杜氏肌营养不良症的DMD基因型和运动功能:一项具有临床试验意义的多机构荟萃分析

背景与目标:杜氏肌营养不良症(DMD)基因型靶向治疗的临床试验传统上将治疗患者与未治疗患者进行比较DMD基因型类。这避免了基因型效应对药物疗效的混淆，但也缩小了合格对照的范围，增加了这种本已罕见疾病的试验登记的挑战。为了评估基因型不匹配对照在DMD中的适用性，我们量化了临床试验中使用的基因型类别对运动功能终点1年变化的影响。

方法:从六个真实世界/自然史数据源(UZ Leuven, CureDuchenne共享的prodmd -01, iMDEX, North Star UK, Cincinnati儿童医院医疗中心和DMD意大利组)研究了超过1600名患者-年的随访(>700名患者)，基因型被分类为可跳过外显子44、45、51或53，其他可跳过的、无意义的和其他突变。在每个数据源中研究了基因型类别与北极星门诊评估总分(ΔNSAA)和10米走/跑速度(Δ10MWR)的1年变化之间的关系，并对基线预后因素进行了调整。

结果:在12个月后，所研究的基因型类别占ΔNSAA结果变异的约2%，而在大数据源中，其他预后因素解释了>30%的变异。基于跨所有数据源的荟萃分析，所研究的可跳过突变类别的汇总效应估计值均较小(ΔNSAA 1年随访总分<2单位)，小于NSAA的临床重要差异，并且在调整非基因型预后因素后，以<1单位的标准误差精确估计。

讨论:这些发现表明，将基因典型混合或不匹配对照纳入运动功能结果长达12个月的试验设计的可行性，这将缓解招募挑战，并减少分配给安慰剂的患者数量。此类试验设计，包括多基因型平台试验和混合设计，应确保治疗组和对照组之间最重要预后因素的基线平衡，同时考虑本研究中量化的少量剩余基因型效应。