摘要
背景及目标在临床试验中使用认知作为结果时，确定认知测试分数的临床意义变化是至关重要的。这一点尤其重要，因为临床试验越来越多地采用了认知测试的新组合。我们的主要目标是使用基于锚点和基于分布的方法，为常用的认知测试建立最小临床重要差异(mcid)，我们的次要目标是研究一种复合认知测量方法，该方法能最好地预测临床痴呆评分箱和(CDR-SB)的最小变化。
方法从瑞典BioFINDER队列研究中，我们连续纳入了有或没有主观或轻度认知障碍(MCI)的认知未受损(CU)个体。我们计算了CDR-SB微型精神状态检查(MMSE)、ADAS-Cog延迟回忆10个单词列表、Stroop、字母S流畅性、动物流畅性、符号数字形式测试(SDMT)和划线测试(TMT) a和B中变化≥0.5或≥1.0的mcid，并对CU、MCI和淀粉样蛋白阳性CU参与者的mcid进行了临床应用三角化。为了研究最能预测CDR-SB≥0.5或≥1.0点变化的认知测量，我们进行了受试者工作特征分析。
结果我们的研究包括451名认知功能未受损的患者，90名主观认知功能下降，361名无认知功能下降症状(汇总平均随访时间32.4个月，标准差26.8，范围12-96个月)，以及292名轻度认知障碍患者(汇总平均随访时间19.2个月，标准差19.0，范围12-72个月)。我们确定了潜在的三角mcid(认知未受损;MCI)对一系列认知测试结果的影响:MMSE−1.5，−1.7;ADAS延迟召回1.4、1.1;Stroop 5.5, 9.3;动物流畅性:−2.8，−2.9;字母S流畅度−2.9，−1.8;Sdmt: -3.5， - 3.8;TMT a 11.7, 13.0;TMT B 24.4, 20.1。 For amyloid-positive CU, we found the best predicting composite cognitive measure included gender and changes in ADAS delayed recall, MMSE, SDMT, and TMT B. This produced an AUC of 0.87 (95% CI 0.79–0.94, sensitivity 75%, specificity 88%).
讨论我们的mcid可应用于临床实践或临床试验，以确定是否发生了临床相关的变化。在AD临床前试验中，复合测量可作为临床相关的认知测试结果。
术语表
- 广告＝
- 阿尔茨海默病；
- ADAS＝
- 阿尔茨海默病评估量表；
- 诽谤联盟＝
- 日常生活活动；
- 另类投资会议＝
- 赤池信息标准；
- AUC＝
- ROC曲线下面积；
- CDR-SB＝
- 临床痴呆评定方框总和；
- 铜＝
- 认知未受损伤的；
- 西文＝
- 效应量的估计；
- 食品及药物管理局＝
- 食品和药物管理局；
- MCI＝
- 轻度认知障碍；
- MCID＝
- 最小的临床重要差异；
- 患者的＝
- 简易精神状态检查；
- 扣带皮层部位＝
- 临床前阿尔茨海默认知复合；
- RCI＝
- 可靠变化指标；
- SDMT＝
- 符号数字形态测验；
- SRM＝
- 标准化反应平均值；
- 台湾海陆运输公司＝
- Trailmaking测试
最小临床重要差异(MCID)被定义为与患者临床状态、功能或生活质量有意义的变化可靠相关的测量的最小变化。1重要的是，确定结果中构成临床有意义的变化的最小变化(即mcid)来解释，例如，使用认知测试测量的治疗效果是否与临床相关，或者在临床随访中认知测试的变化是否代表了临床有意义的认知变化。因此，MCID对于做出准确的临床决策和设计具有统计能力的临床试验来检测等于或大于MCID的效果是必要的。2
