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2022年8月23日 ；99 (8) 半岛体育app苹果下载研究文章 开放获取

阿尔茨海默病高危个体楔前叶和内侧颞叶区域新奇性相关fMRI反应

奥内拉·v·比莱特，加布里埃尔·齐格勒，Merita Aruci，哈特穆特•Schutze，Jasmin M. Kizilirmak，安妮里克特，Slawek Altenstein，克劳迪娅·巴特尔，弗雷德里克Brosseron，阿图罗Cardenas-Blanco，菲利普Dahmen，彼得Dechent，劳拉Dobisch，克劳斯Fliessbach，Silka Dawn Freiesleben，文策尔Glanz，多琳离去的人ß，约翰·迪伦·海恩斯，Michael T. Heneka，Ingo Kilimann，Okka Kimmich，卢卡Kleineidam，Christoph Laske，安德里亚Lohse，Ayda Rostamzadeh，卡洛琳Metzger，马提亚·h·芒克，奥利弗·彼得斯，卢卡斯价格，约瑟夫造粒机，克劳斯Scheffler，安雅施耐德，安妮卡Spottke，艾克·雅各布·斯普鲁斯，阿尔弗雷多·拉米雷斯，桑德拉Roske，尼娜罗伊，Stefan Teipel，迈克尔·瓦格纳，Jens Wiltfang，史蒂芬Wolfsgruber，Renat Yakupov，彼得Zeidman，弗兰克·安杰森，Björn H.肖特，Emrah Duzel，安妮马斯河，代表DELCODE研究小组
第一次出版2022年6月3日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200667
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摘要

背景及目标我们评估了在阿尔茨海默病(AD)风险增加的临床谱系中，内侧颞叶区域和楔前叶的新奇性相关fMRI活动是否如先前建议的那样遵循倒u型模式。具体来说，我们测试了由于主观认知衰退(SCD)或轻度认知障碍(MCI)而导致AD风险较高的个体的潜在活动增加。我们进一步测试了与诊断组相关的活动差异是否由AD或脑萎缩的CSF标记物解释。

方法我们研究了来自德国神经退行性疾病纵向认知障碍和痴呆研究中心(DELCODE)的499名年龄在60-88岁之间的参与者，他们接受了任务功能磁共振成像。参与者包括163名认知正常(健康对照，HC)个体，222名SCD, 82名MCI和32名临床诊断为轻度AD的患者。232名参与者的脑脊液β-淀粉样蛋白42/40比率和磷酸化-tau181水平可用。我们使用基于区域的分析来评估内嗅皮层、海马体和楔前叶的新奇性相关活动(新颖的>高度熟悉的场景)以及全脑体素分析。首先，一般线性模型测试了参与者组之间fMRI活动的差异。互补回归模型测试记忆损伤和活动之间的二次关系。其次，分析活性与AD CSF生物标志物和脑容量的关系。分析控制了年龄、性别、研究地点和教育程度。

结果在楔前叶中，我们观察到不同组间新奇性相关活动呈倒u型模式，与HC相比，SCD和MCI的活动更高，但AD患者的活动相对低于MCI。记忆损伤和楔前叶活动之间的二次关系式证实了这种非线性模式。楔前叶活动与AD生物标志物或脑容量无关。与楔前叶相比，与所有其他组相比，AD痴呆患者的海马活动减少，并与AD生物标志物有关。

讨论在增加AD风险的临床谱系中，楔前叶新奇性相关活动遵循非线性模式。虽然其潜在机制尚不清楚，但楔前叶活动增加可能代表记忆障碍的早期特征。我们的结果强调了在使用功能结果测量或针对多动症的临床试验中应考虑的活动改变的非线性。

术语表

广告＝
阿尔茨海默病；
另类投资会议＝
赤池信息标准；
方差分析＝
方差分析；
CERAD＝
建立AD登记处联盟；
静息状态＝
默认模式网络；
FWE＝
family-wise错误；
应用＝
全宽在一半最大；
全球语言监测机构＝
一般线性模型；
通用汽车＝
灰质；
HC＝
健康的控制；
MANCOVA＝
多元协方差分析；
MCI＝
轻度认知障碍；
患者的＝
简易精神状态检查；
MNI＝
蒙特利尔神经学研究所；
MTL＝
内侧颞叶；
ROI＝
感兴趣地区；
镜头分割＝
主观认知能力下降；
SPM＝
统计参数映射；
VBM＝
分布形态测量学

