文摘
背景和目标慢性低度炎症,常与心血管疾病和危险因素,有关非决定性地认知衰退和老年痴呆。我们的研究的目的是评估是否低度炎症,以中年,与认知能力下降后10年的随访。我们假设低度炎症,估计白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和高灵敏度CRP (hs-CRP),认知能力下降的预测。
方法这个前瞻性群组研究是基于一个芬兰全国范围内,基于人群健康2000年调查,补充考试在2000 - 2001年,2011年的后续健康调查。认知能力基线和随访评估与分类语言流畅(VF),此学习(将),此延迟回忆(WLDR)。与il - 6测量基线轻度炎症,TNF-α,hs-CRP在2001年。低度炎症和认知能力之间的关联进行了分析与多元线性模型调整年龄、性别、教育、APOEε4基因型、2型糖尿病、高血压、高胆固醇血症、体重指数、抑郁症状、吸烟、和基线认知。
结果45 - 74岁的九百一十五名参与者(平均年龄54岁,55%女性)被纳入分析。更高的il - 6和TNF-α在VF的基线预测性能降低,将在10年的随访(VF: il - 6的分泌β−1.14,p= 0.003,TNF-αβ:−1.78,p= 0.008;你:il - 6的分泌β−0.61,p= 0.007,TNF-αβ:−0.86,p= 0.03)。升高il - 6还预测更大的下降将在VF和10年随访后(VF:β−0.81,p= 0.01;你:β−0.53,p= 0.008)。基线TNF-α没有预测认知能力下降,hs-CRP没有预测认知能力或十年后下降。
讨论我们的研究结果表明,轻度炎症在中年贫穷是一个独立的危险因素认知能力在以后的生活中。的标记,研究il - 6和TNF-α似乎更能比hs-CRP认知能力和下降。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- il - 6=
- 白细胞介素- 6;
- hs-CRP=
- 高灵敏度c反应蛋白;
- TNF-α=
- 肿瘤坏死因子α;
- VF=
- 语言流畅;
- 你能=
- 此学习;
- WLDR=
- 此延迟回忆
慢性炎症与许多疾病包括心血管疾病、肥胖、代谢综合征、抑郁和痴呆。1,- - - - - -,6然而,目前尚不清楚低度炎症的原因或结果这些条件。3,7也有证据表明,循环炎症标记物水平的升高在认知障碍的发病或阿尔茨海默病(AD),8,- - - - - -,10尽管一些研究一直未能发现炎症标记物之间的联系和认知能力下降。11,12然而,很少有前瞻性研究评估了不同的炎症标记物在中年的角色认知障碍的风险因素。9,10,13,14此外,许多先前的研究是横断面15,- - - - - -,17或调查老年人群相反的中年人群2,8,11,12,18,- - - - - -,23结果导致异质性。迄今为止,中低度炎症的重要性认知衰退和老年痴呆症仍不确定。
有人建议,慢性炎症是由细胞因子如TNF-α和il - 6分泌脂肪组织。24,- - - - - -,29日这些循环细胞因子的存在是假设激活小胶质细胞在大脑中被认为是细胞介导神经炎症的病理生理学广告的一部分。30.我们曾表明,更高水平的代谢危险因素和高敏c反应蛋白(hs-CRP)与小胶质激活有关,测量与11C] PBR28宠物,在大脑区域典型的早期β-amyloid积累在广告。31日本研究的假设是,慢性炎症在中年晚年与认知能力下降有关。为了验证这个假设,我们调查了915名年龄在45 - 74年在基线和评估是否更高水平的3循环促炎介质,TNF-α,il - 6, hs-CRP,可能十年后与认知能力下降有关。在前瞻性群组研究设计在芬兰的成年人口的一个示例。
方法
研究人群
本研究是基于芬兰健康2000年调查,在2001 - 2002年其补充考试群,和它的后续调查中,2011年的健康研究,所有这些都是由芬兰研究所的健康和福利。32,332000年的一个多学科健康流行病学调查是在2000年和2001年在芬兰进行的。这是一个全国性的以人群为基础的调查,代表芬兰芬兰成年人口生活在大陆。共有8028名成年人,30岁以上,从芬兰人口注册表使用一个随机选择的两级分层整群抽样过程。百分之八十四(n = 6770)参加了一个健康检查适当的或在家里有一个健康检查。33
