摘要
患者58岁，既往健康，表现为3年快速进行性共济失调、帕金森病、自主神经障碍、周围神经病变、腿无力、痉挛、反射亢进和轻度垂直凝视麻痹。她有神经退行性疾病的母系家族病史。她最初被认为患有脊髓小脑性共济失调或非典型帕金森症伴小脑特征。然而，经过仔细检查，她的异常眼外运动提示罕见的模拟疾病，如朊病毒病，作为鉴别诊断的一部分，需要进一步评估。该病例强调了深度表型可以打开新的诊断考虑，告知额外的检查，并产生Gerstmann-Sträussler-Scheinker综合征(GSS)的精确诊断。
术语表
- 广告＝
- 阿尔茨海默病；
- 库贾氏症＝
- 克雅二氏症；
- 加工＝
- 眼外运动；
- FFI＝
- 致命性家族性失眠症；
- OKN＝
- 视动的眼球震颤；
- PSP＝
- 进行性核上性麻痹；
- 含有朊＝
- 朊病毒蛋白多态性；
- 伏尔＝
- vestibulo-ocular反射；
- VOG＝
- video-oculography；
- SCA＝
- 脊髓小脑的共济失调
珍珠
GSS是一种罕见的常染色体显性朊病毒疾病，临床上与非典型帕金森病和遗传性脊髓小脑性共济失调(SCAs)重叠。
眼外运动的深层表型可以帮助帕金森病和小脑中脑眼肌运动异常患者定位和提高GSS的诊断准确性。
虽然很重要，但家族病史的缺失并不排除GSS的可能。
牡蛎
GSS通常不被考虑，因为它的临床罕见-如果没有适当的调查检查，诊断将会被遗漏。
支持性诊断研究，如实时地震诱导转化(RT-QuIC)，可能缺乏朊病毒疾病的典型发现，但不排除GSS的诊断。
考虑第二级基因测试，如全外显子组或基因组测序，特别是对于复杂或非典型病例，最初的共济失调基因组为阴性。
病例报告
58岁女性，因快速进展性步态障碍3年就诊。她首先注意到在不平整的地面上磕磕绊绊，然后是摔倒和笨拙。不到1年，她的协调能力迅速下降，被迫辞职。她的步态逐渐下降，需要助行器和轮椅。在两年内，她出现了口齿不清、吞咽困难、疲劳、情绪变化、多任务处理能力受损和舌尖现象。相关的运动症状包括右半体僵硬、运动迟缓和下肢无力伴痉挛。患者有尿失禁、周围神经病变和眩晕等非运动性症状，但否认有视波或复视。她在其他方面都很健康，在症状出现前可以潜水。她的母亲和50多岁的外祖母都有明显的早发性神经退行性疾病家族史。她的母亲在57岁时去世，被诊断出患有快速进展的“帕金森变异型”。 Her grandmother died at age 58 years and was diagnosed with Alzheimer disease (AD) by autopsy (图1一个)．
(A)家族史和谱系(B)大脑矢状面T1 MRI，上小脑和桥脑轻度萎缩。(C)大脑轴向DWI MRI和T2 FLAIR未显示皮层带状化的证据，这是朊病毒疾病的典型MRI表现。多系统萎缩时未见“热交叉发髻”征。
对患者的检查显示躯干大于肢体共济失调，帕金森病伴不对称齿轮刚性和运动迟缓，右腿无力伴痉挛，以及反射亢进。眼球运动范围完全，除了双侧垂直注视受限，通过垂直娃娃眼动作解决。前庭/眼运动检查显示频繁的方波抽搐(SWJs)，注视诱发的眼震伴反弹，水平扫视障碍，垂直>水平平滑追求受损，垂直视动性眼震(OKN)缺失，以及轻度水平过度活跃(左增益= 1.2，右增益= 1.5)前庭-眼反射(VOR)。视像测视(VOG)测试显示，摇头引起的左击性眼震和位置引起的地向性/向上性眼震(图2，视频1和视频2)。她的MRI显示，扩散加权成像显示上小脑和脑桥轻度体积损失，没有皮层带状化(图1B及C)．包括血清和脑脊液(CSF)分析在内的广泛检查排除了神经系统副肿瘤/自身免疫性疾病、营养、感染或毒性病因。她的脑脊液显示14-3-3蛋白tau升高，但用于检测错误折叠朊病毒蛋白的rt - quic阴性。脑电图正常，无癫痫样放电或侧化征象。最初的怀疑是SCA或非典型帕金森病。随后的综合共济失调基因检测为阴性;然而，全外显子组测序(WES)显示已知致病变异C . 593t >C (p.F198S)和纯合子C . 385a >G (p.M129V)[基因型V/V]多态性在朊病毒蛋白(PRNP)基因中呈杂合性。这种突变证实了GSS综合征的诊断，这是一种常染色体显性遗传朊病毒疾病。
(A)注视诱发的眼球震颤伴反弹。放大显示右击性眼球震颤的快、慢期。见视频1。(B)初次凝视中出现的方波痉挛(SWJs)。这是凝视不足的表现。见视频2。关键字:LBN =左击性眼震;RBN =右击性眼球震颤。
讨论
