摘要
背景及目标缺血性中风增加神经发育障碍的风险;然而，自闭症的风险并没有被彻底研究。我们的目的是评估儿童缺血性中风儿童及其一级亲属患自闭症的风险和风险因素。
方法在这项队列研究中，在瑞典国家登记册中确定了1969年至2016年患有缺血性中风、年龄<18岁、中风后存活1周、既往无自闭症的患者。每个指标个体有10个匹配对照，所有指标个体和对照的一级亲缘关系都被确定。条件Cox回归被用来计算自闭症的风险。采用无条件逻辑回归分析性别、胎龄、中风诊断年龄、共病不良运动结局、共病癫痫和有自闭症兄弟姐妹作为缺血性中风儿童自闭症的危险因素。
结果在1322个指标个体中，46人(3.5%)被诊断为自闭症，而对照组161人(1.2%)(调整后的风险比[aHR] 3.02, 95% CI 2.15-4.25)。根据中风年龄，自闭症的风险无显著差异:围产期(aHR 2.69, 95% CI 1.44-5.03)和儿童期卒中(aHR 3.18, 95% CI 2.12-4.78)。在排除早产或小于胎龄的儿童(aHR 3.78, 95% CI 2.55-5.60)和分析1997年至2014年诊断为中风的儿童(aHR 2.91, 95% CI = 1.95-4.35)后，风险仍然增加。与对照组相比，伴有缺血性中风和共病癫痫的个体自闭症风险增加(aHR 7.05, 95% CI 3.74-13.30)，以及不良运动结局(aHR 4.28, 95% CI 2.44-7.51)。当检查有不良运动结局和癫痫的个体时，自闭症的风险仍然增加(aHR 2.37, 95% CI 1.45-3.85)。在儿童缺血性中风患者中，性别、胎龄和是否有患有自闭症的兄弟姐妹与自闭症无关。
讨论儿童缺血性中风后自闭症的风险增加，特别是在合并癫痫的个体中，不能用早产或胎龄过小来解释。在没有癫痫和不良运动结局的个体中，风险也增加，这意味着如果怀疑患有缺血性中风，所有患有缺血性中风的儿童都应随时进行自闭症筛查。
术语表
- aHR＝
- 调整人力资源;
- CP＝
- 脑瘫;
- 人力资源＝
- 风险比;
- ICD ＝
- 国际疾病分类 ;
- MBR＝
- 出生登记;
- 美国国家公共电台＝
- 全国患者登记册;
- 或＝
- 优势比;
- SGA＝
- 对于胎龄来说太小了
缺血性中风是一种罕见但严重的疾病，具有神经并发症的高风险，如不良的运动结局，1，-，5癫痫和认知障碍。6，-，11小儿缺血性脑卒中有2个亚型:围产期(发生于孕20周至28天)和儿童期(发生于孕29天)。动脉疾病、心脏疾病、血栓形成前疾病、感染、炎症、代谢和遗传疾病都是儿童期和围产期中风的危险因素，而在围产期中风中，母体和围产期因素也很重要。3.，12，13
自闭症的特点是在社会交往和交流方面存在不同程度的困难，并伴有受限的、重复的、刻板的行为、兴趣和活动。14自闭症的病因很复杂，人们对其进行了严格的研究，指出了遗传和环境原因，在某些情况下，表现为大脑结构发育异常。15，-，17自闭症也与儿童缺血性中风有相同的危险因素，如产妇和围产期并发症。3.，16，18，-，20.