网络水平的功能障碍发生在阿尔茨海默病(AD)的早期，可以通过fMRI间接测量。基于任务的功能磁共振成像研究表明，轻度认知障碍(MCI)的老年人与健康对照组(hc)相比，内侧颞叶(MTL)区域和楔前叶的活动增加。1，-，3.与HCs相比，AD痴呆患者的活动类似或减少。4对AD生物标志物的研究表明，在没有痴呆症的个体中，早期活动的增加与Aβ负担或MTL tau病理的增加有关，5，-，10伴有临床损伤的晚期活动减弱与明显的AD病理和神经退行性变有关。目前还不清楚大脑活动的增加是反映了早期的病理，还是补偿机制，使持续的记忆表现。7，11，12从HC到AD风险增加的人群，活动模式都发生了变化，如主观认知衰退(SCD)和MCI，13，14对AD痴呆患者的影响被描述为倒U型或倒J型。15，-，17患有scd的人——一个相对年轻的诊断13-患痴呆症的可能性是没有SCD的人的两倍，14其功能特征对临床试验至关重要。SCD的功能磁共振成像研究表明与任务相关的顶叶和额叶活动增加。17，-，19然而，这些研究受到样本量小和缺乏AD CSF生物标志物的限制。因此，我们使用德国神经退行性疾病纵向认知损伤和痴呆研究中心(DELCODE)队列研究了新颖处理过程中的fmri任务活动在AD风险范围内的差异。20.我们预期的是一种非线性模式，在SCD和MCI中MTL和楔前叶的活性增加，由AD病理的CSF生物标志物解释，随后随着临床进展和更高级的AD病理活性降低。我们进一步研究了活动偏差的区域模式，并通过全脑分析将其与萎缩模式进行比较。

方法

参与者

DELCODE研究是一项德国多中心观察性研究，详见参考文献20.及方法(links.lww.com/WNL/C105)．在这里，我们分析了499名参与者完成fMRI任务的基线数据。232名参与者有脑脊液样本(表1)和APOE ε4状态。我们的研究样本包括163例HC, 222例SCD, 82例MCI和32例临床诊断为AD痴呆的患者。在建立AD登记联盟(CERAD)测试组的所有子测试中，HC的记忆测试表现与年龄、性别和受教育程度调整的正常表现相差1.5 SD。SCD定义为向记忆中心的医生表达的SCD的存在13和正常认知能力。在CERAD单词列表情景记忆测试的延迟回忆试验中，当参与者显示年龄、性别和教育调整后的表现低于−1.5 SD时，被归类为MCI。最后，只有临床诊断为轻度AD的参与者21在迷你精神状态检查(MMSE)中获得≥18分的被纳入DELCODE。

查看该表:
表1

样本特征

所有参与者的年龄都在60岁或以上，能说流利的德语，并且有一个亲戚完成了线人问卷。排除标准载于eMethods (links.lww.com/WNL/C105)．20.

标准方案、批准、注册和患者同意

该研究方案由DZNE所有参与研究中心的机构审查委员会批准。20.这一过程由波恩大学医学院伦理委员会领导和协调(试验注册编号117/13)。所有参与者提供书面知情同意书。

认知措施

我们通过学习和记忆的潜在认知因子评分来评估记忆表现，该评分来自广泛的DELCODE神经心理学组的验证性因子分析(见eMethods)。links.lww.com/WNL/C105)。22

CSF措施

DELCODE队列中脑脊液采集、处理和分析的过程已经在前面描述过。20.在这里，我们重点研究了Aβ42/Aβ40和phospho-tau181 (p-tau) CSF对Aβ (A)和tau病理(T)的测量，以及CSF-Aβ42/p-tau比率作为AD病理的单一连续测量。对于补充组分析，我们根据AT(N)生物标志物分类系统对个体进行分类23根据其他地方报告的截止日期。20.(T+∼p-tau >57 pg/mL;A+ ~ Aβ42/40 <0.07)。

