEs的特殊利益(AESIs)可能表明毒素蔓延,严重的AEs(节约),AEs相关治疗和AEs导致停药。
提供了进一步的细节结果评估eMethods可以从森林女神(doi.org/10.5281/zenodo.5091488)。
统计分析
样本容量确定
6岁到17岁是计划共有219名患者被随机的。基于2:1随机化,据估计,146名患者在incoBoNT /组和安慰剂组73例患者将提供95%功率显示显著统计学差异incoBoNT / coprimary端点(双向和安慰剂t测试中,显著性水平α= 0.05)。此外,样本容量允许≥100名患者接受incoBoNT /和观察1年(预期30%的辍学率超过1年)。此外,30例2 - 5岁被认为是一个足够大的群体来生成这个年龄段的安全性,这是一个监管要求。
分析集
安全分析是基于安全性评价集(SES)的议员或OLEX,也就是说,病人的子集研究药物。功效分析是基于全分析集(FAS);相同的议员SES)议员和SES OLEX。长期的分析集中于病人积极治疗已经在国会议员。
统计方法
确认分析coprimary变量是一个混合模型的重复措施(MMRM)分析(双向,显著性水平α= 0.05),比较之间的最小二乘(LS)意味着incoBoNT /和安慰剂,对FAS执行,仅限于6岁到17岁。病人如果两个coprimary疗效变量表现出统计上的显著差异和安慰剂,incoBoNT / /安慰剂的优越性被认为是证明。没有α-adjustment多个测试是必要的。使用协方差分析模型进行了敏感性分析和非参数测试。所有疗效参数,描述性统计。gic评级,反应率(%)计算,反应定义为新加坡政府投资公司的评级≥+ 1(至少“最低限度提高”)。基线是指研究基线变化。安全变量描述性的分析。
进一步的细节提供了统计方法eMethods可以从森林女神(doi.org/10.5281/zenodo.5091488)。
数据可用性
没有个人鉴定病人数据共享。协议和统计分析计划的关键要素和主要研究结果在美国国家医学图书馆的数据库(NCT02270736)和欧盟临床试验登记(EudraCT编号2013-004532-30)。监管批准后在美国或欧盟在各自的指示和发表的主要文章,梅尔兹将分享了5年的数据与结果报告在这篇文章中与合格的研究人员提供一个有效的研究问题。先决条件是一个数据共享合同和共享数据只能用于非商业用途。提案应提交数据共享在}{merz.com。
结果
研究人群
总的来说,6岁到17岁和220名患者36例年龄在2 - 5年了。所有6 - 17岁被随机分配和治疗的议员(FAS-MP), 6岁到17岁接受incoBoNT / 148患者和72名6岁到17岁接受安慰剂的患者。2 - 5岁,1例治疗前退出开始和35例接受incoBoNT /一分之一分开,非盲的MP。6岁到17岁,共有214名患者33例年龄在2 - 5年治疗OLEX (SES-OLEX)。其中,6岁到17岁和33名患者189例年龄在2 - 5年完成了OLEX (图1)。
患者的基线特征进行了总结表1。平均基线uSFR值(∼0.60克/分钟)对儿童唾液分泌的正常范围内。27平均mtd评级和dq表示严重流口水有一个明显的对日常生活的影响。incoBoNT /和安慰剂组(6 - 17日年)是相似的人口统计数据和基线特征。
治疗接触
议员期间,6 - 17岁的患者接受一个意思(SD)剂量的1.91 (0.25)U /公斤,从1.0到2.5 U /公斤。所有患者治疗根据预定义的剂量方案。考虑患者的数量/重量组基线,这导致了一个40.0 U患者的中位总剂量低于30公斤,平均剂量为2.0 U /公斤。患者体重≥30公斤收到75 U,中等剂量的1.9 U /公斤。平均剂量的OLEX类似的MP。2例,剂量减少是必要的因为AEs(口干和胃操作)在第四周期。
年龄在2至5年,平均(SD)的剂量MP是1.70 (0.19)U /公斤,1.4到2.1的U /公斤。整个OLEX类似的疫苗接种。
大约有90%的患者接受止痛剂或镇静剂在所有注塑周期。
研究结果
护理人员在议员的新加坡政府投资公司评级
incoBoNT /一组(6 - 17日岁)显示高意味着护理人员“gic评级后处理议员与安慰剂相比的访问(图2),表明改进。评估在周4 (coprimary分析),新加坡政府投资公司评级的LS-mean (SE)结果incoBoNT /组(0.91 [0.075];95%可信区间[CI] [0.76;1.06)明显高于安慰剂组(0.63 [0.104];95%可信区间(0.43;0.84])。LS-mean (SE)组之间的差异具有统计学意义(0.28 [0.127];95%可信区间(0.02;0.53);p= 0.032)。二次分析(结果在8周、第12周;图2)和敏感性分析进一步证实了这些结果。