据我们所知，只有一项研究在出血性和缺血性围产期中风混合队列中调查了中风和自闭症之间的关系。21然而，其他研究报告称，中风儿童和成人的心理理论受损和认知缺陷都会影响心理社会功能。22，23
一些研究发现了不同病因的癫痫，尤其是遗传癫痫和自闭症之间的联系，24，25这导致了一种假设，即这两种疾病都部分基于抑制和兴奋之间的平衡受损。26
在受影响的运动功能发展之前发生的缺血性中风通常会导致脑瘫(CP)。27相比之下，后来的侮辱最常见的结果是偏瘫或其他麻痹状态。CP，特别是伴癫痫的CP，与自闭症密切相关。28，29然而，没有研究报告偏瘫患者患自闭症的风险。
儿童缺血性中风和自闭症由于发病率低，难以进行前瞻性研究，因此有理由使用全国队列前瞻性收集数据的国家登记册。我们的目的是评估儿童缺血性中风后自闭症的风险。我们通过调整一级亲属中的自闭症来评估遗传成分，并估计缺血性中风儿童一级亲属中自闭症的风险。此外，我们假设不良运动结局(作为中风严重程度的标志)和癫痫(抑制和兴奋之间平衡受损的指标)进一步增加了儿童缺血性中风后自闭症的风险。
方法
数据源
这项全国性队列研究中使用的数据来自国家患者登记册(NPR)、瑞典医学出生登记册(MBR)、死亡原因登记册和总人口登记册(包括多代人登记册)。30.分配给所有瑞典居民的瑞典个人身份号码被用来连接登记册。31NPR包括1964年以来瑞典医院住院护理中登记的诊断，1987年成为全国范围内的诊断;今天，医保覆盖了99%的出院病人。32从2001年开始，门诊诊断也包括在内。自1973年以来，产前和围产期因素信息作为高效度变量被记录在MBR中。33
研究群体
研究队列包括1969年至2016年在NPR、MBR和死因登记册中被诊断为缺血性中风的<18岁儿童ICD缺血性中风编码(ICD-8和ICD-9:433, 434, 436;诊断结果:I63 I64)。随机选取NPR和MBR中发现的273例病例样本，通过图表审查进行验证，显示缺血性卒中的阳性预测价值为89%。34中风后一周内死亡的儿童和以前被诊断为自闭症的儿童被排除在主要分析之外，尽管一级亲属的分析没有被排除。图1）.
每一个患有缺血性中风的儿童与10个在性别、出生年份和诊断时居住的县相匹配的对照组进行比较。对照和缺血性中风儿童的一级亲属及其对照从总人口和多代人登记册中确定。
结果
主要结果是自闭症，定义为ICD代码(ICD-9:299a, 299b, 299w, 299x;诊断结果:F84.0-F84.5, F84.8, F84.9)ICD-9首先在瑞典引进。
协变量
早产定义为<37完整妊娠周，小胎龄(SGA)定义为瑞典性别特异性估计胎儿生长曲线35出生体重低于胎龄平均出生体重<2个SDs。
不良运动结局在NPR中定义为具有以下1项诊断:CP、偏瘫、四瘫/截瘫和其他麻痹(ICD-8:343, 344[除了344。B, c, g];ICD-9:343, 342, 344[除了344.01,344.03];诊断结果:G80, G81, G82, G83 [G83.0, G83.4-G83.6除外])。癫痫被定义为具有NPR中登记的以下诊断之一:ICD-8代码345(345.2除外)，ICD-9代码345(除345Q外)，以及icd -G40代码。
此外，我们对性别、脑卒中诊断年龄(围产期[≤28天]、儿童期[>28天])和首次诊断脑卒中年份(1969-1986年、1987-1996年、1997-2016年)进行分层。
后续
随访开始于缺血性中风或匹配对照组的相应日期，结束于自闭症、死亡或2016年12月31日，以先发生者为准。匹配的对照组在缺血性中风事件中被删除。
对于一级亲属及其对照组，随访始于1987年或出生时，结束于自闭症、死亡或2016年12月31日。
在一项单独的自闭症风险分析中，指标个体在癫痫或不良运动结局诊断之日被检查。经过审查的个体可能会被诊断为自闭症，也可能不会被诊断为自闭症，但不再被包括在风险计算中。
当根据共病进行分层时，随访从癫痫诊断和不良运动结局开始。
因为自闭症已经注册后才实施ICD-91987年在瑞典，我们进行了敏感性分析，其中我们只纳入了1997年至2014年被诊断为中风的个体，随访至2016年12月31日。
为了估计儿童缺血性脑卒中后自闭症与潜在危险因素之间的关系，当我们比较有和没有共病自闭症的儿童时，只包括指标个体。