(f)MRI采集和fMRI任务

t1加权结构图像(1mm3.在3T获得各向同性分辨率)和fMRI数据(3.5 mm各向同性分辨率)，并在eMethods (links.lww.com/WNL/C105)．20.，24受试者执行了一项修改后的临时编码任务，该任务持续约9分钟，最初是在另一项研究中报告的。24，25参与者被呈现88个新场景(一半室外/一半室内)和44个重复的2个预先熟悉的场景(1个室内和1个室外，各呈现22次)，使用演示(神经行为系统公司)。参与者被指示按下按钮将每个场景分为室内或室外。每个场景呈现持续2500毫秒，为了统计效率，优化了试验间抖动。在保留延迟60分钟后，对以前的新图像和新的干扰场景进行记忆测试，并对其进行5分识别置信评级，以评估成功的附带编码。由于MCI/AD痴呆组的认知-记忆表现较差，目前的研究重点是新的>熟悉对比，它与后来的记忆表现无关。在无痴呆的脑脊液数据组中，fMRI任务记忆表现、海马活动和Aβ × tau相互作用之间的关系已被其他研究检验。24，26

fMRI预处理与一级分析

预处理包括切片时间校正、去翘曲、重新排列，以及在SPM12中使用全宽半最大(FWHM) 6 mm的各向同性高斯核进行空间平滑(r7771, Wellcome Trust Centre for Human Neuroimaging)。在原生空间中使用带有128秒高通滤波器的血流动力学响应函数计算一级一般线性模型(GLMs)，没有全局缩放。第一级GLM最多包括12个感兴趣的回归因子:5个回归因子用于根据后续置信度排序的新图像，加上1个回归因子用于熟悉的图像，每个回归因子分别用于室内和室外图像。6个运动回归从调整过程也包括在内。熟悉刺激和新刺激(不考虑置信度)被用来计算新奇对比(新>熟悉)。

模板空间的空间归一化

t1加权图像处理使用SPM和CAT-Toolbox (r1615，结构脑映射组，耶拿大学医院，neuro.uni-jena.de /猫/)．首先，对场不均匀性进行校正。随后，图像被分割成灰质(GM)、白质和脑脊液图，这些图被迭代扭曲，以使用测地射击方法在蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间生成特定研究模板。27利用得到的形变场将平滑数据的一级fMRI对比图像扭曲到MNI空间，并通过2 mm FWHM进一步平滑。空间归一化fMRI新颖性对比图像(进一步称为活动)用于(1)基于区域的分析，使用先验定义的兴趣区域(roi)和(2)全脑体素分析，如下所述。激活(去激活)是指正(负)对比值(活性)。通过雅可比行列式对转基因组织图进行扭曲和调制，以实现基于体素的不同受试者局部转基因体积的比较，并使用6 mm FWHM进行平滑。

ROI-Based措施

基于先前的功能磁共振成像研究显示AD临床前早期阶段任务相关激活增加，我们重点关注3个roi:内嗅皮层，8海马体,7和楔前叶。5虽然中颞叶内嗅皮层和海马体显示早期tau病理，楔前叶显示早期Aβ负担。28中央后回被用作对照区域，因为它只在AD的最新阶段受到AD病理的影响。29roi来源于Desikan-Killiany地图集30.在FreeSurfer 6.0 (surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)．为了提取MNI空间中的区域活动，我们使用了FreeSurfer MNI aparc + aseg。mgz模板和切片roi到回波平面成像空间。我们还使用FreeSurfer对单个T1图像进行分割，得到相应的区域体积，并根据总颅内体积进行调整。因为我们没有半球特异性的假设，所以计算了双侧均值。对于ROI分析，我们排除了13个具有极端活动值的受试者(eMethods，links.lww.com/WNL/C105)，剩下486名受试者，其中224名受试者有脑脊液数据(122名A - T−，10名A+T−，59名A+T+和33名A - T+)。