结果incobotulinumtoxinA集团以绿色显示,安慰剂在灰色。意思是最小二乘(LS)意味着从混合模型(调整)重复措施分析。周4 (MP注射后4周)是主要的时间点分析。gic级规模范围从−3(非常严重)+ 3(很大程度上改进)。数据基于全分析集(6 - 17日年)。误差线显示。*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p≤0.001。
分析gic响应率进一步支持有利的结果。超过60%的病人在incoBoNT /一组(范围70.9% 4到63.0%每周16)显示响应至少+ 1点gic, < 50%,安慰剂组相比,8周后(范围从47.9%至34.3%在第16周)。
coprimary疗效变量的分析显示显著改善,反映incoBoNT /要优于安慰剂流涎的管理。
其他有效性评估
护理人员和调查人员的mtd评级和dq显示一致,特别是incoBoNT /经处理的病人有更好的效果比安慰剂组在MP。incoBoNT /一个群体,mtd评级从基线变化的范围−1.5−2.0分9分制(平均postbaseline评级之间的5.7和6.1分)。DQ减少从基线和−−11%和14%之间。对于所有参数,治疗效果似乎增加在4到8周,第12周保持稳定,然后显示一些减少16周。
长期疗效与重复注射
重复治疗incoBoNT /显示长期和持续的效果。这是一直看到的所有措施。意味着uSFR减少从研究基线到星期4与每个周期(每个治疗周期变得略大图3)。治疗效果仍在每周16访问,虽然不会太明显。意思是新加坡政府投资公司评级一直积极,表现出日益增长的效应随时间(图4)。周围的最高评级+ 2(“大大增加”)在第四周期。只有小uSFR变化和新加坡政府投资公司评级差异各自的星期4和星期16访问的每个周期,表明稳定的改进。
每周4访问(4周后各自注入)深蓝色;每周16在浅蓝色。数据基于全分析集/安全性评价组(6 - 17日年),一部分病人incobotulinumtoxinA (incobotulinumtoxinA)在整个研究(没有安慰剂)。误差线显示。未经调整的方法。
每周4访问(4周后各自注入)在深红色;每周16访问轻红。gic级规模从−3(非常严重)+ 3(很大程度上改进)。数据基于全分析集/安全性评价组(6 - 17日年),一部分病人incobotulinumtoxinA整个研究(没有安慰剂)。误差线显示。未经调整的方法。
持续改善基线相比也看到mtd和DQ重复注射后,随着时间的推移逐渐增加的趋势。
2 - 5岁患者的疗效
议员期间,新加坡政府投资公司评级显示显著的改进(平均(SD) + 1.1(0.8)之间的变化范围和+ 1.2[0.8]),护理人员的mtd一样结果(平均(SD)从基线之间的远程−2.0[1.6]和−2.4 [1.9])。调查人员的mtd结果相似。DQ结果也显示良好的改变(%)从基线(平均(SD)之间的远程−16.57[19.65]和−21.18 [23.32])。
结果符合6 - 17岁OLEX结果为2 - 5岁表示持续incoBoNT /效果也有明显的改善。结果是一致的,直到研究结束的所有措施。
安全
AEs在6 - 17岁的病人
在MP, AE率可比在6 - 17岁组(incoBoNT: AEs患者的18.2%;安慰剂:15.3%)。节约率、相关AEs、AESIs和AEs导致停药较低(表3)。的只有AESI 1例吞咽困难(温和,相关治疗,解决了)。每组一个病人AEs导致停药(安慰剂:肺炎和癫痫;incoBoNT:鼻咽炎)。没有重大差异组最常见的AEs,主要是呼吸道感染。
6岁到17岁)的148名患者接受incoBoNT /在议员,145年继续OLEX时期和43.4%(63/145例)OLEX期间经历了AEs (表3)。大多数AEs轻/中度;大多数人呼吸道感染。
节约发生在8/145例(5.5%)和每个病人SAE项报告只有1。然而,功能性胃肠疾病发生在2例。没有相关治疗和SAE没有病人死亡。
总的来说,8/145例(5.5%)有AEs评估与治疗;没有一个是认真的。在相关的AEs中,只有据报道超过1病人吞咽困难OLEX期间(4例,2.8%)。吞咽困难是唯一AESI报道。所有4吞咽困难患者只单一事件的发生(轻/中度,所有不严重,相关解决)。
