摘要
背景及目标遗传性额颞叶痴呆(FTD)的疾病修饰治疗试验正在进行中，但缺乏敏感的认知结果测量。本研究的目的是通过调查一大群遗传FTD致病变异携带者的认知下降，以及调查基因特异性差异是否被疾病阶段(无症状、前驱症状和有症状)所调节，来确定早期FTD中的此类认知测试。
方法C9orf72，入库单,MAPT作为遗传FTD计划(一项前瞻性多中心队列研究)的一部分，致病性变异携带者和对照组每年进行一次涵盖8个认知领域的神经心理学评估。使用全球临床痴呆评分(CDR)和国家阿尔茨海默氏症协调中心(NACC) FTLD评分(0、0.5或≥1)，根据疾病阶段对致病变异携带者进行分层。采用线性混合效应模型研究遗传群体与疾病分期之间的差异，以及时间、遗传群体与疾病分期之间的三方交互作用。
结果总共207个C9orf72, 206年入库单，和86MAPT包括致病性变异携带者和255个对照。C9orf72从CDR + NACC FTLD 0开始，致病性变异携带者在注意力、执行功能和语言流利性方面表现较低，无论CDR + NACC FTLD评分如何(即疾病进展)，随着时间的推移，下降相对较小。认知侧写MAPT致病菌变异携带者在CDR + NACC FTLD 0.5时的记忆表现较低，从CDR + NACC FTLD 0.5阶段开始，语言能力随时间推移而下降，在CDR + NACC FTLD≥1时，执行功能迅速发展。入库单在CDR + NACC FTLD 0.5阶段，致病性变异携带者在语言流利性和视觉构建方面下降，其他认知领域从CDR + NACC FTLD≥1开始逐渐下降。
讨论我们证实了遗传性FTD的无症状期和前驱期的认知能力下降。具体来说，注意力、执行功能、语言和记忆测试在基线时显示出遗传组和对照组之间的明显差异，但随时间变化的速度因遗传组和疾病阶段而异。这证实了神经心理学评估在跟踪临床发病和进展方面的价值，并可以为临床试验选择敏感终点来衡量治疗效果，以及确定开始治疗的最佳时间窗口。
术语表
- bvFTD＝
- 行为变异性额颞叶痴呆;
- C9orf72 ＝
- 9号染色体开放阅读框72;
- CDR + NACC FTLD＝
- 临床痴呆等级(CDR)量表加上国家阿尔茨海默氏症协调中心(NACC)额颞叶变性;
- D-KEFS＝
- Delis-Kaplan执行功能系统;
- FCSRT＝
- 免费提示选择性提醒测验;
- FTD＝
- 额颞叶痴呆;
- GENFI＝
- 遗传FTD计划;
- 入库单 ＝
- progranulin;
- MAPT ＝
- 微管相关蛋白tau;
- 患者的＝
- 简易精神状态检查;
- PPA＝
- 原发性进行性失语症;
- 台湾海陆运输公司＝
- Trail-Making测试;
- WMS-R＝
- 韦氏记忆量表修订
额颞叶痴呆(FTD)是痴呆症的常见病因，通常在年轻时出现，对日常生活有毁灭性的影响。1FTD的典型病因是导致行为障碍(行为变异性FTD [bvFTD])或语言障碍(原发性进行性失语[PPA])的额叶和颞叶神经退行性变。2，3.FTD是高度遗传的，在高达30%的病例中是常染色体显性遗传。最常见的原因是微管相关蛋白tau (MAPT)、前屈粉(入库单)，或9号染色体开放阅读框72 (C9orf72)基因。4执行功能、语言和社会认知方面的缺陷通常是主要的，但由于疾病的异质性，其严重程度和进展可能有所不同。1，-，3.，5
对遗传性FTD的研究表明，疾病病理在症状出现前几年就出现了。6，-，13在疾病的早期阶段启动疾病修饰干预可能会产生最深远的影响，因为神经元损失最小，认知功能得到保留。14因此，确定能够显示疾病发作和跟踪疾病进展的敏感临床仪器非常重要。为这种疾病的早期阶段确定这样的仪器也很重要，因为它们可以用作治疗试验的临床终点。
横截面和纵向研究均证实了症状前期基因特异性认知能力下降。6，10，15，-，26例如，之前的报告显示记忆力下降，17，19，20.，26语言,17，20.，23以及社会认知17，19，20.在MAPT致病性变异携带者，关注度下降15，16，19，20.执行功能15，16，18，20.在入库单致病性变异携带者，社会认知能力下降C9orf72致病变异携带者。22，24，25然而，其他关于遗传性FTD的研究未能发现这些结果。13，21，26，27
大多数调查症状前遗传性FTD认知能力下降的研究样本量小，每年随访次数有限，或者没有包括遗传性FTD的所有3个主要原因。此外，大多数研究根据症状前与症状的人为界限或根据症状出现的估计时间来划分致病变异携带者的样本。因此，没有一项研究充分强调了疾病轨迹的复杂性。28
较大的国际队列研究和较长的随访时间对于确定在早期阶段表明疾病发作的认知标志物至关重要，并可以测量疾病进展过程中的变化。此外，疾病严重程度的临床仪器，如临床痴呆评定量表和国家阿尔茨海默氏症协调中心额颞叶变性模块，29可以对致病变异携带者进行分层，并为每个遗传组在疾病的不同阶段的认知衰退提供有价值的见解。