在2018年美国食品和药物管理局(FDA)的早期AD临床试验指南中，该指南介绍了AD 1-3期的临床分期框架。3.阶段1包括生物标志物异常的个体，即使在敏感测试中也没有认知障碍或可检测到的下降。阶段2包括有轻微认知影响但没有功能缺陷的个体，阶段3包括开始在日常任务中遇到困难的个体。为了假定一种药物对处于第2阶段的个体具有临床有益作用，该机构指出，如果在多次测试中看到，神经心理学评估中的有益作用模式更有说服力，如果只在一次评估中看到，则需要显示出较大的影响幅度才能使有益作用具有说服力。然而，对于许多认知评估，与安慰剂相比，与临床有意义的影响相对应的大小是未知的。
有几种方法可以估计有意义的临床效果，其中最成熟的是基于锚点和基于分布的估计。4基于锚点的方法确定有意义的患者内部变化涉及使用已建立相关性的外部参考。5基于分布的或内部估计使用测量本身的统计属性，其中最常见的是效应量指标，例如SD和SEM，它们包含了一些量表可靠性的测量(例如，测试-重测或Cronbach α作为内部一致性可靠性的测量)。
除了为试验变化建立临床相关的界限外，确定哪些试验最能代表临床相关的变化也很重要。临床前阿尔茨海默认知复合(PACC)早前被提出作为对AD早期认知变化(1期和2期)敏感的结果测量。6PACC最初是通过选择4个完善的认知测试来创建的，这些测试对检测前期和轻度痴呆症的变化/恶化敏感，并且有足够的范围来检测疾病临床前阶段的早期衰退。6然而，PACC的建立纯粹是基于对检测变化的假定敏感性，而不是变化是否具有临床意义。我们建议，通过开发和验证认知复合材料，并使用基于锚定的方法对临床重要变化的预测效度进行测试，可能会得出更相关的结果，而不是只关注基于分布的测量内变化/恶化。
本研究的目的是(1)建立认知测试变化的界限，以判断是否达到了有意义的治疗效果;(2)调查哪些单一和组合的认知测试差异最符合临床有意义的下降。除了在认知未受损(CU)参与者和轻度认知障碍(MCI)参与者中检查第二个目标外，我们还在a β阳性的CU参与者中检查了这一点，因为这是目前和未来AD临床试验中特别感兴趣的一组。7
方法
人口
该研究的参与者连续被纳入前瞻性瑞典BioFINDER研究(biofinder.se)，本研究的参与者于2009年7月6日至2015年3月4日注册。该人群包括451名CU个体和292名轻度认知障碍(MCI)患者。在CU组中，90人经历了主观认知衰退，361人是基于结构化评估的认知健康对照。这些个体被纵向随访(CU的所有不同测试的合并平均值为32.4个月(合并SD 26.8，范围12-96个月)，MCI的合并平均值为19.2个月(合并SD 19.0，范围12-72个月)，CU的平均数据点数为1588,MCI的平均数据点数为727。
MCI的定义是根据综合神经心理测试的表现，如前所述。8所有认知功能未受损的个体都有临床痴呆评分和，包括0。患有轻度认知障碍的参与者在转化为主要神经认知障碍后被排除在外。参与者由在痴呆症障碍方面经验丰富的医生进行评估，进行了体格检查、MRI扫描、腰椎穿刺和认知评估，并使用CDR进行评分。在基线时出现认知症状(主观认知疾病或MCI)的参与者每年进行一次随访，而在基线时没有认知症状的参与者每两年由医生进行一次检查。
认知测试
本研究检查了八项认知测试，涵盖了执行功能、注意力、情景和语义记忆以及视觉空间功能的认知领域。参与者接受了简易精神状态检查(MMSE)、阿尔茨海默病评估量表(ADAS) 10个单词延迟回忆、字母S流畅性、动物流畅性、Stroop颜色和单词测试(Stroop)、划线测试A和B以及符号数字模式测试。关于测试、评估内容以及如何计算分数的进一步解释见“方法”。
临床痴呆等级