2000年健康检查后,子样品研究的人口在2001年至2002年间接受进一步的检查更彻底的心血管疾病和糖尿病的研究。45 - 74岁的参与者曾参与2000年健康检查和住在1 5中央大学医院的附近城市在芬兰,1864年被邀请去补充调查的心血管系统。百分之八十二(n = 1526)参加补充调查。34参与者在最初的健康2000年的调查中,他们仍然生活在芬兰和没有拒绝参与(n = 1396),被邀请参加健康2011年跟踪调查。33
人参加了所有3调查(2000年健康检查适当的在2000 - 2001年,补充调查2001 - 2002年,和2011年健康后续健康检查或回家考试2011年)被纳入本研究。参与者与失踪的认知测试结果在基线(n = 15)或后续(n = 24)和那些il - 6和TNF-α水平没有测量(n = 25)在基线被排除在本研究之外。此外,个人用hs-CRP值> 10 mg / L(补充调查)(n = 66)被排除在外,以消除可能的混杂传染病的影响。同样地,一个人目前使用的系统性皮质类固醇(N = 22)被排除在外,消除潜在的扭曲影响炎症标记物。一百零五人拒绝参与随访检查或死亡或后续一般都失去了。总共有915个人,年龄在45到74年被包含在分析(图1)。
基线测量
2000年健康研究中,APOE基因分型结果进行对那些给他们书面同意进行DNA采样与MassARRAY系统(Sequenom,圣地亚哥,CA),修改后的协议,它曾被描述。35在2001年至2002年之间,参与者的身体质量指数(BMI)是决定,他们的血压测量在久坐的位置从右上臂三次与示波的欧姆龙M4血压监测(日本欧姆龙Matsusaka欧姆龙医疗欧洲帐面价值、Hoofddorp、荷兰)。36的意思是3测量用于分析。信息参与者的病史,药物,教育,和吸烟是通过访谈和问卷调查。抑郁症状进行评估与贝克抑郁量表(BDI)。空腹禁食10 - 12小时后采集的血液样本。以前报道的血清胆固醇值进行了分析。33,34炎症标记物(hs-CRP、IL - 6和TNF-α)使用化学发光测定immunometric化验(Immulite、诊断产品公司,西门子医疗诊断,迪尔菲尔德,,美国)。的检测范围化验hs-CRP 0.20 mg / L, TNF-α1.5 ng / L,对il - 6和0.5 ng / L。值检测极限下给出了检测极限价值除以2,即为hs-CRP 0.1 mg / L, TNF-α0.75 ng / L,对il - 6和0.25 ng / L。
认知测试基线和随访
认知评价的方法选择测量认知的不同方面。认知测试电池的测试语言流畅(VF)和学习从芬兰和留住口头材料版本的CERAD(联盟建立注册为阿尔茨海默病)测试电池。37认知能力测量基线和随访。33,34直言VF测试中,参与者被要求产生一个列表,1分钟内尽可能多的动物。一种动物表示1点。在此学习(将)任务中,被试看10个单词,并要求大声朗读他们,记住他们。在90秒内,参与者回忆尽可能多的单词(立即召回)。在基线,这个过程重复两次,如果参与者不可能记得第一轮后所有的单词。如果一个参与者都记住十个字在第一轮,结果是30点。因此,将得分30对那些召回了所有10个词在第一轮和总回忆单词的其他参与者的3轮。在后续,尽管所有10个词一直记得第一轮后,共进行了3轮。一个正确的词表示1点。在此延迟回忆(WLDR)测试中,参与者被要求召回所有10个词后5分钟延迟。33,34评估认知测试成绩的变化,认知测试成绩从2011年的2000年减去负面变化表明在后续认知测试成绩下降。
协变量