本研究旨在研究遗传性FTD致病变异携带者的纵向认知能力下降。我们进行了一项为期5年的随访研究，在该研究中，我们调查了两组之间神经心理测试表现的基线和纵向差异C9orf72，入库单,MAPT根据CDR NACC FTLD全球评分，将致病变异携带者和对照组以及致病变异携带者进行分层。
方法
参与者
数据来自第五次遗传FTD计划(GENFI)数据冻结，在2012年1月30日至2019年5月31日期间，在欧洲和加拿大的24个中心招募了来自确认遗传FTD家庭的参与者。如果病原变异携带者进行了至少1次或更多的神经心理学评估，则纳入本研究。总共207个C9orf72, 206年入库单，和86MAPT包括病原变异携带者和255名病原变异阴性家族成员(作为对照组)。共109个C9orf72, 112年入库单，和60MAPT致病变异携带者和154名对照组完成了至少1次随访(表1）.基于CDR + NACC FTLD基线总体评分，将致病性变异携带者分为3类:0、0.5或≥1。在CDR + NACC FTLD总分≥1,51的患者中C9orf72, 27岁入库单，及21MAPT致病变异携带者符合bvFTD的诊断标准，216入库单和3C9orf72病原变异携带者符合PPA标准，3.和8C9orf72病原变异携带者符合FTD合并肌萎缩性侧索硬化症的标准。30.百分之十C9orf72， 8%入库单，以及8%的MAPT致病性变异携带者从CDR 0级发展到0.5级，4%C9orf72， 2%入库单，以及4%的MAPT致病性变异携带者发展到≥1。百分之六C9orf72， 16%入库单，以及20%的MAPT致病性变异携带者从CDR 0.5类发展到≥1类(表1，links.lww.com/WNL/B987）.
标准方案批准、注册和患者同意
所有GENFI研究地点都获得了当地的伦理批准，所有参与者都提交了书面知情同意书。
程序
参与者接受了每年一次的标准化临床评估，包括CDR和NACC FTLD，以及包括注意力和处理速度(韦氏记忆量表-修正[WMS-R]数字跨度向前)的综合神经心理测试31;试车试验(TMT32;韦氏成人智力量表-修正数字符号测验31;Delis-Kaplan执行功能系统[D-KEFS]颜色-单词干扰测试颜色和单词命名33)，执行功能(WMS-R数字跨度向后31;TMT B部分32;D-KEFS色字干扰测试油墨命名33)，语言(修正骆驼和仙人掌测试23;波士顿命名测验[简短的30题版本]31)、语言流利性(范畴流利性)31;音韵流畅性测试34)，记忆编码(自由和提示选择性提醒测试[FCSRT]立即自由和全部回忆26)，记忆召回(FCSRT延迟自由和总召回;本森复杂形象回忆)，社会认知(面部情绪识别测试24)，以及视觉构造(本森复杂图副本)。先前的研究表明，言语流利性可以涉及语言和执行功能过程，因此我们将其作为一个单独的领域。35，36简易精神状态测验(MMSE)37测量整体认知功能。
统计分析
使用Stata 14.2版和R 4.0.4版进行统计分析。我们用2-way方差分析和χ比较组间的连续人口统计学资料2性测试。显著性水平设置为p在所有比较中< 0.05 (2-tailed)。
所有神经心理学数据都标准化了z评分(即原始评分-基线平均评分控制/基线SD控制)。z对有反应时间的测试(即TMT和D-KEFS色字干扰测试)的分数进行反转，使其更低z分数表明表现更差。认知领域是通过平均平均值来计算的z这个领域的神经心理学测试的分数。由于自由回忆分数是总回忆分数的一部分，因此只有FCSRT总回忆分数被包括在记忆域中。记忆、社会认知和视觉构建领域仅由1个测试表示。
由于这是一项前瞻性队列研究，并非所有致病变异携带者都完成了所有的研究访问，这导致了数据缺失。我们对每个认知领域使用线性混合效应模型来检验两者之间是否存在差异C9orf72，入库单,MAPT自基线以来认知能力下降的致病变异携带者和对照者。这种类型的模型允许分析具有不平衡时间点和缺失数据的纵向数据。38年龄和受教育年限被纳入所有模型作为协变量。在每个模型中，我们使用不同的认知结果作为因变量，并指定以下固定效应:自基线以来的时间(年)、基因组、基线时的CDR类别、基线时的年龄、受教育年限、时间与群体、时间与CDR类别、基因组与CDR类别之间的双向相互作用，以及时间、群体和CDR类别之间的三向相互作用。我们包括了在家族中嵌套的参与者的随机截取，但没有随机斜率，因为这并不能改善模型拟合。自然三次样条模型不能改善模型拟合。我们对CDR类别内遗传组之间的截距和斜率进行了事后配对比较。结果显示为致病变异组与对照组或不同致病变异组之间的差异。β表示的估计差异z基线得分;β1表示随时间变化的差异(斜率)。该模型及其输出的一个例子载于e附录1 (links.lww.com/WNL/B987）.