统计分析
我们使用条件Cox回归计算风险比(HRs)来估计中风患者及其一级亲属未来患自闭症的风险。分析以匹配集(年龄、性别、出生年份和中风时居住的县)为条件。因此，每个中风患者都与他们的对照组进行了比较。95% ci不包括1.0的相对风险被认为具有统计学意义。对指标个体的分析还根据一级亲属的自闭症史进行了调整，并根据性别、诊断年龄和年份、诊断不良运动结果、癫痫或两者兼有进行了分层。
在亲属中，我们调整了性别、指标个体的年龄和诊断的日历年。
使用无条件逻辑回归分析性别、胎龄、中风诊断年龄、共病不良运动结局、癫痫和有自闭症兄弟姐妹是缺血性中风儿童自闭症的危险因素。对性别、胎龄、年龄和中风日历年进行了调整。在每次计算中用作结果的调整变量都被排除在外。
标准方案批准、注册和患者同意
该研究已在Linköping上获得区域伦理委员会的批准(DNR 2017/10-31)。由于作者只能访问从瑞典统计局收到的已经化名的数据，而且由于该研究是基于登记册的性质，伦理委员会放弃了对个人知情同意的要求。36
本研究的报告是根据加强流行病学中观察性研究的报告指南。
数据可用性
经瑞典伦理审查机构伦理批准后，可向瑞典国家卫生和福利委员会以及瑞典统计局索取所有数据。
结果
研究参与者的特征
在排除中风后第一周内死亡或中风前被诊断为自闭症的儿童后，仍有1322名指标个体和13193名对照组(图1）.在研究队列中，男性(53%)多于女性(47%)参与者。在中风患儿中，79例(6.0%)出生时SGA, 125例(9.5%)出生时早产，对照组分别为350例(2.7%)和677例(5.1%)。在研究队列中，872(65.9)名儿童在1996年以后被诊断为缺血性中风。423例(32%)指标个体诊断为不良运动结局，302例(22.8%)指标个体诊断为癫痫(表1给出其他特征)。
儿童缺血性中风后自闭症的风险
在缺血性中风的指标个体中，46人(3.5%)被诊断为自闭症，而对照组为161人(1.2%)，相应的校正HR (aHR)为3.02 (95% CI 2.15-4.25) (表2）.围产期缺血性脑卒中后发生自闭症的风险为aHR = 2.69 (95% CI 1.44 ~ 5.03)，儿童期脑卒中后发生自闭症的风险为aHR = 3.18 (95% CI 2.12 ~ 4.78)。女性和男性参与者在中风风险增加或年龄方面没有显著差异。排除早产儿和SGA后，围产期(aHR 4.02, 95% CI 2.01-8.02)和儿童期(aHR 3.66, 95% CI 2.27-5.91)中风(表2）.在中风合并癫痫的儿童中，自闭症的风险为aHR = 7.05 (95% CI 3.74-13.30)，当该组根据中风年龄进行分层时，围产期中风中自闭症的风险为aHR = 5.52 (95% CI 1.88-16.19)，儿童中风中自闭症的风险为aHR = 8.05 (95% CI 3.63-17.85)。中风患儿发生自闭症和不良运动结局的风险aHR = 4.28 (95% CI 2.44-7.51);根据中风年龄，围产期的aHR为5.77 (95% CI 2.09 ~ 15.87)，儿童期的aHR为3.85 (95% CI 1.95 ~ 7.59)。
审查被诊断为癫痫或不良运动结局的个体，我们发现自闭症的风险在儿童缺血性卒中个体中仍然增加(aHR 2.37, 95% CI 1.45-3.85)。然而，在根据中风发病年龄进行分层后，与儿童期中风(aHR 2.64, 95% CI 1.47-4.74)相比，围产期中风儿童的自闭症风险没有增加(aHR 1.86, 95% CI 0.77-4.52) (表2）.
当我们只纳入1997年至2014年的中风儿童时，随访至2016年，自闭症的风险估计仍然相似地增加(aHR 2.91, 95% CI 1.95-4.35) (表3）.
儿童缺血性中风后自闭症与潜在危险因素的关系
在儿童缺血性中风患者中，性别、出生胎龄、中风诊断年龄、是否有自闭症兄弟姐妹与自闭症无关。在儿童缺血性脑卒中患者中，共病癫痫(优势比[OR] 3.98, 95% CI 2.14-7.40)、不良运动结局(OR 2.11, 95% CI 1.15-3.89)和癫痫合并不良运动结局(OR 2.83, 95% CI 1.49-5.36)均与自闭症有显著相关性(表4）.