遗传性朊病毒病表现为3种表型中的1种:GSS、克雅氏病(CJD)或致命性家族性失眠(FFI)。所有3种类型均可表现为共济失调、肌阵挛、锥体或锥体外系体征，以及在第5或第6岁发病的神经精神障碍。1CJD的特点是认知和运动能力迅速下降，持续数月，中位死亡率为6个月。1GSS发生在生命早期(35-50岁)。它通常表现为共济失调，但其他表型最初可能表现为痴呆或感觉异常，或遵循与CJD类似的过程。生存率从2年到10年以上不等。1此外，FFI的发病可包括体重减轻、睡眠障碍和自主神经障碍，中位生存率为16个月。1虽然在脑脊液分析中，所有3种表型均表现为14-3-3蛋白/蛋白tau水平升高，但RT-QuIC具有优越的敏感性和特异性，特别是在评价CJD方面。2典型的MRI显示皮质带状或尾状核信号改变(在DWI或FLAIR上)，特别是在cjd中，但这些发现在GSS和FFI中可能不存在。1获得详细的家族史是很重要的，但不要被家庭成员模糊的临床诊断(如“帕金森变异型”)所误导——尤其是在基因未得到证实的情况下。GSS和AD'的神经病理学特征包括淀粉样蛋白沉积;事实上，在一个个体中可以看到同时存在朊蛋白淀粉样蛋白和Aβ斑块。3.不幸的是，祖母的尸检报告无法进行神经病理相关性分析。由于疾病进展中的表型异质性和变异性，GSS的诊断尤其具有挑战性。因为GSS的患病率是一亿分之一，4医生很可能会考虑更多常见的共济失调综合征而不是罕见的朊病毒疾病。
多位神经学家对该患者进行了评估，怀疑为SCA综合征——考虑到症状的进展、伴有锥体外系特征的复杂小脑性共济失调的发现以及SCA更常见的事实，这是合理的初步考虑。然而，人们必须考虑小脑与脑干、丘脑和皮层之间复杂的传入和传出连接，这使得小脑定位不精确。5患者检查中细微动眼力表现的深层表型——通过VOG测试进一步阐明——揭示了眼球运动小脑体征(即，平滑追逐受损、凝视诱发的眼震、中心位置性眼震、摇头眼震、眼跳障碍等)，此外还有核上垂直凝视麻痹。除了已知的进行性小脑共济失调和帕金森症外，这些异常定位于小脑中脑基底节区通路，并为以前没有考虑过的替代诊断提供了考虑。
Yee等人检查了印第安纳州一个大型GSS家族的眼外眼球运动(EOMs)，以确定细微的异常EOMs是否可能是疾病的早期指标。受影响的家族成员有眼球震颤，平滑追踪受损，okn异常，以及固定时无法抑制VORs -所有这些都局限于小脑的动眼肌蚓部和小脑小叶。在研究的11名高危人群中，只有3人有轻微的小脑病变。6与我们的患者相似，更晚期的患者有垂直凝视麻痹和方波抽搐，定位于脑干，可能见于非典型帕金森病病例，例如除常见SCAs外，小脑型的多系统萎缩(MSA)和进行性核上麻痹(PSP)。虽然根据既定的运动障碍协会临床标准，她可能被诊断为MSA，7她的垂直凝视麻痹和家族史提示有tau病，如PSP或模拟障碍，包括尼曼-皮克病C型、皮质基底变性、抗iglon5疾病、朊病毒疾病、惠普尔病和齿状垂体-苍白球性萎缩等。8，9具有显性小脑特征的PSP (PSP- c)已被病理鉴定，但由于它在西方人群中是一种罕见的表型，因此在2017年运动障碍协会PSP标准中未被列为亚型。10尽管如此，PSP-C仍然是一个诊断考虑因素。RT-QuIC阴性混淆了朊病毒病的考虑，因为RT-QuIC已被证明在朊病毒病中比14-3-3蛋白tau有更高的诊断准确性和可靠性。2，11我们的病例强调，在进行性小脑共济失调、帕金森病和核上凝视性麻痹患者中，即使在看似彻底的诊断检查为阴性的情况下，也应考虑GSS的诊断。
目前，帕金森症和小脑疾病患者的诊断依赖于专家意见，很少在初次摄入时就被识别出来。即使有多代人的家族史，只有30%的小脑性共济失调患者接受了共济失调基因组的检测，得到了遗传证实——当添加WES时，这一比例上升到50%。12，-，14阴性家族史不应成为基因检测的禁忌症;许多遗传疾病，如代谢疾病的晚发性变异或新生常染色体显性疾病，不会有任何提示性家族史。GSS和其他神经遗传疾病可以被认为是广泛差异的一部分，当对神经退行性变的可逆/可治疗原因的初步评估已经被排除，当深度表型更提示一个罕见的实体，如我们的病例所示。WES是一种一次性评估数千种疾病的成本和时间有效的策略。
我们的病人有阳性的家族史，但考虑她的脊髓小脑性共济失调阴性。我们通过注意到某些诊断可能性(通过眼球运动的深层表型来阐明)之前没有包括在内，从而证明了进行全外显子组测序的合理性。该患者PRNP中c.385A>G (p.M129V)[基因型V/V]多态性也是纯合子。15这种多态性可能与长达12年的病程有关，为患者及其子女提供有价值的预后信息。
由于误诊，GSS的发病率可能比我们所知道的要高。增加检出率将慢慢为观察研究、临床试验和最终发现疾病修饰疗法铺平道路。它开始于机敏的临床医生使用深层表型、定位和复杂的基因检测技术来发现罕见的基因诊断，如GSS。
研究资金
作者报告说没有针对性的资金。
信息披露
作者报告没有相关披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
↵＊这些作者与资深作者的贡献相当。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Roy Strowd III，医学博士，医学博士，医学硕士。
视频
- 收到了2022年4月20日。
- 最终接受2022年8月12日。
- ©2022美国神经病学学会半岛投注体育官网
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