数据可用性
未在本文中公布的匿名数据将在任何合格调查人员的合理要求下提供。
结果
人口统计资料
CDR类别0和0.5的女性参与者较多，CDR类别≥1的男性参与者较多C9orf72(χ2[2] = 9.8，p= 0.007)和MAPT(χ2[2] = 6.6，p= 0.036)致病变异携带者(表2）.我们发现基因组之间的基线年龄差异(F3744年= 5.6,p< 0.001)， CDR类别之间(F2744年= 91.4,p< 0.001) (表2）.事后的两两比较揭示了这一点C9orf72和入库单致病变异携带者年龄大于MAPT致病性变异携带者(全部p≤0.02)和控制(所有p< 0.001)，每个CDR类别都比CDR类别低的类别代表更老的致病变异携带者p≤0.008)。我们发现CDR类别在基线教育年限上存在差异(F2744年= 8.8,p< 0.001)， CDR类别≥1的受教育年限少于其他类别(均小于0.001)p< 0.03) (表2）.基线时，基因组和CDR类别对MMSE存在交互作用(F4742年= 4.3,p= 0.002)。事后简单主效应表明，所有3个基因组中CDR类别之间基线时MMSE存在差异，CDR类别≥1的基因组之间基线时MMSE存在差异。报告基线的描述性和神经心理学数据表2及表2 (links.lww.com/WNL/B987）.
每个认知领域的基线和纵向结果将在以下部分进行讨论(表2和表3，图1和图2，并总结在图3）.
模型按认知领域显示:(A)注意力，(B)执行功能，(C)语言，(D)语言流利性。C9orf72= 9号染色体开放阅读框72;CDR =临床痴呆评定量表+国家阿尔茨海默氏症协调中心额颞叶变性;入库单= progranulin;MAPT=微管相关蛋白。
模型按认知域显示:(A)记忆-即时回忆，(B)记忆-延迟回忆，(C)社会认知，(D)视觉构建。C9orf72= 9号染色体开放阅读框72;CDR =临床痴呆评定量表+国家阿尔茨海默氏症协调中心额颞叶变性;入库单= progranulin;MAPT=微管相关蛋白。
注意
我们发现了CDR类别之间注意域差异的有力证据(χ2[2] = 23.2，p基因组间< 0.001)2[3] = 26.0，p< 0.001)。C9orf72(β =−2.2,se 0.14，p< 0.001),入库单(β =−2.2,se 0.16，p< 0.001)，和MAPT(β =−1.1,se 0.21，p< 0.001) CDR类别≥1的致病性变异携带者的表现都比对照组差，两者都是C9orf72(β =−1.1,se 0.23，p< 0.001)和入库单(β = - 1.2, se 0.25，p< 0.001)致病性变异携带者表现较差MAPT致病变异携带者。C9orf72CDR类别为0的致病性变异携带者在基线时的表现也较差入库单(β =−0.3,se 0.13，p= 0.010)和MAPT(β =−0.4,se 0.16，p(β =−0.4,SE 0.11，p< 0.001;图1一个）.此外，我们发现时间与基因组(χ2[3] = 37.1，p< 0.001)。与对照组相比，所有CDR类别≥1的基因组随着时间的推移而下降(C9orf72:β1=−0.3,se 0.07，p< 0.001;入库单:β1=−0.4,se 0.10，p< 0.001;MAPT:β1=−0.3,se 0.09，p= 0.004)。有一些微弱的证据表明C9orf72与对照组相比，CDR 0类致病性变异携带者随着时间的推移而下降(β1=−0.4,se 0.11，p= 0.086;图1一个）.
执行功能
我们发现了强有力的证据，在执行功能域之间的CDR类别(χ2[2] = 27.2，p基因组间< 0.001)2[3] = 23.3，p< 0.001)。CDR类别≥1的所有基因组在基线时表现较对照组差(C9orf72: β = - 3.1, se 0.25，p< 0.001;入库单: β =−3.2,se 0.23，p< 0.001;MAPT: β =−1.7,se 0.29，p< 0.001)，和C9orf72(β =−1.0,se 0.32，p= 0.003)和入库单(β =−1.1,se 0.35，p= 0.002)致病性变异携带者表现较差MAPT致病变异携带者(图1 b）.C9orf72CDR类别0的致病性变异携带者的表现也较差入库单(β =−0.4,se 0.17，p= 0.016)和MAPT(β =−0.6,se 0.23，p= 0.012)，对照组(β =−0.5,SE 0.15，p< 0.001)和入库单CDR分类为0.5的致病变异携带者表现比对照组差(β =−0.7,SE为0.25，p= 0.006)。我们发现时间与基因组(χ2[3] = 24.7，p< 0.001)、时间和CDR类别(χ2[2] = 25.8，p< 0.001)，时间、基因组、CDR类别(χ2[4] = 18.6，p= 0.001)。MAPTCDR类别≥1的致病性变异携带者随着时间的推移表现出更明显的下降C9orf72(β1=−0.5,se 0.14，p= 0.002)和入库单致病变异携带者(β1=−0.5,se 0.17，p= 0.005)和对照组(β1=−0.6,se 0.12，p< 0.001) (图1 b）.