临床痴呆评分(CDR)是一个0 - 3分的序数量表，用于量化认知障碍(0 =无，0.5 =有问题，1 =轻度，2 =中度，3 =严重)在记忆、取向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好以及个人护理等领域(框分)的功能影响。9，10这项研究的参与者通过对患者记录的彻底回顾对CDR进行评级，痴呆症专家在与患者和信息提供者的全面半结构化访谈中评估认知症状和日常生活活动(ADL)，包括ADL的基于信息提供者的问卷(功能活动问卷)11认知症状(CIMP-QUEST)12(如有需要，由认知测试结果支持)。CDR量表提供了一个损伤的定量指数，称为框和或CDR- sb(范围为0-18)，也可以使用一种算法在CDR全局严重程度阶段评分(范围为0-3)中进行评分。CDR-SB评分的增加已被确定为具有面部和预测有效性，以识别后来被诊断为可能患有AD或其他痴呆症的人。13对于痴呆前期AD，单箱评分增量0.5或1.0被建议用于捕捉早期AD的疗效和临床相关性。14CDR-SB中1的变化可以是2个盒子中0.5分的变化，也可以是1个盒子中1分的变化。
确定淀粉样蛋白阳性
脑脊液的程序和分析遵循脑脊液生物标志物阿尔茨海默病关联流程图。15，16我们使用了通过CSF分析获得的Aβ42/40的比值。使用Roche Elecsys CSF免疫测定法(NeuroToolKit)分析所有参与者的脑脊液Aβ42和Aβ40。采用混合模型统计建立了Aβ42/40的临界值17，18并设置为0.066。
统计分析
心理测量标准可靠变化指数(RCI)用于评估个人分数随时间的变化是否被认为具有统计学意义。19RCI提供了一个CI，表示如果患者的测试分数在一次评估到另一次评估之间没有显著变化，则可能发生的预测变化。我们计算了所有8个测试差异的RCI，其CI为90% (RCI中最常见的CI)19适用于中大参加者及轻度认知障碍参加者。使用以下公式分别对测试执行此操作:
SD =测试得分在基线时的标准差
r =认知稳定个体测试结果的皮尔逊系数
SE量=标准测量误差
SEdiff=标准微分误差
效应量(ES)的估计对于确定效应的大小、不同因素或同一因素在不同情况下的相对贡献以及分析的威力是有用的。20.ES定义为得分的平均差值除以基线得分的标准偏差。ES为0.5通常被认为是中度临床显著变化，而ES为0.2被认为是小变化，0.8被认为是大变化。21，22标准化反应平均值(SRM)是用于衡量结果测量的响应性(随时间变化的检测能力)的效应量，定义为得分的平均差异除以与前一次访问得分变化的SD。23计算CU和MCI参与者所有测试变化的ES和SRM。专家此前将有临床意义的认知功能下降定义为认知功能较基线认知评分下降0.5个sd或更多，24，-，26在我们的研究结果中。
对于基于锚定的方法，我们分析了认知测试分数锚定到CDR-Sum of Boxes (CDR-SB)分数差异的平均差异。对于CU个体，我们使用CDR-SB变化≥0.5点和MCI组CDR-SB变化≥1点作为锚定，以代表临床有意义的变化。我们分别计算了认知测试变化的平均值、SD和ES，用于有意义的下降(CDR-SB差值≥0.5和≥1)和无意义的下降(CDR-SB差值为0)。
根据前面描述的方法，建议对MCID进行三角测量(计算算术平均值)，以为每个平均值产生最终的MCID。27三角测量将评分结果与临床变化、统计估计和来自患者和/或临床医生的定性数据相结合，以得出指南。28以前建议的一种方法是将基于锚点的结果的权重分配为三分之二，将基于分布的方法的权重分配为三分之一。29最后三角化的MCID被计算为这3部分的平均值。我们基于锚点的mcid是根据ES估计的(基于CDR测量的临床变化)，而基于分布的mcid是基于统计测量(SEM)。由于ES为0.5通常被认为是临床显著变化，我们使用了ES最接近0.5的基于锚定的MCID估计值。
为了检验哪些测试最能代表有临床意义的变化，我们以CDR-SB为因变量，将认知测试作为自变量在逻辑回归模型中进行分析。CU组CDR-SB差异分为0(无临床变化)或≥0.5点变化(临床相关变化最小)。对于MCI组，我们将CDR-SB差异较大的组分为0点或≥1点;由于CDR-SB差为0.5，因此根据测试排除了55到159个数据点之间的数据。采用ROC分析计算各试验差异的ROC曲线下面积及敏感性和特异性。逻辑回归模型在具有完整认知测试分析数据的子样本上执行(即，所有逻辑回归模型都在同一人群上执行)。为了找到评估认知变化的最优测试差异组合，我们检查了CU模型中的所有认知测试变化，以确定具有最低赤池信息标准(AIC)的模型。AIC解释了模型拟合和稀疏性(包含的生物标记物尽可能少)之间的权衡，以防止模型过拟合，并可作为模型选择的工具。30.，31AIC越低，模型越好。为了找到MCI的最佳组合，我们排除了动物流畅性、字母S和TMT B，因为这些测试仅每两年进行一次，因此由于缺乏完整的病例，排除了许多参与者。我们在模型中添加了来访年龄、受教育年限和性别。预测器p值>0.1从模型中删除。