统计分析

使用SPSS 24 (IBM)对认知、人口统计学和投资回报率数据进行分析。用方差分析(anova)比较各组间的人口统计学变量，t测试,χ2测试。在基于roi和全脑分析中评估了活动的差异，如下所述。对于所有分析，如果没有特别说明，我们将fMRI部位(n = 8)、年龄、性别和受教育年限作为协变量。

ROI-Based分析

我们进行了3种互补类型的分析，以测试从HC到AD到AD痴呆的危险阶段的连续统一体的倒u型活动模式。首先，我们评估了诊断组之间的活动差异，假设主观或轻微客观记忆缺陷的参与者活动增加，随后相对于hcc的AD痴呆参与者活动相似/减少。为了验证这一假设，我们计算了多变量协方差分析(MANCOVA)，以预测诊断组中3个优先级定义的roi的活性。在显著的mancova之后，每个ROI和事后的单变量ancovat使用Bonferroni-Holm校正进行多重比较(1尾p5组比较检验AD < HC < SCD/MCI的u型模式)。此外，我们对控制区域中央后回进行了单变量方差分析，其中我们不期望组间的活动差异。其次，我们在每个ROI的活动和按预期活动增加顺序记录的诊断组之间进行补充非参数斯皮尔曼秩相关。第三，用二次模型测试活动的非线性模式随记忆缺陷的增加而增加和减少，使用记忆性能作为连续测量，而不是诊断组。Akaike信息准则(AIC)用于确定哪个模型(例如，线性或二次)更适合数据，同时也考虑模型的复杂性。AIC值越小，模型越好。

在下一步中，我们测试了我们的假设，即AD风险阶段活动增加之后AD痴呆症活动相对减少的模式可以用AD生物标志物或萎缩测量(以二次元方式)来解释。为此，我们进行了3组分析。首先，我们通过将脑脊液Aβ42/40、p-tau、Aβ42/p-tau或ROI体积作为我们ANCOVAs的协变量，测试了诊断组之间的活性差异是否可以通过病理或萎缩的测量来解释。其次，我们运行回归模型(没有诊断组作为因素)，通过连续测量a β42/40、p-tau、a β42/p-tau或包括线性和二次效应的体积来预测ROI活性，从而直接检验u型关系。第三，组比较还评估了AD病理对活性的影响，根据at生物标记物分类方案对个体进行二元分类，假设Aβ水平异常时活性增加，随后CSF p-tau异常时活性下降(A+T+ < A−T−< A+T−)。我们从分析中排除了怀疑有非ad病理改变的A - T+，因为我们对这一组没有假设。最后，我们在补充分析中探讨了活性差异是否与载脂蛋白e ε4状态有关，在之前的fMRI研究中，ε4状态与活性增加有关。31

全脑体素智能二级分析

作为对ROI分析的补充，我们进行了全脑探索性分析，以评估活动偏差的空间模式，以测试使用连续测量和分类AT分期对新奇反应的诊断状态和AD病理的影响的相同假设。带有计划的事后独立样本的ANCOVAst在统计参数映射(SPM) 12中进行检验。结果是在聚类级别上用p集群<0.05使用聚类形成阈值p体素< 0.005(未调整的)。为此目的，应用了不包括小脑和基底神经节的显式全脑GM面具。

同样地，进行了基于体素的形态测量(VBM)分析，以检查同一组中GM体积的局部形态差异模式，并探索在GM减少的区域是否看到活动改变的模式，以及功能改变是在GM体积减少之前还是之后，这可能表明代偿机制。总颅内容量被作为一个额外的协变量。VBM结果报告于p集群使用FWE聚类水平校正和聚类形成阈值<0.05p体素< 0.001(未调整的)。

数据可用性

数据、研究方案和生物材料可以基于个人数据和生物材料转让协议与合作伙伴共享。

结果

参与者和人口统计

人口统计数据在表1．诊断组在年龄、受教育年限、性别、载脂蛋白e ε4状态、Aβ42/40、p-tau、MMSE和记忆表现因子等方面存在显著差异(见表1用于统计和两两组比较)。与HC相比，SCD组年龄明显增大1岁，女性人数较少，ε4载体较多，CSF p-tau浓度较高，认知能力较差(如既往报道)22)．