讨论
在这项全国性队列研究中，我们发现儿童缺血性中风后未来患自闭症的风险增加了3倍，特别是在合并癫痫的儿童中，风险增加了7倍。据我们所知，关于缺血性卒中后自闭症的围产期卒中的既往研究仅有1项。21
围产期缺血性卒中后自闭症的风险是我们研究(包括343例)对照组的2.7倍，这与之前的研究报告的自闭症患病率为11.4%的较小队列(n = 201)(包括出血性和缺血性卒中)一致。21在我们的研究中，与对照组相比，儿童中风的相应风险是3.3倍，这与围产期中风后的风险一致。
研究表明，中风后心理理论和社会心理功能受损。22，23这种侮辱被认为会影响几个社会认知领域，可能与中风的特征无关。23虽然自闭症不会在以后的生活中获得，而且自闭症的主要原因被认为是遗传的，但中风可能是达到转折点的一个额外因素，因为自闭症有多种复杂的原因。虽然围产期和儿童期中风在病因学和危险因素上存在一些差异，但在我们的研究中，脑损伤时的发育阶段似乎对中风后患自闭症的风险并不重要。
儿童缺血性脑卒中无伴发癫痫和不良运动结局的个体自闭症风险增加2.6倍。然而，围产期卒中患者在筛查癫痫和不良运动结局后，自闭症的风险没有显著增加，可能是因为围产期卒中后癫痫更常见，仅提供少数病例进行分析。
生活方式因素、遗传、代谢和炎症性疾病与成人缺血性中风有关。
出生早产或SGA与自闭症风险增加有关。19，37然而，在我们的队列中，当SGA或早产儿出生的个体被排除在外时，自闭症的风险仍然增加。
儿童缺血性中风和癫痫患者患自闭症的风险比对照组高7倍，这可能是由于癫痫和自闭症存在共同的潜在机制。24，25患有CP的儿童中自闭症的患病率几乎是患有癫痫的儿童的两倍。28与对照组相比，年龄<20岁的所有类型癫痫患者患自闭症的风险为11.4倍，高于年龄<18岁的儿童缺血性中风和癫痫患者。24对这一观察结果的一种可能解释是，某些类型的儿童癫痫是更广泛的、通常是遗传的、可能与自闭症谱系障碍独立相关的神经发育障碍的一部分。38，39然而，同样的研究表明，在我们的研究中，发病较晚、病因多为中风和痴呆的癫痫患者患自闭症的风险仅略高于儿童缺血性中风患者(HR≈8)。24
自闭症与儿童缺血性脑卒中合并癫痫的相关性明显高于自闭症与儿童缺血性脑卒中合并不良运动结局的相关性。然而，与对照组相比，儿童缺血性中风和不良运动结局的自闭症患者的风险是4倍，这与CP患者自闭症的研究一致。28损伤的严重程度和部位可能对中风后患自闭症的风险更重要。然而，据报道，CP的类型和大肌肉运动功能不影响CP患者患自闭症的风险。28中风后心智理论能力受影响和心理社会功能下降，在右脑受到侮辱后更常见。23在我们的研究中，不良运动结局被用来表明损伤的严重程度，因为我们的登记数据缺乏中风位置和严重程度的信息。在自闭症患者中，大脑白质和许多其他神经解剖学标记物的改变已经被描述过。15，16
我们发现缺血性中风儿童的一级亲属患自闭症的风险增加，特别是在儿童中风患者的兄弟姐妹和亲属中。这一发现可能表明基因对缺血性中风后自闭症的原因有贡献。然而，考虑到有自闭症兄弟姐妹和儿童缺血性中风后被诊断为自闭症之间没有明显的联系，这种争论是薄弱的。在我们对无自闭症的中风患者亲属的亚分析中，我们发现兄弟姐妹患自闭症的风险显著增加，这支持了我们关于缺血性中风和自闭症之间存在共同危险因素的假设。3.，12，16，-，20.