之前报道的认知能力下降的风险因素:年龄、教育、APOEε4基因型、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、抑郁症状,体重指数,吸烟习惯作为协变量的分析。教育是决定自我年的正规教育。的APOEε4基因型被定义为积极的参与者是否有1或2APOEε4等位基因。高血压被定义为收缩压≥140毫米汞柱,舒张压≥90毫米汞柱,或当前抗高血压药物的使用。高胆固醇血症是定义为一个血清总胆固醇水平≥6.5或当前使用antilipidemic药物在2000年健康检查。糖尿病被定义为当前使用胰岛素或口服糖尿病药物,空腹血浆葡萄糖≥7.0更易/ L,或2小时口服葡萄糖耐量试验值≥11.1。APOEε4、高血压、高胆固醇血症、糖尿病和吸烟叉状分枝的变量进行了分析。年龄、年正规教育、BMI和BDI分数作为连续变量进行了分析。参与者的数量与每个显示了协变量的数据表1。调整后的模型包括所有个人和不完整的数据。
统计分析
首先,所有变量的常态是直方图的检查。达到正态分布、对数转换进行非正态分布的变量(TNF-αhs-CRP, il - 6, BDI)。差异45 - 74岁的参与者主要2000年的健康研究(n = 4195),包括在这项研究(n = 915)以及个体之间的差异的分组人口下降从随访研究(n = 353)和那些完成了后续分析了(n = 915)的Wilcoxon rank-sum测试(年龄)的学生t测试(其他连续变量),或χ2试验(性和APOε4基因型)。
因为之前的研究已经确定了性别差异在代谢危险因素和认知之间的关系,14,38总人口的研究提出了人口特征,分别为男性和女性。男性和女性之间的差异与学生进行了分析t测试连续变量和χ2测试分类变量。协变量两两之间的相关性炎症标记物,利用皮尔森相关计算。多变量线性模型被用来测试基线之间的独立协会炎症参数和认知能力在随访。解释变量三个不同的层面上进行调整。模型1是调整年龄、性别、和前教育。2是另外调整模型APOEε4基因型、糖尿病、高血压和高胆固醇血症。3充分调整模型调整为所有上面的解释变量和BMI,抑郁症状,目前的吸烟。炎症之间的关系参数和认知能力变化后随访评价还通过添加基线认知功能上面的模型。正常的假设的分析验证了从studentized剩余工资。年龄和性别的交互作用对于每个炎症标记在后续的与认知能力和认知能力下降在后续时间模型1中进行了测试。年龄(45 - 65年,n = 797,和65 - 75年,n = 118)和sex-stratified分析对显著的交互作用。统计学意义是设置一个p对所有分析< 0.05。与SAS统计分析JMP Pro 14 (SAS研究所卡里;数控、美国)。
数据可用性
匿名数据可以要求以合理要求研究已通过当地伦理委员会和相对应的研究领域芬兰健康和福利研究所生物。应用程序是针对芬兰健康和福利研究所(thl.fi / en / web / thl-biobank /研究者)。
标准协议的审批、登记和病人同意
研究伦理委员会批准了在医院流行病学和公共健康的赫尔辛基和有所芬兰。每个参与者把他们的书面知情同意参加研究。
结果
人口统计资料
研究人群的特点,提出了在基线表1。研究参与者的平均年龄(n = 915),包括413名男性和502名女性,为55.6岁;平均身体质量指数为26.9公斤/米24.6 (SD)。男性比女性BMI较高27.3公斤/米2vs 26.5公斤/米2(p= 0.005),男性有更多的高血压(61.9% vs 47岁的8%,p < 0.0001)和糖尿病(12.4%比7.8%,p = 0.02)。二百九十六例(33.4%)有1或2APOEε4等位基因。没有差别的患病率APOEε4男人和女人之间的基因型。
比45 - 74岁的参与者的主要健康2000年的研究,目前研究的参与者是年轻(平均年龄在基线55.6年和57.3年,p< 0.0001),更多的教育(教育年,平均11.5年和10.4年,p< 0.0001),在基线认知测试中表现得更好(意味着VF得分25.3 vs 23.4,p< 0.0001;意味着你能得分21.3 vs 20.1,p< 0.0001;意味着WLDR得分7.2 vs 6.8,p< 0.0001)。没有性别的差异(p= 0.18)或携带APOEε4基因型(p= 0.39)。