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2022年8月16日 ;99(7补充1) 如何预防措施 开放获取

什么是多巴胺转运体成像的作用预防帕金森临床试验?

约翰·彼得Seibyl,菲利普·郭
第一次出版2022年8月15日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200786
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术语表

BPnd=
绑定的潜力;
DaT=
多巴胺转运体;
GBA=
葡糖脑苷脂酶一;
LRRK2=
富亮氨酸重复激酶2;
MDS-UPDRS=
运动障碍Society-Sponsored统一帕金森病评定量表的修订;
PD=
帕金森病;
RBD=
REM睡眠行为障碍;
SBR=
特定约束力的比率

最新研究进展的了解自然的大脑病理生理学的主要神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病和帕金森病(PD)导致了治疗方法针对异常的脑蛋白沉积。尤其是在PD,需要可靠的生物标志物来评估和量化这个病理的临床后果和支持临床疗效评价新的治疗策略。一些临床措施跟踪纵向可以为治疗干预的疗效提供证据。这些包括电动机和非机动车评估如运动障碍Society-Sponsored修订统一帕金森病评定量表(MDSUPDRS),生活质量的措施,达到临床里程碑(例如,需要药物治疗,发病下降)。不幸的是,这些措施并没有为跟踪开发速度缓慢的临床变化及其之间的高可变性PD患者,和由此产生的测量困难的变化率的减少这些结果。此外,许多当前试验寻求资格决定试验登记在疾病早期,特别是在确定运动前区PD和个体来说,从理论上讲,治疗可能会推迟,甚至防止出现一些早期PD的临床表现。1,2在这种背景下,脑脊液、血液和组织生物标志物,基因组学、和成像都被建议作为潜在的工具来辅助临床试验资格决定,以及监测的自然病程和测量的有效性治疗减缓疾病进展。3,4成像的价值提供一个表型快照人类大脑中特定的病理过程,否则只能在后期获得。5,6

在考虑这些生物标志物的研究应用,123 -我ioflupane SPECT成像之间的最长记录生物标志物与潜在的在这种情况下使用高灵敏度检测细微变化多年前大脑运动症状的表现。审查的潜在角色多巴胺转运体(DaT) SPECT成像作为案例研究的考虑问题,适用于所有生物标志物对这些具有挑战性的研究。在临床生物标志物可靠网站,在逻辑上可行的,量化,和足够的再现性和信号噪声跟踪纵向变化?的生物标志物可以用于下列场景:在筛选高危个体或群体提高诊断的准确性,跟踪连续变化随着时间的推移,或提供客观证据的药物接触或治疗效果在放缓,停止,或逆转的预期轨迹变化?

我们想要测量什么?

理想情况下,我们想要测量的一些结果的变化随着时间的推移,它反映了疾病的病理,因为它体现在临床有意义的改变和/或功能结果在早期疾病的措施。当比较的发病和进展的临床结果如MDS-UPDRS运动成绩与大脑病理学生物标志物,后者显示改变电动机在临床症状出现,意思是发生在大脑没有任何明显的临床效果。因此,诊断的时候,可能会有多巴胺转运体密度等措施减少50%患者展现非常运动的早期症状。7,8这表明,有一个长时间的变化在此期间个人保持临床沉默。可能会有使用多个策略,上演了生物标志物评估呈现一个精确的预测或概率,个体表型转换的风险PD在一个预期的时间框架。目标是抓住高危人员在神经退化过程的早期延长运动症状出现的时间。

优化我们想测量客观病理生理的变化发生在大脑中分离的下游处理发生在汽车网络和nonmotor通路。目前,我们可以针对黑多巴胺能网络完整性与DaT显像剂,如123 -我和SPECT ioflupane或水泡转运体示踪剂(例如,18F av - 133)和多巴胺代谢18F-FDOPA宠物。理想情况下,一个更好的目标可能是α-突触核蛋白沉积,主要病因学的活动参与路易小体的形成和传播,更直接相关的症状表现,建议在病理研究Braack等等。9,10各种选项的相对优缺点定量scintigraphic生物标志物在PD的临床还需要考虑物流因素,如多个网站的可用性。这个讨论超出了本文的范围。而我们这里关注123 -我ioflupane SPECT,可以说在PD研究中应用最广泛的成像工具。2年在欧洲和1十多年在美国,它已经可以使用商用代理评估多巴胺转运蛋白的密度和模式作为一个兼职在临床诊断描述的完整性对纹状体突触终端起源于nigral预测。代理已经用于研究甚至超过,导致知识在PD的临床试验支持的作用,但这是有用的疾病预防试验吗?