在临床定义的ad风险谱中区域活动的差异

我们进行了MANCOVAs，以检查3个先验roi中诊断组的活性差异(图1一个)．诊断组疗效显著(Pillai示踪= 0.044,F(9,1416) = 2.37，p= 0.012;部分埃塔2= 0.015，幂= 0.921)。随访单变量ANCOVAs显示诊断组对海马活动有显著影响(F(3,472) = 2.79，p= 0.040)和楔前叶(F(3,472) = 4.31，p= 0.005)。内嗅皮层的群体效应不显著，但呈趋势(F(3,472) = 2.57，p= 0.054)。单变量ANCOVAs对中枢后回(F(3,472) = 2.32，p= 0.0745)。事后t测试(表2)显示，AD痴呆组的海马活动相对于MCI、SCD和HC有所降低，但SCD或MCI与HC之间没有差异。

图1
图1 区域特异性新颖性活动在诊断组间的差异和记忆障碍的增加

(A)诊断组中海马和楔前叶的新奇对比(新奇-熟悉场景)的平均fMRI活动(原始beta)。与其他组相比，AD组的海马活动有所降低。楔前叶活动呈倒u型，AD的风险阶段越高。* 5组比较(AD < HC < SCD/MCI)存在Bonferroni-Holm校正的显著组间差异p< 0.05。(B)与记忆表现相关的激活偏差作为临床损伤的连续测量。记忆因子得分颠倒(*−1)以表示记忆障碍，以便显示。随着记忆障碍的增加，海马体的活动偏差呈线性，楔前叶的活动偏差呈二次型。阿尔茨海默病;HC =健康对照;轻度认知障碍;主观认知能力下降。

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表2

整个样本中诊断组之间区域活动差异的组比较

在楔前叶，与HC和AD痴呆相比，MCI组的新奇相关活动更高。SCD组的楔前叶活性也高于HC组。AD痴呆组与HC组之间楔前叶活动无显著差异。因此，楔前叶的活动遵循一个倒u型模式，SCD和MCI的活动增加，但与AD痴呆组的HC的活动水平相似，这进一步得到了ROI活动与按预期活动增加排名的诊断组之间的补充Spearman相关性的证实(er结果1，links.lww.com/WNL/C105)．

第三，使用记忆因子评分代替诊断组作为连续测量的二次模型提供了楔前叶活动偏差随认知障碍增加的非线性模式的证据(表3而且图1 b)．尽管较低的海马活动与较高的记忆障碍呈线性预测，楔前叶活动遵循二次型模式，即随着记忆缺陷的进展，活动先增加后减少。模型比较(表3)支持线性模型对海马有利(ΔAIC ~ 2)，而对楔前叶二次模型(ΔAIC ~ 3)。我们进一步注意到，在排除痴呆症患者时，更高的楔前叶活动与更多的记忆缺陷(倒U的上升分支)显著相关(r = - 0.126，p= 0.007)。

查看该表:
表3

一般线性模型预测区域活动的线性和二次效应的记忆或Aβ

区域活性与AD生物标志物及APOE ε4状态的关系

我们接下来测试了我们的假设，即AD病理或萎缩测量可以解释楔前叶活动的倒u型模式(表1，links.lww.com/WNL/C105)．在有脑脊液标记物的个体的子样本中，诊断组对楔前叶活动的影响仍然显著，与全样本中所见的组间差异相似(表2)，而组对海马活动的影响仅为边缘。当脑脊液生物标志物共变时(表1)，诊断组对楔前叶活性的影响仍然显著。以A-或t -生物标志物状态划分的不同诊断组的活性进一步显示在图1中。

随后的回归模型测试线性和二次(u形)的影响AD病理活动直接总结在表3．在这里，我们发现a β42/ a β40对海马活动的预测呈二次曲线而非线性(表3和图2A，links.lww.com/WNL/C105)，而p-tau或Aβ42/p-tau的线性或二次效应不显著p值> 0.055)。Aβ42/Aβ40不能预测楔前叶的活性(表3)， p-tau或Aβ42/p-tau，在线性或二次效应模型中均不存在p值> 0.5)。关于at -生物标志物组(不包括A−T+)对活性的影响的MANCOVA显示各组无显著的多变量影响(Pillai trace = 0.048, F(6,354) = 1.46，p= 0.190;部分埃塔2= 0.024，功率= 0.567)。由at -生物标记物组分离的roi特异性活性如图2b所示。