语言
话单类别语言差异(χ2[2] = 96.7，p基因组间< 0.001)2[3] = 21.5，p< 0.001)。同样，所有CDR类别≥1的基因组的表现都比对照组差(C9orf72: β =−3.2,se 0.28，p< 0.001;入库单: β = - 2.9, se 0.31，p< 0.001;MAPT: β =−5.0,se 0.41，p< 0.001)，但在这种情况下MAPT致病性变异携带者表现较差C9orf72(β =−1.7,se 0.34，p= 0.002)和入库单(β = - 1.3, se 0.33，p= 0.009)致病变异携带者(图1 c）.同时发现时间与基因组(χ2[3] = 104.8，p< 0.001)、时间和CDR类别(χ2[2] = 14.0，p= 0.001)，时间、基因组、CDR类别(χ2[4] = 25.5，p< 0.001)。MAPTCDR 0.5类(β1=−0.5,se 0.17，p≥1 (β1=−0.5,se 0.15，p= 0.003)以及C9orf72(β1=−0.6,se 0.11，p< 0.001)和入库单(β1=−1.3,se 0.14，p< 0.001)与对照组相比，CDR类别≥1的致病性变异携带者随着时间的推移而下降。CDR≥1类，入库单随着时间的推移，致病性变异携带者的下降幅度比C9orf72(β1=−0.7,se 0.17，p< 0.001)和MAPT(β1=−0.9,se 0.20，p< 0.001)致病变异携带者(图1 c）.
语言流畅
在语言流利性方面，我们发现了CDR类别之间存在差异的有力证据(χ2[2] = 40.0，p< 0.001)。所有CDR类别≥1的基因组表现均差于对照组(C9orf72: β =−1.8,se 0.12，p< 0.001;入库单: β =−1.6,se 0.14，p< 0.001;MAPT: β = - 1.3, se 0.18，p< 0.001)，与C9orf72表现不如MAPT致病变异携带者(β =−0.5,SE 0.19，p= 0.018;图1 d）.在CDR类别0中，C9orf72致病变异携带者表现较对照组差(β =−0.3,SE 0.09，p= 0.003)和入库单致病变异携带者(β =−0.3,SE 0.11，p= 0.002)。我们发现时间与基因组(χ2[3] = 14.5，p< 0.002)。C9orf72CDR类≥1 (β1=−0.2,se 0.05，p= 0.004)和入库单CDR分类为0.5 (β1=−0.2,se 0.08，p= 0.013)和≥1 (β1=−0.2,se 0.07，p= 0.015)与对照组相比随时间下降(图1 d）.
记忆力:立即回忆
对于立即召回，我们发现了CDR类别之间差异的有力证据(χ2[2] = 51.4，p基因组间< 0.001)2[3] = 40.2，p< 0.001)。所有CDR类别≥1的基因组表现均差于对照组(C9orf72: β =−2.7,se 0.32，p< 0.001;入库单: β =−5.5,se 0.40，p< 0.001;MAPT: β =−4.3,se 0.51，p< 0.001)，与MAPT表现不如C9orf72致病变异携带者(β =−1.7,SE 0.56，p= 0.003)和入库单致病性变异携带者表现较差C9orf72(β =−3.0,se 0.47，p< 0.001)和MAPT致病变异携带者(β = - 1.2, SE 0.62，p= 0.032;图2一个）.