我们研究的一个优势是中风患者人数相对较多，这使我们能够计算出与普通人群匹配的对照组相比的风险估计值。我们采用基于人口的方法，纳入高质量的国家登记册，以最大限度地减少选择偏差。相当一部分队列通过图表审查得到验证，显示儿童缺血性卒中的总体阳性预测值分别为89%，围产期和儿童期卒中的总体阳性预测值分别为96%和84%。我们还可以针对一级亲属中的任何自闭症患者调整我们的数据，尽管在观察性研究中无法完全排除残留混杂。这些数据是在研究结果出来之前前瞻性地收集的，从而最大限度地减少回忆偏差。33出生数据从一个具有高有效性的登记处(瑞典MBR)检索。33
因为我们在缺血性中风之前排除了所有自闭症患者，所以真正的风险估计可能更高，因为中风有时是在发生多年后才登记的。然而，根据我们在NPR和MBR中对缺血性卒中的验证，回顾性记录儿童卒中诊断是罕见的。34围产期缺血性中风有时是在新生儿重症监护室出院之日登记，而不是中风发生的实际日期，有时直到中风发生数年后才被诊断出来(假定为围产期中风)，导致围产期缺血性中风患者被纳入儿童中风患者组。然而，在我们的验证研究中，只有3.6%的儿童中风被重新归类为围产期中风。34
自闭症只有注册后才实施ICD-91987年在瑞典确诊。然而，一项仅包括1997年至2014年中风儿童的敏感性分析发现，在所有不同的子类别中，自闭症的风险估计都有类似的增加。在这项研究中，我们排除了中风前被诊断为自闭症的儿童。然而，自闭症的症状可能出现在中风之前，尽管自闭症的诊断是在中风之后确定的。像我们这样基于注册表数据的研究无法解决这个问题。
另一个局限性是随访时间可能太短，对于一些儿童，特别是那些在日历年晚些时候被诊断为围产期中风的儿童，他们可能已经被诊断为自闭症，尽管在我们的敏感性分析中，随访时间在纳入的最后一天之后持续了2年。然而，考虑到指标个体仅与匹配的对照组进行比较，它不太可能影响我们的风险估计，尽管这可能影响中风后自闭症的风险大小。
此外，瑞典的一项研究表明，在NPR中确定的所有自闭症病例中，96%可以通过患者图表审查得到确认，尽管没有关于NPR中未确定的自闭症患者比例的数据。40
癫痫已在瑞典住院病人登记册中得到验证，该登记册是国家公共卫生计划的主要组成部分，这表明大多数癫痫病例都已登记。41，42CP和偏瘫或其他麻痹在NPR中未得到验证;然而，挪威NPR中的CP仅在59.5%的情况下是正确的。43因此，我们选择使用更广泛的不良运动结局定义，包括CP、偏瘫、四瘫/截瘫和其他麻痹。
并非所有患有自闭症、癫痫和不良运动结果的患者都被医院收治，因此直到2001年开始门诊登记时才进行登记。然而，由于这也是控制的情况，它只会对我们的风险估计产生很小的影响。
缺乏关于智力残疾的信息是一个限制，因为CP中的自闭症通常与智力残疾同时发生，癫痫和共病自闭症也是如此。28，44基于寄存器的数据也没有提供关于认知概况、语言障碍或其他功能缺陷(如平衡或协调障碍)的信息，使该研究具有概括性，这可以被视为一种局限性。关于中风造成的侮辱的位置、严重程度和区域的信息缺乏也是如此。
一些关于缺血性脑卒中的研究仅包括动脉缺血性脑卒中。相比之下，我们还纳入了脑静脉血栓形成的病例，因为这些病例不能通过3个特征可靠地相互区分ICD用于减少假阳性病例的代码。34
儿童缺血性中风后自闭症的风险增加，特别是在合并癫痫的个体中，这不能用早产或SGA或一级亲属患有自闭症来解释。无论儿童缺血性中风患者是否被诊断为癫痫或不良运动结局，自闭症的风险都增加。在围产期中风中，仅在被诊断为不良运动结局伴或不伴癫痫的个体中，风险显著增加。如果怀疑患有缺血性中风的儿童患有自闭症，应随时进行筛查。
研究资金
H.S.通过克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会获得了私人捐赠，用于研究婴儿期中风和中风引起因素，并获得了地区Östergötland研究委员会的资助，由斯德哥尔摩地区支持，临床博士后任命，2019- 1138。P.B.通过克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会获得了一笔私人捐款，用于研究婴儿期中风和中风致病因素。J.B.得到了Jerring基金会、王储公主Lovisa基金会、Petrus和Augusta Hedlunds基金会、Sachs儿童和青年医院、Samaritan基金会以及Linnea和Josef Carlsson基金会的支持。J.B.还获得了斯德哥尔摩地区的支持(临床博士后任命)。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由作者出资。
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- 收到了2021年9月6日。
- 最终接受2022年2月4日。
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