同样，我们测试了诊断组之间的活动差异是否可以用区域容量的差异来解释。当区域体积共变时，诊断组对海马活动和楔前叶的影响仍然显著(表1，links.lww.com/WNL/C105)．随后的回归分析并未显示roi特定体积对海马或楔前叶活动的显著线性或二次效应。然而，我们发现海马的趋势二次效应(F(1473) = 3.84，p= 0.051)。

脑活动、AD生物标志物和脑容量之间的部分相关性在表3中进一步报告(links.lww.com/WNL/C105)．总之，AD生物标志物或区域体积不能解释不同组间楔前叶活动的倒u型模式。补充分析显示，当APOE ε4状态共变时，诊断组对楔前叶活性的影响仍然显著(表2，links.lww.com/WNL/C105)．

全脑分析(fMRI和VBM)

在HC中，在处理新场景和熟悉场景时，正面活动(即激活)在额叶区域、中颞叶区域和双侧枕叶区域(图2一个)．相比之下，颞外侧皮层、楔前叶、后扣带回、角状回和额中回(图2 b)，涵盖部分默认模式网络(DMN .)32)．

图2
图2 认知正常老年人的全脑体素新颖性激活模式

(A)在认知正常的老年人(N = 163)中，在额叶网络、补充运动皮层、内侧颞叶(包括海马体和海马旁皮层)和双侧枕叶区域看到的新场景比熟悉场景更高的fMRI活动。(B)与熟悉场景相比，新奇场景的fMRI活性较低(即新奇相关的失活)，见于后中线、外侧颞叶、颞顶叶和额叶区域。结果描述在<0.05 (FWE，聚类水平，聚类形成阈值p= 0.001)。

在评估诊断组之间的活动差异时，与HC相比，SCD和MCI组的楔前叶活动明显更高，证实了我们的ROI分析(图3,A和B)．值得注意的是，更高的楔前叶活动代表新鲜感相关的失活降低(图2一个)．与HC相比，任何诊断组的活动均未发现明显下降。

图3
图3 SCD和MCI中活动增加和GM体积减少的全脑体素模式

两个示例t测试显示，与认知正常的老年人相比，SCD (A)和MCI (B)的楔前叶(红色)具有更高的新鲜感活动，该区域通常对熟悉的场景中的新奇事物失去活性(图2 b)．fMRI结果描述在p体素< 0.005(未修正的),p集群FWE修正<0.05。仅在MCI中可见灰质体积减少(B)，包括颞叶、额叶区和楔前叶(蓝色)。描述了基于体素的形态测量结果p< 0.05 (FWE，聚集水平，聚集形成阈值p= 0.001)。轻度认知障碍;主观认知能力下降。

形态测量学分析显示MCI组与HC组相比，海马、杏仁核、外侧眶回、额中回、角回和楔前叶的GM体积减少(图3 b)，但SCD与HC之间没有体积差异。如所述图3MCI组的萎缩区域与新鲜感相关活动较高的区域部分重叠，特别是在楔前叶。新奇性相关活性与p-tau或Aβ42/40的连续测量之间没有显著相关性，在应用聚类水平校正时，at生物标志物组之间没有差异。

讨论

本研究在一个大型且特征明确的队列中，调查了MTL和楔前叶中新奇性相关的fMRI活动如何随着AD临床风险的增加而偏离。在楔前叶，我们观察到活动改变呈倒u型模式，与hc相比，SCD和MCI患者的楔前叶fMRI活动更高，AD痴呆患者的活动相对于MCI较低。这种活动偏差随记忆缺陷增加的二次模式被回归分析进一步证实。