记忆:延迟回忆
对于延迟召回，我们还发现了CDR类别之间的差异(χ2[2] = 36.9，p基因组间< 0.001)2[3] = 10.4，p= 0.015)。同样，所有CDR类别≥1的基因组的表现都比对照组差(C9orf72: β =−2.0,se 0.21，p< 0.001;入库单: β =−2.8,se 0.27，p< 0.001;MAPT: β = - 2.7, se 0.35，p< 0.001)，与入库单(β = - 0.9, se 0.32，p= 0.007)和MAPT(β =−0.8,se 0.38，p= 0.033)C9orf72致病变异携带者。MAPTCDR 0.5类致病变异携带者(β =−0.8,SE 0.36，p= 0.021)的表现比对照组差C9orf72致病变异携带者(β = - 0.9, SE 0.42，p= 0.023)。有一些微弱的证据表明MAPTCDR 0类致病性变异携带者表现较对照组差(β =−0.4,SE 0.21，p= 0.081;图2 b）.随着时间的推移，没有一个群体出现显著下降。
社会认知
我们发现了CDR类别之间差异的有力证据(χ2[2] = 35.7，p< 0.001)的社会认知基线。所有CDR类别≥1的基因组表现均差于对照组(C9orf72: β = - 2.6, se 0.19，p< 0.001;入库单: β =−2.3,se 0.23，p< 0.001;MAPT: β = - 1.9, se 0.28，p< 0.001)，与入库单表现不如MAPT致病变异携带者(β = - 0.7, SE 0.33，p= 0.033;图2 c）.C9orf72(β =−0.7,se 0.24，p= 0.001)和入库单(β = - 0.7, se 0.25，p= 0.001) CDR分类为0.5的致病性变异携带者在基线时的表现也比对照组差。我们发现时间与基因组(χ2[3] = 21.3，p< 0.001)、时间、CDR类别、基因组(χ2[4] = 16.3，p< 0.003)。入库单与对照组相比，CDR类别≥1的致病性变异携带者随时间的推移下降幅度更大(β1=−0.5,se 0.13，p< 0.001),C9orf72(β1=−0.7,se 0.16，p< 0.001)，和MAPT(β1=−0.3,se 0.17，p= 0.049)致病变异携带者和MAPTCDR类别≥1的致病性变异携带者随着时间的推移表现出更明显的下降C9orf72致病变异携带者(β1=−0.3,se 0.16，p= 0.047;图2 c）.
Visuoconstruction
各基因组在视构上存在差异(χ2[3] = 11.0，p= 0.012)。所有CDR类别≥1的基因组表现均差于对照组(C9orf72: β =−2.0,se 0.22，p< 0.001;入库单: β = - 1.6, se 0.26，p< 0.001;MAPT: β = - 0.9, se 0.32，p= 0.004)，用C9orf72(β =−1.2,se 0.33，p= 0.002)和入库单(β =−1.0,se 0.36，p= 0.008)MAPT致病变异携带者。入库单CDR 0.5类(β1=−0.5,se 0.23，p= 0.050)随着时间的推移，其下降幅度大于对照组(图2 d）.
讨论
该研究在一个大型遗传FTD致病变异携带者队列中证明了基因特异性基线差异和5年时间内的下降，CDR加NACC FTLD全球评分调节了这一差异。C9orf72从CDR + NACC FTLD 0开始，致病性变异携带者在注意力、执行功能和语言流利性方面表现较低，与其他遗传组相比，无论CDR + NACC FTLD评分如何(即疾病进展)，随着时间的推移，其下降相对较小。认知侧写MAPT致病菌变异携带者的特征是早期记忆受损(已经在CDR + NACC FTLD 0.5时)，语言能力下降开始于CDR + NACC FTLD 0.5时，执行功能障碍在CDR + NACC FTLD≥1时迅速发展。入库单在CDR + NACC FTLD 0时，致病性变异携带者与对照组相比无差异或下降，但在CDR + NACC FTLD 0.5时，语言流畅性和视觉结构开始下降。入库单从CDR + NACC FTLD≥1起，致病性变异携带者在语言和社会认知方面下降最快。本研究的结果证实了遗传性FTD无症状期和前驱期的认知能力下降，并通过确定(1)追踪疾病进展和治疗效果的最敏感的认知措施和(2)随时间变化的速度，从而为开始疾病改善治疗的最佳时间窗口提供洞察，为即将进行的治疗试验提供了潜力。
无症状的C9orf72致病性变异携带者在注意力/心理处理速度、执行功能和语言流利性方面的基线表现比对照组差。在前驱期，社会认知在基线时也较低，而在完全症状期，所有认知领域在基线时都较低。在无症状期或前驱期没有随时间的推移而下降，但在有症状期，注意力/心理处理速度、语言和言语流利性随时间下降，尽管速度比其他基因组要慢。其他认知领域保持相对稳定，有迹象表明练习可能对记忆和社会认知产生影响。这在很大程度上符合先前的研究，表明广泛的认知障碍C9orf72随着时间的推移，致病变异携带者的下降相对较小。5，39，40神经退行性过程与脑损伤相关的事实进一步证实了这一点C9orf72致病性变异广泛，神经退行性变在额叶和颞叶皮层，但也在更多的后皮层，皮层下和小脑区域。39，41在无症状阶段，该组在广泛的神经心理学测试，特别是注意力/心理处理速度和执行功能测试中，与其他组相比表现最低。尽管这些表现并不处于“受损”水平(即，z评分≤- 2)，这些缺陷可能是神经退行性变的早期迹象，随着时间的推移下降非常缓慢。另外，所有3个疾病阶段都没有随着时间的推移而下降，这提出了一种有趣的可能性，即这些缺陷不仅是早期神经退行性变导致的FTD的临床前迹象，而且可能表明了一种神经发育障碍C9orf72到了一定年龄，神经退行性疾病会加重。之前的几项研究已经提出了这一假设，这些研究发现，在出现症状的估计年龄之前很多年，就有灰质和白质缺陷和连通性中断，以及精神疾病和认知缺陷，而且没有证据表明疾病随着时间的推移而进展。42，43未来的研究应侧重于确定早期的放射学和临床评估来验证这一假设。