我们所知道的

从技术角度来说,123 -我的主要临床评估ioflupane SPECT定性,二进制阅读积极性,多中心的需求PD治疗试验需要定量评估结果随时间变化相对较小。在这方面,123年的药物动力学——我ioflupane半定量的测量提供了一个路线,具体绑定比率(SBR)理论上线性相关的密度目标站点。纹状体数密度测量的图像和除以一个背景区域(枕叶或小脑)- 1给出了SBR获得扫描时发生在平衡或示踪特定绑定的长期平衡的目标。这个条件满足3 - 4小时后注射123 -我ioflupane达到长期均衡时,这意味着利率目标约束和背景区域的冲刷是相等的,从而导致一个不变的比率衡量。这是一个估计的潜在的绑定(BPnd)等于Bmax / Kd,转运蛋白的密度除以的逆亲和力的受体/运输车。11SBR不是一个绝对的DaT如BPnd并高估或低估BPnd取决于药物动力学,图像重建,感兴趣的区域抽样法等。

虽然结果衡量SBR是容易理解的从药代动力学建模理论,实现这一结果在PD治疗试验中需要多个成像站点有不同的相机和现场实践和程序,所有这些要害的健壮intersite可比性poolable定量数据集。图像标准化是一个关键的初始优先级帕金森进展标志行动研究中,一个国际自然PD生物标志物来评估研究进展,目前使用开发标准化实践。12

PD相关预防试验确认的高危个体,DaT赤字疾病监测、或其他使用DaT成像可能会认为,有很多信息123 -我ioflupane已知的性能,而且,我们还需要了解。首先关注我们所知道的,关于DaT-SPECT 4观察可能是恰当的PD预防性试验。

观察1

有大约减少了50%的age-expected SBR在早期患者的尖端临床PD的诊断。

这是个在某种意义上它可能找到这些人试图延缓甚至避免电动机的发病症状。然而,很难找到这些人的方式有效的临床试验和符合成本要求。

观察2

DaT成像演示了纹状体吸收和SBR左/右纹状体不对称和在每个striata,前后不对称(下图1

图1
图1 信号损失和不对称

123 -我ioflupane SPECT在健康志愿者(a)和新创帕金森研究参与者(B)在PD显示左右和前后不对称特征。这种模式的损失轴承优化利用DaT成像在临床试验中。DaT =多巴胺转运体;PD =帕金森病。

)。

这些不对称是纹状体分区域的地形后果sbr的遵循有序模式减少维护在串行扫描/ 4年或更长时间。

转运蛋白的密度的差异从尾状(前)硬膜(后)单独创建了纹状体亚区,可能最适合不同临床研究角色(图2)。例如,侧后壳核显示了SBR最大的减少,使其成为最敏感的地区检测DaT损失,例如,在一个高危群体。同时,它可能不是最适合跟踪纵向变化,随着低计数率的方差变化测量高于其他地区。13例外可能在细胞植入场景中,例如,干细胞放在比尾壳核理论上更容易可视化评估移植的可行性。

图2
图2 基线区域纹状体SBR分析

纹状体区域次区域意味着sbr(绿酒吧)证明地形模式顺向的左右和前后不对称微分指出图1。SBR =特定约束力的比率。

减少这一事实的分区域模式是保持在这种疾病表明模型的发展与利率变化的纹状体亚区类似,但不同发病时间(或相移)从一个分区转移到另一个。这是至关重要的,在一个扫描,6中不同快照的病理变化的阶段,个体。