AEs导致停药记录了4/145的患者(2.8%),和1的情况下,事件(吞咽困难,唾液改变,窒息)评估相关的治疗。AEs的发生率,节约,和其他重要事件并未增加尤其是越来越多的周期(AEs患者第一个周期(MP): 27 (18.2%);第二个循环:25/145的病人(17.2%);第三:25/141例(17.7%),第四:32/131例[24.4%])。事后分析显示平均时间的AEs各自注射后数周(63天(范围1 - 147天)在第一个周期,54天(范围1 - 123天)在第二周期,65天(范围5 - 141天)在第三周期84天(范围16 - 126天)在第四周期)。
在MP,病人接受了安慰剂的总体发病率OLEX AEs (42.0%;29/69患者AE [s])相媲美,在患者接受incoBoNT / MP。两个病人(2.9%)的议员安慰剂组经历了AEs在OLEX有关。没有SAE, AESI, AE导致停药,或死亡发生在这一组。
AEs在2 - 5岁的病人
议员期间,14.3%的2 - 5岁的患者(5/35)经历了AEs。一个病人(2.9%)有AEs相关治疗(政府网站条件)。另一个病人经历了2节约(葡萄球菌菌血症,广义tonic-clonic发作导致停药,无关)。没有AESI,没有死亡报告。唯一的AE发生在超过1病人鼻咽炎(2例)。
OLEX期间,AEs记录了15/33(45.5%)的患者。没有相关的AE, SAE、AESI AE导致停药,或死亡。大多数事件是呼吸道感染。注射周期之间的AE率不同(第一个周期(MP): 14.3%;第二个循环:21.2%;第三:15.2%;第四:33.3%)。
其他安全措施
关于牙科/牙周AEs,口咽痛报道了3例(2.1%)和口腔疱疹和龋齿各2例(1.4%),在OLEX。来说,进行抗体检测的患者中,3显示积极的结果在基线和研究目的,但所有回应治疗尽管抗体的存在肉毒毒素a没有病人新开发的中和抗体在治疗。
证据的分类
这一前瞻性研究随机、双盲、安慰剂对照议员和一个OLEX评估的有效性和安全性incoBoNT / (75 U)减少慢性流涎的唾液流率和改善儿童和青少年。本研究类我提供证据证明注入incoBoNT /减少流口水在6岁到17岁的儿童神经系统紊乱。
讨论
SIPEXI研究表明incoBoNT /是有效和安全的治疗流涎在儿童和青少年。管理流涎incoBoNT /显示显著和持续减少唾液流,提高6 - 17岁的病人的生活质量。coprimary疗效端点都达到,证实incoBoNT /要优于安慰剂。结果是健壮的和一致的措施。显著降低uSFR伴随着改善生活质量指标:新加坡政府投资公司评级,mtd评级和dq。减少唾液流,如uSFR和DQ结果所示,似乎有临床意义的病人,宽松流涎对日常生活的影响,新加坡政府投资公司和mtd的结果。均值变化的新加坡政府投资公司是在星期4 + 0.9分已经incoBoNT /一组,> 60%的患者显示响应至少+ 1点(“最低限度提高”)。OLEX,评级在+ 2(“大大增加”)。新加坡政府投资公司作为最大的改进是+ 3,它可以假定+ 1和+ 2有意义的变化。这是mtd证实的结果,提供更切实的措施治疗对日常生活的影响。 The mean baseline mTDS ratings for the incoBoNT/A group of 6- to 17-year-olds were between 7 points (“severe drooling; clothing becomes damp frequently”) and 8 points (“profuse drooling; clothing, hands, and objects become wet occasionally”) on the 9-point scale. After 4 weeks, the mean mTDS ratings in this group had already decreased to around 6 points (“severe drooling; clothing becomes damp occasionally”), followed by further improvements to around 3 points (“mild drooling; only lips are wet, but frequently”) at the end of the OLEX.