个人没有参加后续考试2011年年龄(平均年龄在基线58.9年和55.6年,p< 0.0001),受教育程度较低(教育年,平均10.4年和11.5年,< 0.0001),有更高水平的炎症(中位数TNF-α6.0 ng / L和5.5 ng / L,p= 0.0002;il - 6中位数1.7 ng / L和1.3 ng / L,p< 0.0001;中位数hs-CRP 1.6 mg / L和1.4 mg / L,p< 0.0001),而在认知测试中表现更糟在基线(意味着VF得分22.9 vs 25.3,p< 0.0001;意味着你能得分19.7 vs 21.3,p< 0.0001;意味着WLDR得分6.3 vs 7.2,p< 0.0001)比那些完成随访检查,但是没有区别性的组织(p= 0.43)或APOEε4基因型(p= 0.99)。
炎症标记物和协变量之间的相关性
海拔的炎性标记是适度的高程与另一个炎症标记(il - 6和TNF-α:r = 0.31,p< 0.0001,hs-CRP TNF-α:r = 0.25,p< 0.0001,hs-CRP和il - 6 r = 0.35,p< 0.0001)。在BMI较高的认知能力下降的风险因素,年龄,教育和更少的年,显示与更高水平的有关所有的炎症标记物。Hs-CRP是比TNF-α和il - 6与体重指数密切相关。更高的BDI得分更高水平的IL 6和TNF-α设备(表2)。
基线炎症标记物作为后续的预测认知
所有研究炎症标记物预测较贫穷的认知能力在VF的后续,,但不是WLDR,模型中调整只对年龄、性别和教育(表3)。经过进一步的调整APOEε4基因型,糖尿病,高血压,高胆固醇血症(模型2),这些协会TNF-α和VF之间仍有意义(β=−2.41,p= 0.0007),将(β=−1.03,p= 0.005)和il - 6与VF(β=−1.03,p= 0.004),将(β=−0.60,p= 0.0024)。在完全调整模型3中,更高的基线TNF-α预测低VF(β=−1.78,p= 0.08),将(β=−0.86,p= 0.03),il - 6和更高的基线预测低VF(β=−1.14,p= 0.003),将(β=−0.61,p= 0.007)。每个炎症标记每个模型的标准化估计也提供表3。
炎症标记物的预测从基线到后续的认知能力下降
在模型中进一步调整年龄、性别、教育、和基线认知,VF TNF-α预测更大下降(β=−1.41,p= 0.005),将(β=−0.84,p= 0.007)。同样,il - 6预测VF的下降(β=−0.87,p= 0.002),将(β=−0.52,p= 0.003)。将Hs-CRP与下降(β=−0.25,p= 0.04)。调整后的变量在模型2中,高TNF-α预测穷VF(β=−1.26,p= 0.02),将(β=−0.79,p= 0.02)。此外,il - 6预测更大下降VF(β=−0.75,p= 0.01),将(β=−0.52,p= 0.005)。这些联系仍然完全调整模型中的重要3与il - 6和VF下降(β=−0.81,p= 0.01),将(β=−0.53,p= 0.008)。hs-CRP模型2和模型3 hs-CRP TNF-α下降不相关的任何认知测试(表4)。
说明回归模型的价值
年龄,性别,和多年的教育是推动反是解释方差的认知测试成绩在随访(r2VF: 17%, 29%, 22%, WLDR)协变量在模型中结合这三个。炎症标记物或其他协变量添加到模型改进了模型仅略(表3)。类似的现象出现在评估说明价值观的前述的协变量和认知能力下降(表4)。的解释性价值模型调整年龄、性别教育,认知测试的得分和基线VF是24%,22%,18%,WLDR。
的相互作用