观察3

SBR信号变化随着时间的推移,大约11%在第一年和2年后17% - -20%。

然而,方差的变化百分比在SBR高变异系数约为100%。因此,它是可行的衡量群体的人口变化与疾病进展相一致,但它不能可靠地作为一个扫描提供信息是否改变了10%与20%的人不同。12,14,- - - - - -,16这些因素影响SBR, DaT密度无关,需要密切关注(表1)控制尽可能多的方差来源,生物和技术,当使用123 ioflupane来衡量进步的改变。在上下文中,方差描述所有系列措施在PD的临床试验。各种假定的进展中生物标志物,DaT成像提供了最佳的功率检测的信号变化进展帕金森病人队列;但是,它并不理想。

把这个表:
表1

影响因素的特定约束力的比率

观察4

SBR电动机和临床评分的相关性是非常重要的,但非常温和r值。

这是因为相关取决于当在发病的相关性评估。大脑成像生物标志物提供信息中枢神经系统的一个非常具体的组成部分,而临床结果通过几个步骤得到过滤和加工下游纹状体DaT密度的措施。成像和临床措施是互补的,提供有关系统的不同部分的数据。我们预计生物标志物评估不打算在3月步,因为他们有不同的发病时间窗口变化和静止。例如,早期帕金森病的患者常常有单边症状(H-Y 1),但SBR的变化指出两岸的大脑与侧方展示更深刻的赤字。17在这种情况下,没有相关性的存在25% - -30%的赤字和运动症状,因为没有汽车后遗症。在短时间内,侧方表现症状,现在有一个与SBR的关联,而随着时间的推移日益强大。而不是集中在缺乏相关性,它是有用的考虑附加信息可在生物标志物与临床之间的差异和功能结果在更综合的方式应用于临床试验。

我们想知道什么

SBR实际测量什么?

SBR测量密度的转运蛋白,神经元损失,突触终端的完整性,所有/一些/这些吗?信号的损失DaT-SPECT一直在看一些临床前研究评估体内DaT-SPECT和体外或体外黑质致密部神经元密度,DaT密度,或其他相关措施。18,- - - - - -,20.例如,et al。20.在大鼠损伤模型证明体内与体外DaT-SPECT信号估计的纹状体DaT密度和nigral神经元的数量。人类后期相关DaT-SPECT在获取这些数据反映了挑战,尤其是长大脑的扫描和病理评估之间的间隔,21参与者数量低,不同的扫描分析,不同neuropathologic结果,和温和的两分的协议中神经病理学家阻碍澄清问题的转化SBR的意义。

同样重要的是要记住SBR与转运体密度无关的其他因素影响,生物和技术;年龄和性别;药代动力学因素;吸收速率;新陈代谢;DaT等位基因的遗传变异;DaT药物竞争;和技术因素,如设备、分辨率,图像中光子密度,重建和过滤数据,如何把感兴趣的区域,等。考虑到各种方式噪音和方差可以渗透数据,大部分精力放在图像采集、处理和分析标准化。

有多宽的时间窗口在PD预防性干预?

如上所述,有大量的病理变化发生在大脑没有临床表现。这对最佳干预机会之窗电动机症状之前当更多的函数可能挽救。这个间隔的持续时间可能从纵向估计DaT-SPECT成像在PD患者进展。图3显示了纵向sbr表示为百分之一的age-expected吸收所有区域纹状体亚区278 PD患者。每个地区都适合monoexponential曲线的理论计算了sbr和外推到100% age-expected吸收和运动症状变化的年估计是沿着x轴。有一个从sbr不重叠的曲线生成的模式。的侧硬膜吸收曲线,因此最低达到100%的时间最长age-expected绑定。这相当于约13年DaT损失发生时,假设指数是一个健壮的模型适合于DaT信号丢失在这些早期的时间点。

图3
图3 年100% Age-Expected SBR次区域

估计在运动期间病理进展基于建模的纹状体亚区Ioflupane SPECT sbr的指数曲线拟合确定一个基准,今年1、2和4扫描。受影响最严重的地区,侧硬膜,表明近13年周期的变化,运动机能仍然完好无损。SBR =特定约束力的比率。

记住这个时间框架,目前的主要任务是确定临床评估算法,能够最大化scan-positive的病人没有运动症状和确定,如果可能的话,预计时间运动症状的证据。

我们如何使用高危人群来帮助我们发展试验吗?