标准方案批准、注册和患者同意
这项研究得到了瑞典隆德大学地区伦理委员会的批准。所有参与者都书面同意参与这项研究。
数据可用性
应合格学术研究者的要求，匿名数据将被共享，其唯一目的是复制文章中提出的程序和结果，只要数据传输符合欧盟关于一般数据保护法规的立法以及瑞典道德审查机构和区域Skåne的决定，这些应在材料传输协议中进行规定。
结果
基线特征总结于表1．451人被纳入认知未受损(CU)组(每次测试的平均数据点数为1588)，292人被纳入MCI组(平均数据点数为727)。CU组的平均(SD)年龄为72.9(5.5)岁，MCI组的平均(SD)年龄为71.1(5.5)岁。CU组116例(16%)淀粉样蛋白阳性。CU参与者的测试结果之间的合并平均时间为32.4个月(合并SD 26.8)， MCI参与者为19.2个月(合并SD 19.0)， CU淀粉样蛋白阳性参与者为32.5个月(合并SD 27.2)。
表2总结了rci，即90%的ci，其中超过该区间的变化表明试验发生了显著变化。总之，对于MMSE、ADAS和动物流畅性，我们发现CU组和MCI组的rci相似，而在Stroop、字母S、符号数字、TMT A和B组，我们发现MCI组的rci大于CU组。
测试分数变化与CDR-Sum of Boxes (CDR-SB)变化的相关系数汇总于表1 (links.lww.com/WNL/C168)．我们发现CDR-SB与所有认知测试之间存在显著相关性，但相关性弱至中等(相关系数- 0.2-0.6取决于测试)。我们计算了每个测试的三角mcid，以得出认知测试差异的临界值，这些差异在经验和临床上都与决定每个测试的变化是否代表有意义的变化相关。我们使用基于锚定的方法(平均变化[SD]， ES和SEM)和基于分布的方法(Pearson测试-重测和RCI)，在CU和MCI参与者中列出了基于组的临床恶化或进展的估计mcid表2而且图1并对CU和MCI参与者的mcid进行三角化表3．MCIDs的补充数据(基线和SRM的1/2 SD)汇总于表2 (links.lww.com/WNL/C168)．
接下来，我们用逻辑回归模型研究了测试分数的差异如何准确地估计最小的临床相关变化图2表3:links.lww.com/WNL/C168)．临床变化定义为CDR-SB≥0.5的进展与CU的CDR-SB变化为0和MCI参与者的CDR-SB变化为0与≥1之间的区别。对于CU(淀粉样蛋白阳性和淀粉样蛋白阴性)参与者，最好的预测单变量检验是ADAS延迟回忆(AUC 0.75)和最差的动物流畅性(AUC 0.54)。对于MCI参与者，MMSE是最好的预测测试(AUC 0.75)， TMT A最低(AUC 0.61)，考虑到动物流畅性、字母S和TMT B由于缺乏随访数据而被排除在该组之外。单变量分析总结见表4-6 (links.lww.com/WNL/C168)．结合测试时,我们发现最好的模型(最低的AIC)铜个人年龄和ADAS延迟回忆的变化、MMSE, TMT B,这产生了AUC为0.79 (95% CI 0.72 - -0.86)确定临床变化(进展之间的歧视CDR-SB≥0.5 vs CDR某人改变0),对MCI参与者的最佳预测模型包括斯特鲁的变化、MMSE,和年龄,AUC为0.82 (95% CI 0.76 - -0.88)。对于淀粉样蛋白阳性的CU组，我们发现最佳的预测复合认知测量包括ADAS延迟回忆、Stroop、符号数字和TMT B的变化，包括模型中的性别。我们执行了逐步向后选择，删除最不显著的变量，从Stroop开始，因为它不显著(p= 0.12)。去除Stroop后，我们发现最能预测的复合认知测量包括ADAS延迟回忆、MMSE、符号数字模式测试、TMT B和性别。AIC为130.5,AUC为0.87 (95% CI 0.79-0.94，敏感性75%，特异性88%)。