有一个年龄和il - 6的交互与所有3认知测试在后续模型1 (VF:p= 0.0006;将:p= 0.003;WLDR:p= 0.01)和认知测试成绩的变化(VF:p= 0.001;将:p= 0.004;WLDR:p= 0.02)。没有发现年龄和TNF-α或hs-CRP交互,认知测试的得分在随访。模型根据年龄分层(45 - 65年和65年),il - 6之间的关联和VF(45 - 65年:β=−1.03,p= 0.01;65年:β=−1.26,p= 0.31)和il - 6和你(45 - 65年:β=−1.47,p= 0.046;65年:β=−1.41,p= 0.11)是由中年人口完全调整模型3。VF的il - 6和变化之间的联系(45 - 65年:β=−0.46,p= 0.09;65年:β=−2.33,p= 0.03)是老年人口的强者,而il - 6和你之间的联系(45 - 65年:β=−0.45,p= 0.04;65年:β=−1.05,p= 0.17)达到统计学意义只在年轻的年龄组。没有il - 6和WLDR要么年龄组之间的联系。
性和hs-CRP是重要的交互将在后续(VF:p= 0.08;将:p= 0.004;WLDR:p= 0.20)和你的变化(VF:p= 0.17;将:p= 0.04;WLDR:p= 0.25)。没有il - 6或TNF-α性交互。然而,sex-stratified分析显示hs-CRP之间没有关联,将模型3。
讨论
在这项前瞻性群组研究中,il - 6和TNF-α独立预测性能降低VF和后10年随访。更高的il - 6在中年还预测VF和更大的下降将超过10年随访。Hs-CRP没有任何与10年期后续表现,也没有TNF-α或Hs-CRP任何协会下降的认知测试的全面调整模型。这些结果表明,TNF-α特别是il - 6是认知能力下降的预测因子。我们的研究结果支持假设的轻度炎症与贫穷相关认知能力在以后的生活中。我们的研究结果进一步扩大先前的研究表明慢性炎症的结果作为一个国家前认知功能下降。8,19尽管许多研究已经评估的预测价值循环炎症标记物和认知能力下降,大部分的研究都集中在老年人口,2和先前所有的前瞻性研究中年人群包括3炎症标记物在本研究评估。8,11,12目前的研究包括主要是中年的人,和低度炎症和认知能力之间的关系有所增强的中年人口age-stratified分析。
很少有研究综述了慢性炎症和认知之间的关系在中年前瞻性纵向人群为基础的群组设计个人,和炎症标记物以这些研究已经改变了。9,- - - - - -,11,13,14先前的研究只使用c反应蛋白,13CRP与il - 6相结合,9升高红细胞沉降率(ESR),14或组成的复合分数不同的炎症标记物。10,14一个研究。后共有12336名中年个人使用c反应蛋白为20年,血管性血友病因子、纤维蛋白原,VIII因子和白细胞计数作为炎症标记物。10符合我们的结果,他们发现,一个更高的中年炎症总分与认知总分下降与多个认知测试测量。他们的特定于域的分析显示,高炎症总分与陡峭的下降在内存中,而不是执行功能或语言。与我们的研究结果相反,他们发现CRP升高与更高的认知能力下降了20年的随访。10在白厅二(n = 5217)的研究,一个协会报道中年il - 6水平升高与认知能力下降在10年后续测量与多个认知测试。9符合我们的研究中,一个协会之间不存在升高的CRP水平和认知能力下降。9另一项研究跟踪调查了1719名参与者< 1 - 8年(平均4.6岁,标准差0.93岁),发现ESR预测老年人非文字记忆下降更快。14ESR也与整体性能降低注意力测试和老年妇女中语言流畅。14Honolulu-Asia老化研究(HAAS)报告认知的下降与炎症相关测量hs-CRP超过25年的随访(n = 691)。认知能力与认知能力评估筛选工具(属于接近)。结果仍然是重要的只有当事件包括老年痴呆症病例。13
以前,健康、衰老和身体成分(健康ABC) (n = 2632)的研究表明慢性炎症与认知能力下降。在这项研究中,与高水平的炎症和老年人代谢综合征更可能罹患认知障碍比那些高水平的炎症,但没有代谢综合征。2相比之下,另一个健康ABC研究的报告11(n = 1323)没有发现任何重要的协会之间的斜率或基线的CRP水平和认知能力下降。此外,另一项研究对老年人(平均年龄77岁)甚至发现CRP水平上升与下降有关的认知能力下降的风险。11,20.不确定的结果的一个原因在高浓度的炎症标记物之间的关系和认知障碍的先前的研究可能是炎症标记和认知测试在一个年长的年龄测定。2,19,20.鉴于β-amyloid的积累,neuropathologic广告的特点,被认为在中年开始,提出了影响淀粉积累,轻度炎症,39它可能是重要的炎症之间的关系和认知障碍的研究将包括中年个人和长期随访。