高危人群预防临床试验尤其具有吸引力,因为发展的可能性帕金森运动症状的时间窗内的临床研究。两个基因型,葡糖脑苷脂酶(GBA)和富亮氨酸重复激酶2体内基因LRRK2(),与Ioflupane SPECT成像在基线评估PD患者nonmanifest运营商和清单,22后者有纵向DaT成像。体内基因LRRK2和GBA,运营商不展现典型的特发性帕金森病运动症状,有敏锐提升电动机评级和蒙特利尔认知评估得分较低相对于健康的志愿者。然而,在基线DaT成像没有差异,事实上,GBA运营商显示稍高的意思是纹状体SBR法。体内基因LRRK2电机展现组比较温和的运动症状与特发性帕金森病组相比,但是对于GBA,没有差别在运动成绩PD患者。有稍微减少意味着纹状体SBR为基因型与PD组。此外,当考虑到纵向体内基因LRRK2 DaT-SPECT GBA,,有大致相当的年化利率变化百分比在纹状体SBR为高危基因型与自发的PD。这些都是有趣的但初步发现在一个正在进行的研究中,需要额外的数据来解决这些军团的相关性在PD预防性试验的设计。23

其他高危人群患者REM睡眠行为障碍(RBD)或嗅觉丧失。24这两种措施提高发现异常的可能性DaT-SPECT扫描在缺乏运动症状。整体积极性的SPECT扫描在这些高危人群综合起来大约是34%,略高的净正扫描RBD患者约为40%。基线扫描这些高危患者遵循类似的地形模式特发性PD患者还只是sbr略高。

成像可以用于临床试验设计如何?

关键评估临床试验设计的可行性的确定有多少病人的治疗需要展示一个显著的影响具体的研究设计。样本大小表示临床电动机评级,成像,和CSF数据(表2)在一个假设的研究中,2-arm,安慰剂对照试验有50%或25%放缓的进程标记的变化率(功率= 0.8或0.9,p< 0.05,2-tailed)。最权力是实现DaT成像,因为虽然吵闹,这些数据的可变性更少比其他的一些措施。这也突显出难衡量缓慢变化,特别是放缓的缓慢变化。这样的测量非常容易甚至小方差的差异。

把这个表:
表2

功率计算PD的临床试验

我们怎样才能做得更好?

我们有许多方式可以改善和优化Ioflupane SPECT或其他生物标记支持PD的临床试验。我们首先需要优化算法确定迫在眉睫的危险转换器和快速的不寻常,这比目前更有效。我们也可以在我们如何更深思熟虑的应用SPECT的措施,利用地区异质性DaT绑定。小说voxel-wise分析策略和宠物版本的多巴胺或其他目标(α-synuclein)可能提高成像的结果测量的噪声特性。25更复杂的集成利用互补信息的生物标记物,应利用他们提供改善研究设计和实现。最后,neurohistopathology与成像的相关措施将有助于澄清什么是成像测量和描述带来改善PD使用scintigraphic成像发展措施。

最后的评论

尽管执行风险描述的困难为PD和预防性试验,做了大量的基础工作为使用在这些研究开发工具箱。成像和非成象生物标记可能是重要的工具支持这些试验的设计和电导。多巴胺转运体成像,特别是,有各种潜在的角色,包括作为一种手段来识别高危患者可能phenoconvert的试验,监测变化或缺乏变化的疗法,和权力提供关于特发性帕金森病的自然课程的基本信息和其早期和复杂的临床表现。

研究资金

支持部分奖ID pf -相识- 2011帕金森基金会。

信息披露

摩根大通(J.P. Seibyl Invicro充当顾问,罗氏,生原体,分子成像,AbbVie,思想,和通用电气医疗集团;和收到Invicro股本。p .郭受雇于Invicro(高级医疗主任),充当顾问诺华Invicro,拜耳,Chimerix,融合医药;作为顾问和发言人卫材和通用电气医疗;和收到蓝色地球赠款诊断和通用电气医疗。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者承认PPMI调查员的卓越贡献,协调员,临床团队,尤其是PPMI参与者。他们也承认迈克尔·j·福克斯基金会和赞助商PPMI金融和科学支持。

附录的作者

表

脚注

  • 收到了2021年10月15日。
  • 接受的最终形式2022年4月11日。

这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。

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