讨论
我们在8项常用认知测试中建立了基于组的测试分数恶化的最低临床重要差异(mcid)，以帮助指导临床医生和研究人员通过重复评估进行临床相关的认知衰退。我们用基于分布和基于锚定的方法纵向调查了认知测试的变化。基于分布的MCID通常比基于锚点的MCID更高(即，需要更大的测试变化来表明MCID)，这表明根据人群使用重要的临床测量(如CDR)的重要性。我们发现临床变化的最佳预测模型包括认知未受损(CU)的ADAS延迟回忆、MMSE和TMT B、MCI的Stroop、MMSE和年龄的测试结果差异，以及淀粉样蛋白阳性CU个体的ADAS延迟回忆、MMSE、符号数字形态测试、TMT B和性别的差异。
本研究的新颖之处在于，我们提出了几项认知测试的mcid，据我们所知，这些认知测试之前没有被研究过，可以用于未来的AD临床试验，以建立临床有意义的治疗效果，以寻求预防或减缓疾病进展的治疗。此外，本研究的优势在于提供了mcid的三角数据，代表临床变化，统计估计，以及临床医生使用CDR评级的定性数据。当对mcid进行三角测量时，我们将ES的临床变化评级结果(基于CDR测量的临床变化)和统计估计值(SEM)整合在一起。据我们所知，以前的研究并没有调查使用基于锚点的方法，哪些测试能最好地预测认知能力的下降，在本研究中，我们针对CU个体，MCI个体，特别是淀粉样蛋白阳性的CU参与者，这是几个正在进行的大型AD试验的目标人群。
目前的发现很重要，因为在AD试验中，对于mcid的认知测试结果没有共识;但FDA特别强调，在批准该药物之前，应该显示认知测试分数有临床意义的改善。3.最近关于阿尔茨海默症治疗的试验调查了接受安慰剂治疗的人和接受积极治疗的人在认知方面的变化。在EMERGE研究中，2接受抗淀粉样蛋白治疗aducanumab高剂量治疗的人群报告，在安慰剂组和aducanumab组之间，MMSE下降了0.6个点，具有统计学意义。然而，使用我们的MMSE MCID(1.7分)将使这一平均值变化在临床上不显著。在开拓者- alz号2研究中，他们发现安慰剂组和Donanemab组的MMSE差异为0.64，这同样不具有临床显著性。
先前的研究表明，与我们的结果相比，MMSE的mcid相似或更大，在1到4点之间;32，-，35然而，我们还没有发现其他检查的先前估计mcid。之前一项关于MMSE的MCID的研究表明，MMSE的MCID与基线相比有0.4个SD变化，对应的MCID为1.4个MMSE点，33与另一项研究的结果接近，该研究显示MMSE的MCID为1.6点，与基线MMSE相比为0.4个SD，34接近我们计算的mcid (CU组为−1.5 MMSE点，MCI组为−1.7 MMSE点)。另一项先前的研究表明，MMSE的MCID估计为1-3点，取决于疾病严重程度，仅使用与我们的研究类似的基于分布的方法得到更大的结果。32然而，另一项研究显示，MMSE的MCID要高得多，为3.72点。35我们发现基线MMSE的SD很低，为0.5 (CU中CDR SB变化≥0.5为1.1)，这在一定程度上是由于BioFINDER研究中MMSE评分≥28分的CU组的纳入标准造成的，但这并不能解释为什么MCI组有相同的结果。估计的rci要比基于个体患者的MCID大得多(1.65)，与MCID不同的是，在组水平上变化很小。更小的变化实际上可能与我们计算的mcid有关。