在目前的研究中,高TNF-α和il - 6水平预测较贫穷的认知能力,而hs-CRP没有显示与认知功能显著相关。这可能是由于synthetization机制和每个中介的分泌。TNF-α和il - 6都是由脂肪组织分泌,而c反应蛋白是肝的来源。CRP浓度增加后il - 6分泌,刺激下,认为CRP的生产增加脂肪组织分泌il - 6的肥胖。3,40因此,海拔CRP水平可能发生炎症级联后,可能表明TNF-α和il - 6可能是更敏感的炎症介质与脂肪组织有关。
我们的研究有几个优势。首先,我们可以评估所有3炎症标记物之间的潜在关联基线和认知及其后续的下降。第二,中年个人的包容使中年的评价炎症作为认知衰退的预测。第三,2000年健康检查和辅助检查包括对研究参与者的详细信息,这使得有可能调整之前报道的风险因素的分析认知衰退。第四,长期随访时间和认知测试基线和随访允许我们评估认知的变化从中年到老年。也有局限性,应该考虑。炎症介质在补充只测量一次考试后,原来的2000年的健康调查。因为血液样本在不同的时间点,可能会有波动炎症标记物的水平由于并发症的影响或急性感染时的认知测试。然而,我们假设并存病就不会改变之间的特别是在一年时间内炎症标记物的认知测试和测量。此外,努力排除值反映急性炎症可能导致排除hs-CRP水平反映较高的慢性炎症。41分组人口包括在本研究更多的受过教育的,年轻的,在认知测试中的表现略好与原来相比2000年的卫生研究同一年龄组的人口。同样,那些辍学的随访检查,认知测试的得分越低,受教育程度低,比那些包含在目前的研究中。考虑这些差异,但是,我们的研究结果很可能会稀释比,我们会发现假阳性关联。本研究的另一个限制是,在最初的2000年的健康研究中,没有数据的收集广告病理学生物标记或其他措施,所以广告病理临床前阶段和低度炎症之间的关系仍然是未知的。最后方面应该考虑的是更敏感的测量认知能力比CERAD可能被使用在这个相对年轻的研究样本。执行将CERAD略有不同的基线和随访。然而,没有一个研究参与者得分总数的10第一轮背单词表,因此,这些差异并不影响我们的结果。总之,我们的研究结果提供进一步的证据表明,一个低级炎症之前和预测发展认知能力下降。考虑到研究人口的平均年龄是55岁,这些结果进一步强调中年的角色作为预测未来的认知能力下降的关键时期和建议预防努力减少认知能力下降应该针对中年人群。
研究资金
t . Kipinoinen收到的个人授予Uulo Arhio基金会和图尔库大学的研究生教育(铂族元素)奖学金。美国Toppala是由个人从芬兰医学基金会赠款,的Juho Vainio基金会,芬兰的大脑基础(芬兰Aivosaatio sr)和莫德Kuistila基金会和个人费用从芬兰国家研究经费(ERVA)。J.O. Rinne支持由芬兰科学院研究经费(# 310962 - J.O. Rinne), Sigrid Juselius基金会和芬兰国家研究经费(ERVA)。M.H. Viitanen支持由国王古斯塔夫V和维多利亚女王的共济会的基础。L.L. Ekblad得到了埃米尔Aaltonen基金会和Juho Vainio基础。
披露的信息
J.O. Rinne作为神经病学临床研究服务顾半岛投注体育官网问图尔库才招供Oy)。其他作者的报告没有相关的信息披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由FinELib /图尔库大学的资助。
↵*这些作者的贡献同样这项工作作为第一作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士,FAAN。
- 收到了2022年3月7日。
- 接受的最终形式2022年7月1日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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