在MAPT在无症状期，与对照组相比，致病性变异携带者在基线时有较低的记忆表现的趋势，这在前驱期变得显著。症状期所有认知领域均低于对照组基线水平。在无症状期，语言能力没有随着时间的推移而下降，但语言能力从前驱期开始下降。此外，注意/心理处理速度、执行功能和社会认知在症状期逐渐下降。这些结果证实，这一群体的第一个变化发生在与颞叶密切相关的认知功能上，颞叶是一个在症状前已经显示出早期退化的区域MAPT致病变异携带者。6以前的几项研究表明，情景记忆障碍是一个明显的特征MAPT相关的FTD，即使在症状前致病性变异携带者。19，20.，26引人注目的是，我们发现前驱致病性变异携带者的记忆表现较低，但随着时间的推移，实践效果仅在完全症状阶段消失。对这些练习效应的一个可能解释是，在所有时间点都使用了相同的记忆测试项目，这强调了在纵向队列研究中使用具有不同刺激的多个版本的测试的必要性。在语言领域中看到的较低的性能和下降在很大程度上是由波士顿命名测试驱动的，这是一个强烈依赖语义记忆系统的测试。44这并不奇怪，因为语义记忆与前内侧颞叶密切相关，而前内侧颞叶是已知的早期和逐渐退化的区域MAPT相关FTD。26语义记忆的缺陷被认为是心理障碍的一个关键症状MAPT疾病发展阶段的致病变异携带者，5但我们的研究结果表明，第一个变化发生在更早的阶段，这表明语义测试可能是一个很好的候选者，可以作为即将到来的治疗试验的敏感终点MAPT相关FTD。只有在后来的进展阶段，当萎缩从大脑的颞叶区域扩散到额叶区域时，通常与bvFTD相关的认知功能受损才会出现，例如执行功能和社会认知。22，45
无症状组之间无横断面差异入库单致病性变异携带者和对照组在基线水平，在这一阶段没有随着时间的推移而下降。在前驱期，致病性变异携带者在执行功能和社会认知方面的表现比对照组差，并且在语言流畅性和视觉构建方面随着时间的推移而下降。在症状阶段，所有认知领域都低于对照组的基线水平，并且随着时间的推移，他们在注意力/心理处理速度、语言流利性、语言和社会认知方面表现出渐进式下降。这与之前的研究一致，这些研究显示，灰质和白质的变化很小，但症状前的认知也有变化入库单致病性变异携带者，通常在症状出现后快速进行性下降。5，20.虽然在我们的研究中，在无症状期没有发现任何变化，入库单致病性变异携带者在前驱期执行功能和社会认知任务方面表现较差，表明这些阶段之间存在一定的下降。可能的解释可能是无症状致病性变异携带者距离症状发作太远，或者这些变化发生的这些阶段之间的时间窗口相对较短。有趣的是，言语流利性在前驱期逐渐下降，这表明言语流利性的早期缺陷。这可以解释为致病变异携带者发展非流动变异PPA的早期迹象，这是一种临床表型，经常见于入库单致病变异携带者。41然而，语言流利度的测量也很大程度上依赖于执行功能，36一个已知在bvFTD中恶化的认知领域。45令人惊讶的是，视觉构造在前驱期也下降了，而这在FTD中被认为是相对幸免的。2然而，大多数视觉构建任务也强烈依赖于执行功能，如计划、组织和保持概览。46因此，这些任务似乎更有可能受到执行功能受损的影响，而不是语言和视觉结构本身的纯粹损伤。
这是第一个在5年时间内纵向调查所有3个遗传性FTD主要原因的大型队列研究。本研究的一个主要优势是使用CDR + NACC FTLD将致病性变异携带者从无症状到前驱症状和完全症状(即0,0.5，≥1)进行分层。以往的研究大多根据是否符合FTD综合征的诊断标准，将致病性变异携带者分为症状前型和症状型，但这并不能完全掌握FTD的临床轨迹。症状前期和症状期之间的认知特征尚未得到很好的表征。其他一些研究使用了基于家庭平均发病年龄来估计症状发作的年龄，但最近的一篇文章表明，症状发作年龄与家庭平均发病年龄之间的相关性较弱C9orf72和入库单致病性变异携带者，表明这可能不是一个可靠的代理。28通过根据CDR和NACC FTLD进行分层，我们对不同疾病阶段的认知能力下降进行了深入研究。
这项研究也有局限性。首先，CDR + NACC FTLD 0.5阶段的样本量小于其他阶段，这可能影响了该特定组的统计效力。其次，由于GENFI内部正在进行招募，参与者完成的访问次数各不相同，导致稍后时间点的数据缺失。因此，我们使用线性混合效应模型分析数据，因为这些模型允许不平衡的时间点和缺失的数据。38由于随访次数有限，我们不能使用非线性混合效应模型(例如，自然三次样条)。然而，与在家族性AD研究中所做的相似，47非线性模型可能更适合于分析FTD的临床进展。因此，未来随访时间较长的研究应研究非线性模型在分析FTD临床疾病进展中的应用。第三，我们没有考虑CDR和NACC FTLD随时间的进展，而是根据基线时的总体评分对各组进行分层。未来的研究应更深入地调查CDR + NACC FTLD进步者与非进步者的认知轨迹。个体轨迹在每组个体之间表现出高度的变异性。这种个体间差异的一个可能解释可能是，一些CDR加NACC FTLD总体评分为0的个体可能比其他人更接近症状发作。同样，CDR + NACC FTLD基线评分为0.5或≥1的个体可能因进展到该CDR类别而在时间上有所不同(即，纳入时几年整体评分为0.5的个体可能比最近进展到0.5的个体进展更快)。在其他队列(如ALLFTD或DINAD)中验证是必要的。第四，FCSRT和面部情绪识别测试的练习效果非常明显，强调前者需要不同的测试版本，但对于情绪识别更敏感的任务(例如，使用变形的面部表情)22)和一般的社会认知。最后，在解释记忆-即时回忆、社会认知和视觉构建结果时，应考虑到它们仅由单个认知测试表示，而这些单个测试可能不能代表整个认知领域。
我们为遗传性FTD前驱期的基因特异性认知下降提供了证据。具体来说，对注意力/心理处理速度、执行功能、语言和记忆的测试在基线时在基因组和对照组之间显示出明显的差异，但随时间变化的速度和性质取决于(1)基因组和(2)CDR + NACC FTLD总体评分。这些结果证实了神经心理学评估在跟踪疾病进展方面的价值，并可以为即将进行的临床试验提供信息，以选择敏感终点来衡量治疗效果，以及描述开始治疗的最佳时间窗口。
研究资金
本出版物的几位作者是欧洲罕见神经疾病参考网络(项目ID 739510)的成员。J.D. Rohrer得到了Miriam Marks Brain Research UK高级奖学金、MRC临床医生科学家奖学金(MR/M008525/1)的支持，并获得了NIHR罕见疾病转化研究合作(BRC149/NS/MH)和MRC UK GENFI赠款(MR/M023664/1)和JPND GENFI- prox赠款(2019-02248)的资助。J.M. Poos, L. Jiskoot, E. van der Ende, J.M. Papma, H. Seelaar和J. van Swieten对这项工作的贡献得到了Bluefield项目、Dioraphte基金会(资助09-02-00)、额颞叶痴呆研究协会2009年资助、荷兰科学研究组织(NWO)(资助HCMI 06-13-018)、ZonMw Memorabel (Deltaplan痴呆)(项目编号733 050 103和733 050 813)和JPND PreFrontAls联盟(项目编号733051042)的支持。J.M. Poos得到了阿尔茨海默荷兰(WE.15-2019.02)奖学金的支持。J.M. Papma获得了ZonMw和阿尔茨海默Nederland提供的额外资金。F. Moreno对这项工作的贡献得到了Tau财团的支持。R. Sanchez-Valle对这项工作的贡献得到了ISCIII赠款(PI20/00448)的支持。B. Borroni在过去36个月里从JPND财团、意大利卫生部和阿尔茨海默病药物发现基金会(ADDF)获得了这项提交工作之外的资金。