CDR全局被用作外部锚点，为其他量表建立有意义的变化估计。36虽然它作为一种有意义的变化具有临床有效性，但从一个阶段到另一个阶段的进展所代表的变化比可能被认为是最低限度重要的变化要大得多，这就是为什么我们选择使用cdr -箱和(CDR-SB)作为本研究的锚定。以往的研究也表明，CDR- sb在识别MCI方面可能比全球CDR更准确。37研究报告了在AD谱系中CDR-SB具有较高的内部一致性，平均变化的变异性较低38平均分数几乎呈线性下降。39综上所述，我们因此选择使用CDR-SB作为确定认知测试结果中有临床意义的重要差异的锚定。最近的一项研究表明，CDR-SB与基线时的认知评估MMSE或ADAS-Cog没有强相关性;然而，在2年随访中，CDR-SB和ADAS-Cog13的变化(r = 0.5)与MMSE (r =−0.4)之间存在中度相关性。同样的研究表明，CDR-SB和MMSE都对变化有很强的响应性。10在我们的研究中，我们发现CDR-SB与所有认知测试之间存在显著相关性，但相关性弱至中等(相关系数−0.17-0.63，取决于测试，见表1，links.lww.com/WNL/C168)．先前的研究建议改变评分与锚点之间的相关性至少为0.3-0.35。40在我们的研究中，动物流畅性(仅CU)、字母S (CU和MCI)和TMT B(仅MCI)与CDR-SB作为锚点的相关性<0.3。
据我们所知，以前没有研究调查哪种认知测试组合能最好地估计CDR-SB的临床相关且最低程度的恶化。最常用的认知组合是PACC，它最初包括自由和提示侦探提醒测试、逻辑记忆、数字符号替换测试(相当于本研究中使用的符号数字测试)和MMSE。6后来，修改后的PACC版本包括动物流利性、TMT B、符号数字和/或ADAS延迟回忆。41，42使用我们的模型选择方法，我们可以证实，TMT B、ADAS延迟回忆、符号数字和MMSE的组合不仅如前所述，对随时间推移的认知变化敏感，而且还代表了临床有意义的变化。我们没有发现动物流利性的变化准确地估计了最小的有意义的下降。总的来说，我们用逻辑回归模型找到了认知测试变化的最佳组合模型，并发现对于淀粉样蛋白阳性的CU个体，最佳模型将ADAS延迟回忆、MMSE、TMT B和符号数字的认知测试结果差异与患者的性别结合起来，这包括所有3个认知领域。6我们认为，这项技术可以用于开发其他临床相关的认知复合材料，并在痴呆症前期人群中使用测试电池，使用更广泛的认知测试电池来找到预测认知变化的最佳模型。
该研究的一个潜在局限性是MCI参与者每年随访一次，大多数CU参与者每两年随访一次(基线时有主观认知症状的参与者每年随访一次)，这可能会导致CU个体认知能力的一些波动或下降。然而，因为主要的方法是基于一个锚，所以这不应该在很大程度上影响MCID估计。此外，在CU参与者中，任何进展都发生得更慢、更少，这就是为什么该研究被设计为对对照组进行更少的随访。另一个限制是MCI参与者可能会波动并恢复到CU。不幸的是，我们在随访中没有将参与者分为CU或MCI;然而，如果使用CDR-SB为0点作为CU的代理，MCI组中只有2.0%-4.7%的人从CDR-SB>0恢复到0(表7，links.lww.com/WNL/C168)，为什么它与结果的相关性很小。此外，目前估计的目的是阐明什么可能是认知和临床状态的有意义的变化;无论这些变化是否保持稳定或代表潜在疾病的持续进展，它们仍然与人们的感觉和功能有关。我们计算的mcid的一个限制是Stroop违反了有序ES的期望(部分原因是N较低[N = 35]和SD的增加)，因此应该谨慎解释。这种样本依赖的性质对ES的使用来说是一个挑战。另一种替代方法是在所有病例中使用CDR-SB差异≥0.5作为最小值，并定义为临床医生能够观察和评分的最小差异;然而，我们认为评分变化的幅度可能太小，不具有临床意义。总的来说，这就是为什么我们在生成估算时同时使用锚点和分布，而不仅仅是后者，并优先考虑锚点。