值得注意的是,新加坡政府投资公司的分析反应率(≥+ 1点进步)也显示,安慰剂组的反应。然而,这是始终低于incoBoNT /一组。发育障碍的安慰剂反应是众所周知的28,可能是由于本研究预期效果(积极的期望,家长/护理员,医生的热情为肉毒毒素的影响/流口水已经好科学文献中所描述的研究)和参与效果(提高意识的健康问题和修改行为改善健康由于研究的参与)。这些影响可能在儿童比成年人更大。29日此外,这一事实发现治疗效果在incoBoNT /以及安慰剂组证明有效的致盲。观察到的安慰剂效应降低,verum增加随着时间的差异。研究人口可比儿科治疗胃长宁还显示安慰剂反应为全球疗效评估,这是,然而,低于积极治疗的反应。30.
SIPEXI研究结果一致与SIAXI研究中,类似的审判在成人流涎,显示出良好的疗效和安全性incoBoNT / (75 U和100 U)与安慰剂相比,和持久的治疗效果在4注射周期。10,11
流涎通常需要持续、长期治疗。因此,SIPEXI调查4连续治疗的效果超过1年。持续的重复治疗变得明显。治疗效果与每个治疗周期略大,表明积聚的功效。没有实质性的效果减弱注射后4个月,支持3每年重复治疗的观念可能足以控制流涎。
SIPEXI比较的结果与出版文学受限于不同的研究设计和端点。此外,肉毒杆菌毒素治疗小儿流涎的已发表的研究指出这里描述onabotulinumtoxinA的使用。总incoBoNT /剂量受雇于SIPEXI (1.3 - -2.2 U /公斤/会话,最多75 U BW≥30公斤)患者在中程onabotulinumtoxinA剂量报告。
在文献中,高剂量似乎流涎导致更大的改善。16在SIPEXI,减少意味着uSFR从基线到星期4代表减少23%左右。更高的唾液流量的减少近50%与高剂量的onabotulinumtoxinA已报告。16然而,高剂量似乎也导致更多的安全问题。16,31日,- - - - - -,34
DQ在一些已发表的研究结果与目前的审判。在SIPEXI, DQ incoBoNT /一组下降了11% - -14% 1治疗后循环。这是符合几个较小的儿童的研究,类似的DQ改进范围在哪里见过与50 U onabotulinumtoxinA注射后。24,35,36
SIPEXI结果支持平衡的概念具有临床意义的有效性和良好的耐受性和安全性通过重复应用中等剂量而不是追求最大功效与第一注入。小心积累的相关临床效果随着时间的推移,可能是一个有价值的治疗方案,特别是对儿科患者。在SIPEXI uSFR稍微从峰值下降效应在星期4到16周循环访问。这种差异成为更小的周期循环,提供持续改进减少唾液流量不超过所需的水平。一些减少几个月后观察效果,但临床经验表明,这与越来越多的注射减少。据报道,长期使用intraglandular肉毒杆菌毒素减少腺大小。37持续incoBoNT /经过多次注射的影响可能是由于可能腺体的萎缩。它可能值得调查的原因与详细的成像或病理研究持续的影响。
SIPEXI的安全性结果非常令人鼓舞。IncoBoNT / (20 - 75 U /公斤每会话)被证明是安全的,同时当管理4倍在大约1年,16周的间隔。在MP, AE率积极治疗和安慰剂之间的可比性。AE率相对较低,总体而言,也为节约和AEs表明潜在的毒素蔓延,例如,吞咽困难。在整个研究期间,唯一类型的AEs,积累是呼吸道感染,常见于儿童。这种增长是最有可能season-related,结果主动质疑的呼吸AESIs透露治疗周期之间没有差异。在其他肉毒杆菌毒素治疗流涎的研究发表在儿童,AEs通常是没有积极监控,或者是关注AEs,因此利率的并发症发生了很大变化,但大多数事件是温和的。21,23,32,33,38
虽然减少唾液流可能会导致口腔健康问题,39,40研究解决后唾液成分的变化和流动注射肉毒杆菌毒素没有报告病人的口腔健康的负面影响。25,41符合这一点,在SIPEXI,只有一些牙科/发生牙周AEs和没有任何证据表明增加这样的AEs重复治疗。