在我们的研究中，更高的楔前叶活动对应于在处理新图像和熟悉图像时减少的失活。楔前叶是DMN中连接最紧密的节点，33我们的结果与先前的研究一致，报告了从认知正常APOE ε4携带者到MCI患者的AD危险阶段DMN区域的任务相关失活减少。31，34以前的一些研究检查了SCD的fMRI任务活动。例如，前额叶皮层的活动增加18，19与HC相比，提示其在记忆和注意任务中具有代偿作用。最近的一项研究17在28个SCD +个体(SCD与HC相比海马体积较小和/或APOE ε4阳性)中观察到海马、楔前叶、颞叶和顶叶上皮层的编码活性增加。此外，左上顶叶活动呈倒u型，与病理指标(即萎缩和认知)一致。结合我们在更大样本中的发现，这表明SCD和MCI患者的fMRI活动增加，最显著的是在后中线大脑区域，这可以用不同的fMRI范式来测量。与楔前叶相比，与HC相比，SCD或MCI患者的海马活动没有增加，但与所有其他组相比，AD痴呆患者的海马活动减少。

在考虑AD生物标志物时，大多数先前的研究使用PET成像将HC和MCI中任务活性的增加与Aβ异常水平联系起来。5，-，8最近，随着tau特异性PET示踪剂的出现，对hc的一些研究表明海马中的任务活动增加9，10，35和后正中9区域与颞叶tau的相关性比与Aβ负荷的相关性更强。总之，这些发现与动物模型一致，其中Aβ或tau病理与较高的神经兴奋性有关。36，37然而，与这些先前的研究相比，我们没有发现CSF AD生物标志物与楔前叶活性增加之间的关系，无论是考虑CSF a β42/40或p-tau的连续水平，还是与at分期的分类。我们注意到我们的样本中只有一半提供了脑脊液样本。然而，尽管样本量减少，我们发现在整个样本中观察到的楔前叶活性的组间差异相似，当AD生物标志物或萎缩共变时，这种差异仍然显著。尽管在HC和SCD个体中富集异常AD生物标志物的更大样本中进一步分析将增加检测这种关系的能力，但这里观察到的零发现不太可能仅由缺乏能力来解释。后中线区域活动亢进可能与早期MTL tau有关9，35脑脊液生物标志物不太可能检测到的病理。根据级联网络模型，38MTL tau负荷高可能与后DMN代偿性负荷转移有关(这可能与fMRI活动和连通性改变有关)，在a β斑块可测量之前就失效了。它似乎启动了一个连接级联，在整个AD频谱中继续。此外，在疾病的早期阶段，楔前叶激活的增加可能是行为或临床表型的标志39这甚至可以在病理变化变得可测量之前观察到。在AD痴呆的情况下，我们观察到海马体的活动减少。回归模型进一步表明，海马活动对Aβ病理呈倒u型依赖模式，当Aβ负荷轻度增加时，活动略有增加，然后在病理Aβ水平较高时，活动下降。DELCODE队列的最新发现，集中在Aβ和tau相互作用对无痴呆症个体的海马新奇反应，表明Aβ病理是允许tau相关的海马功能障碍的。26总之，这些发现强调了ad相关病理、fMRI活动和记忆障碍之间存在非线性区域特异性关系。

在AD危险阶段活动的增加是否代表了对早期AD病理或脑萎缩的补偿，或者异常活动是否可能直接驱动蛋白质积累，反之亦然，这是有争议的。一方面，更大的海马任务激活与MCI认知能力下降更快有关40减少皮质厚度。1另一方面，一项关于情景记忆编码的研究发现，与海马体和枕叶区域的a - HC相比，a +的任务积极激活增加，这与补偿有关，与更详细的记忆有关。12在我们的研究中，SCD和MCI中楔前叶活性的增加与AD CSF生物标志物或脑容量无关。此外，在没有痴呆的组中，楔前叶的较高活动与较差的记忆表现有关。先前的纵向研究表明，SCD和MCI基线时较差的记忆也与转化为AD痴呆的风险增加有关。41无论是否代偿，我们的结果支持先前的研究，即楔前叶的过度活动是记忆障碍的早期特征，可能在脑脊液生物标志物检测到AD病理之前出现。