我们用于认知测试的三角测量mcid可能应用于临床实践，以评估自上次就诊以来是否发生了临床进展或患者是否保持稳定。但是，还需要进一步的工作来确定代表这些工具可能得分的界限，而不是总体的、集团一级的变化。logistic回归模型的结果(图2表3:links.lww.com/WNL/C168)建议根据设置(CU、MCI或淀粉样蛋白阳性CU)进行合适的测试表3表示测试中发生了有意义的更改的截止。然而，在临床实践中，mcid需要四舍五入到最近的更高整数来评估差异。然而，这种测试的选择和确定的界限应在年龄范围和教育水平更广的独立和更多样化的人群中进行验证。mcid还可以帮助确定早期AD治疗的临床试验中的治疗益处，正如我们之前报道的那样，一些关于AD药物治疗的新研究发现了认知结果的显著变化，但可能与临床无关。
研究资金
瑞典研究委员会(2016-00906，#2018-02052)，克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会(2017-0383)，玛丽安和马库斯·瓦伦堡基金会(2015.0125)，隆德大学战略研究领域多园(帕金森病多学科研究)，瑞典阿尔茨海默病基金会(AF-939932， #AF-940046)，瑞典大脑基金会(FO2021-0293， #FO2020-0271)，瑞典帕金森基金会(1280/20)，Konung Gustaf V:s och Drottning Victorias Frimurarestiftelse, Skåne大学医院基金会(2020-O000028， #2020-O000028)， Regionalt Forskningsstöd (2020-0314, Projekt-2020-0383)，以及ALF协议下的瑞典联邦政府(2018-Projekt0279， #2018-Projekt0226)。
信息披露
E. Borland, N. Cullen和E. Stomrud之间没有利益冲突需要披露。C. Edgar是Cogstate有限公司的全职员工。E. Stomrud和N. Cullen之间没有利益冲突需要披露。O. Hansson已获得罗氏、GE医疗、Biogen、AVID放射性制药和Euroimmun的研究支持。在过去的两年里，他从Biogen和Roche获得了顾问/演讲费(支付给机构)。S. Palmqvist曾在罗氏、Biogen和Geras Solutions赞助的科学顾问委员会和/或座谈会上做过演讲。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由作者出资。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Linda Hershey，医学博士，FAAN。
- 收到了2021年12月14日。
- 最终接受2022年4月19日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可4.0 (CC BY)它允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。
参考文献
信件:快速在线通信
需求
如果你要上传关于文章的信件:
您必须在六个月内更新您的披露:http://submit.半岛投注体育官网neurology.org
您的合著者必须发送一份完整的出版协议表格来半岛投注体育官网(对于主要/通讯作者不需要填写以下表格即可)，然后再上传您的评论。
如果你在回复一篇关于你最初撰写的文章的评论:
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露，因为作者表格仍然有效
并适用于信件。
提交规格:
- 文章必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你所评论的文章。
- 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)
- 只可提交发稿日起6个月内发表的文章。
- 不要冗余。在提交之前阅读文章上已经发布的任何评论。
- 提交的意见在发表前须经过编辑和编辑审查。