M. Masellis对这项工作的贡献由加拿大卫生研究所资助;此外，在过去的36个月里，他还获得了来自安大略脑研究所、ADDF、加拿大脑研究所、韦斯顿脑研究所、罗氏、华盛顿大学、Axovant和Alector的资助。 M.C. Tartaglia has received funding from the NIH. C. Graff's contribution to this work was supported by (1) cofunding from the Swedish Research council and JPND grant GENFI-PROX (2019-02248), (2) cofunding from the Swedish Research Council and JPND grant PrefrontALS (2015-02926), (3) the Swedish Research Council (2018-02754), (4) the Schörling Foundation and Swedish FTD Initiative, (5) the Swedish Alzheimer Foundation, (6) the Swedish Brain Foundation, (7) the Region Stockholm ALF project, (8) Karolinska Institutet Doctoral and StratNeuro grants, and (9) the Swedish Dementia Foundation. J. Rowe's contribution to this work was supported by the National Institute for Health Research and the Medical Research Council (BRC-1215-20014) and the Medical Research Council (SUAG/051 G101400); he received additional funding outside the submitted work in the past 36 months from the Wellcome Trust (103838), Parkinsons UK, Alzheimer Research UK, PSP Association, Evelyn Trust, Janssen, Lilly, and AstraZeneca. E. Finger's contribution to this work was supported by the Canadian Institutes for Health Research; in addition, she received funding in the past 36 months from the Physician's Services Incorporated Foundation. M. Synofzik's contribution to this work was supported by the JPND GENFI-PROX grant via DLR/DFG 01ED2008B. R. Vandenberghe received funding outside this submitted work in the past 36 months from a clinical trial agreement with AbbVie, Roche, Alector, UCB, Johnson & Johnson, the Flemish Research Foundation, and Bijzonder Onderzoeksfonds KU Leuven. A. Mendonça received funding outside the submitted work for FMUL: BEYOND BETA-AMYLOID: Deciphering Early Pathogenic Changes in Alzheimer's Disease, FCT (2018-2022), and RADAR-AD: Remote Assessment of Disease And Relapse: Alzheimer's Disease (2020-2022). S. Ducharme received funding from the Canadian Institutes of Health Research: Neurosciences, Mental Health and Addiction, the FRQS Junior 2 Clinician Scientist Award, the Ministère de l'Économie et de l'Innovation (Brouillette Operational Grant), and JPND. C. Butler's contributions to this work were supported by the Medical Research Council. In addition, he received funding in the past 36 months from the Alzheimer's Association. A. Gerhard's contributions to this work were supported by the Medical Research Council UK. J. Levin's contributions to this work were supported by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation) under Germany's Excellence Strategy within the framework of the Munich Cluster for Systems Neurology (EXC 2145 SyNergy: ID 390857198). A. Danek received funding from Advocacy for Neuroacanthocytosis Patients. M. Otto received funding outside the submitted work in the past 36 months from BMBF, Boehringer Ingelheim, Alector, and Axon. I. Le Ber has received funding in the past 36 months from JPND.