总的来说,没有出现新的或意想不到的安全问题,病人保留率高强调治疗的耐受性。强制注射超声指导可能帮助最小化AE率。21
安全结果证实建立概念,肉毒毒素有良好的安全性。42,- - - - - -,44抗胆碱能药物胃长宁和莨菪碱,而有效,通常明显更系统性副作用如行为变化,便秘,或口腔干燥。24,44,- - - - - -,48
SIPEXI,疗效和安全性结果额外的2 - 5岁年轻患者接受incoBoNT /至少一样好那些年长的病人,虽然他们往往比老年患者接受低剂量每公斤。流涎的功效一直表现出显著的改进措施的研究和AE率很低。
组患者的样本大小2 - 5岁很小,没有包括伦理原因,安慰剂对照组和uSFR没有评估,因为程序不适合小孩子。然而,数据表明,incoBoNT /可以有效,同时在非常年轻的病人。
对于6岁到17岁,组患者SIPEXI结果提供强大的和可靠的数据。长期的结果可能会有些偏见由于固定长度的治疗周期。除此之外,大样本量的研究吸引了其优势,跨国设置,安慰剂比较议员,重复治疗1年,几乎完全数据集的一些缺失值,保留和非凡的耐心。是特别注意安全,包括安全评价在招聘和口腔健康检查,牙医。此外,程序的安全性和准确性,超声引导下注射强制性和超声波培训研究提供了网站。
这里给出的结果表明,一个保守的BW-dependent计量方法使用20 - 75 U incoBoNT /重复治疗流涎的孩子可以减少副作用,同时获得良好的疗效和临床相关的改进流涎。这种方法为临床医生决定最优个体选择相关治疗儿童慢性流涎。
研究资金
这项研究是由梅尔兹制药GmbH德国法兰克福。
信息披露
美国Berweck SIPEXI协调研究者的研究并得到了顾问费用从日常医药和议长费伊普森制药公司和制药爱力根。m . Bonikowski SIPEXI研究中是一个侦探和一个调查员在其他梅尔兹,爱力根,日常,和Teva研究;和接收从日常研究支持,爱力根,梅尔兹和个人费用从日常咨询和说话,默茨,爱力根。h·金梅尔兹是一个顾问和爱力根;收到日常研究资助,TEVA,爱力根;是一个小儿痉挛状态咨询成员爱力根和日常;并从催化剂收到酬金医学教育LLC AiCME医学教育、和美国物理医学与康复学会的。m·奥尔是梅尔兹制药GmbH是一家现代化的、可靠的员工。b . Flatau-Baque是梅尔兹制药GmbH是一家现代化的、可靠的员工。d·穆勒是医学作家在坎塔尔健康,德国慕尼黑。 M. Banach was an investigator in the SIPEXI study, participated in the advisory board and speaker bureau for Merz, and served as a consultant and speaker for Ipsen, Allergan, Kedrion, and Shire. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢病人和研究人员和专家们促成了定期安全审查整个研究:Bernhard丹(大学Libre de布鲁塞尔,比利时),安提戈涅Syrigou-Papavasiliou (Pendeli儿童医院,雅典,希腊),和Imre Velkey (Borsod县教学医院、儿童健康中心、密什科尔茨,匈牙利)。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由梅尔兹。
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- 收到了2020年11月3日。
- 接受的最终形式2021年7月6日。
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