我们对全脑活动和GM体积的体素组比较进一步表明，即使没有明显的结构下降或认知障碍，功能活动也可能偏离HC，正如SCD组所见。在轻度认知障碍中，诊断为AD的风险更高，42楔前叶中失活程度较低的部位与GM体积减少的区域重叠，这些区域还覆盖了ad典型的萎缩区域。43基因体积的个体差异不能解释楔前叶活动的改变。总之，我们的结果表明楔前叶活动的增加与GM损失无关。我们的发现与神经功能障碍先于大脑结构变化的假设顺序一致。然而，我们注意到楔前叶活动的改变可能已经反映了标准MRI无法检测到的早期神经退行性变或突触损伤。

未来的研究将需要调查我们在SCD和MCI中观察到的与新奇性相关的fMRI活动增加的基础和原因。我们假设，与熟悉的刺激相比，楔前叶活动的增加代表了新刺激处理过程中失活的减少。5，35然而，这种模式也可能反映出SCD和MCI对熟悉项目的激活较HC低。附加的基线条件可以帮助解决这个问题。此外，目前尚不清楚fMRI活动的增加是否代表异常的神经元活动，或者它是否也反映了影响血氧水平依赖信号的小胶质细胞活动或血管变化。未来的研究将进一步包括神经炎症和脑血流的测量，将有助于阐明这些问题。通过氟脱氧葡萄糖- pet对脑代谢的额外评估，显示了AD神经退行性变的特征模式，比MRI更早，可以进一步了解fMRI活动改变的潜在机制。虽然SCD中的FDG数据很少，但先前的一项研究发现SCD中楔前叶相对于HC存在低代谢。44其他几项PET研究报告了与fMRI结果相似的AD连续体代谢变化的非线性模式，显示MCI或hc患者tau病理增加的高代谢45，-，47Aβ水平低，但Aβ异常时代谢低下。过度活跃可能是微妙病理的早期迹象，直到病理发展到依赖血氧水平的信号下降。这可能与网络连通性的变化相结合，这些变化遵循早期超连通性的类似非线性模式，这也在SCD患者的楔前叶中观察到，48其次是低连通性和皮层网络故障38，49当病理和脑萎缩进一步发展为AD时。

本研究有优势也有局限性。一个主要优势是SCD样本大，有200多个特征良好的个体，其中约一半有AD病理的CSF测量。此外，该研究还包括了有和没有异常AD生物标志物的MCI患者。局限性是它的横断面性质，只能通过比较不同组来间接推断活动变化与AD进展的关系。随着后续功能磁共振成像和认知数据的可用性，未来的研究将需要测试楔前叶活动是否随着临床进展而增加，以及活动的增加是否可能作为AD进展的早期功能预测因子。

总之，我们的结果强调了活动改变的非线性，当活动被用作结果测量时，例如，在临床试验中。尽管楔前叶fMRI异常活动的驱动因素和后果仍有待确定，但在AD风险增加的受试者中，它可能作为病理变化的早期功能标记。我们的研究结果进一步表明，异常增加的楔前叶活动可能是一种潜在的生物标志物，用于监测早期治疗干预，以降低AD转化的风险，正如对海马过度激活提出的那样。50虽然减少楔前叶活动可能有助于诊断认知能力下降风险增加，但增加楔前叶活动可能与疾病后期更好的认知表现有关。此外，由于楔前叶活动在脑萎缩之前是明显的，它可能有助于临床试验中认知能力下降风险的分层。

研究资金

该研究由德国神经退行性疾病中心(Deutsches Zentrum für neurodegeneration Erkrankungen [DZNE])资助，参考编号BN012。

信息披露

F. Jessen接受了礼来、诺华、罗氏、BioGene、MSD、皮拉马尔、杨森和灵贝克的咨询费。E. Düzel是neotiv GmbH的联合创始人。其余作者报告没有披露与手稿相关的信息。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。

附录1作者

表格

附录2合作人员

表格

脚注

  • 去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。

  • 文章处理费由作者出资。

  • ↵＊这些作者对这项工作做出了同样的贡献。

  • DELCODE研究组的研究人员列于links.lww.com/WNL/C104．

  • 提交并经外部同行评审。处理编辑是Linda A. Hershey，医学博士。

  • 收到了2021年8月20日。
  • 最终接受2022年3月16日。

这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名-非商业性-非衍生品许可4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和分享论文，前提是论文被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改作品或将其用于商业用途。

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