信息披露
J.D. Rohrer曾接受UCB、AC Immune、Astex Pharmaceuticals、Biogen、Takeda和Eisai的咨询费用，并且是Alector、Arkuda Therapeutics、Wave Life Sciences和Prevail Therapeutics的医疗咨询委员会的成员。R. Sanchez-Valle是Wave Pharmaceuticals和Ionis-Biogen以及Roche Diagnostics和Janssen教育活动的咨询费，也是Wave Pharmaceuticals和Ionis-Biogen数据安全监测委员会的成员。B. Borroni接受了Alector和Wave Pharmaceuticals的咨询费用，并拥有一项正在申请的非侵入性大脑刺激专利。M. Masellis已收到Henry Stewart Talks Ltd.的版税补偿;Arkuda Therapeutics、Ionis、Alector、Biogen和Wave Life Sciences的咨询费;Alector和Arkuda Therapeutics教育活动的个人费用;以及阿莱克特制药公司的差旅费塔尔塔利亚(M.C. Tartaglia)接受了罗氏公司的咨询费用。C. Graff已收到Studentlitteratur 238 SEK 2020的咨询费，以及宾夕法尼亚大学为参加2019年10月的kor会议而支付的差旅费和住宿报销。J. Rowe接受了Asceneuron、Biogen、UCB、SV Health和Astex的咨询费用; has provided expert testimony in private noncommercial medicolegal case reports; is part of an Advisory Board for several noncommercial academic institutions; and is Chief Scientific Advisor to Alzheimers Research UK, Guarantor of Brain, Trustee PSP Association, Trustee Darwin College, and Associate Director of the Dementias Platform UK. E. Finger has received consulting fees for the AAN annual meeting speaker and course director honorariums; is member of the Data Safety Monitoring Board for the Lithium trial, PI E. Huey (trial funded by peer reviewed grants from ADDF); and is a scientific advisory board member for Vigil Neuroscience, Denali Therapeutics, and on an advisory panel for Biogen. M. Synofzik has received consulting fees from Janssen Pharmaceuticals, Ionis Pharmaceuticals, and Orphazyme Pharmaceuticals and received support from the Movement Disorder Society for travel. R. Vandenberghe has received consulting fees from CyTox and is a member of the Data Safety and Monitoring Board of AC Immune. I. Santana has received consulting fees from Biogen and Roche Biogen, personal fees for presentations from Biogen, and is part of the Data Safety Monitoring Board for Novo Nordisk. S. Ducharme has received consulting fees from Innodem Neurosciences and personal fees from Sunovion Eisai. J. Levin has received consulting fees from Bayer Vital, Roche, and Biogen; is part of the Advisory Board for Axon Neurosciences; has received compensation for duty as part-time CMO from Modag; and has received author fees from Thieme medical publishers and W. Kohlhammer GmbH medical publishers as well as nonfinancial support from AbbVie. A. Danek has received consulting fees from 3 hospitals in Switzerland and personal fees from the German court of law for medico-legal opinion. M. Otto has received consulting fees from Biogen, Axon, and Roche and is part of the Advisory Board for Axon. I. Le Ber has received consulting fees from Alector Prevail Therapeutics and personal fees from MDS and is also part of the Data Safety Monitoring Board for Alector Prevail Therapeutics. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢研究参与者及其家人对研究的贡献。
附录1作者
附录2合作人员
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
共犯被列在links.lww.com/WNL/B988．
文章处理费由作者出资。
- 收到了2021年10月15日。
- 最终接受2022年2月25日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
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