文摘
审核的目的神经系统并发症越来越认可2019 (COVID-19)冠状病毒疾病大流行。COVID-19是由小说引起的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)。这个冠状病毒与严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(冠)和其他人类coronavirus-related疾病与神经症状相关。这些症状提高神经感染性SARS-CoV-2潜力的问题。
最近发现SARS-CoV-2的潜在神经症状和症状包括头痛、疲劳、头晕、嗅觉缺失症,味觉丧失,厌食、肌痛、脑膜脑炎,出血,改变意识,格林-巴利综合征,晕厥发作,中风。此外,我们将讨论其他冠状病毒神经的影响,神经病人的管理,特别注意事项和可能的长期神经和公共卫生后遗症。
总结作为SARS-CoV-2预计感染世界人口的很大一部分,理解的潜在神经影响COVID-19有助于神经学家和其他识别和干预神经发病期间和之后2020年的大流行。
冠状病毒疾病2019 (COVID-19)是第一个冠状病毒导致全球大流行,1和神经问题越来越认可其并发症。美国现在有全球最高的病例数。2病毒的传播预计将持续好几个月。3COVID-19是由小说引起的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),一个单链RNA病毒属于betacoronaviruses sarbecovirus家庭,与冠状。中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)属于相关betacoronaviruses的家庭。4
神经介入在冠记录,MERS-CoV和其他coronavirus-related疾病。5,- - - - - -,8现在SARS-CoV-2预计感染很大一部分的世界人口在短时间内,3神经学家应意识到亲神经的机制和临床表现在其他冠状病毒,可能短期COVID-19神经的影响,神经病人的特殊注意事项管理2020年危机期间,和可能造成的长期医疗和公共卫生后遗症。
方法
在PubMed和LitCOVID进行文献综述。搜索词包括所有的组合“COVID-19”,“SARS-CoV-2,”和“冠状病毒”与“神经”,和“神经学、神经系统。半岛投注体育官网“有233篇文章发表在5月8日之前,2020年,被识别和审查的针对性和有效性。第一作者回顾了所有的文章。其他作者提供了重要的反馈。一个正式的系统回顾,包括由多个作者对每一篇文章,没有追求,大流行的紧急状态。
系统回顾SARS-CoV-2和相关冠状病毒
冠状病毒分为通过血清学的大属,然后再进一步划定为血统。SARS-CoV-2属于betacoronavirus(组2属)和sarbecovirus血统(血统2)。唯一的其他人类冠状病毒这个血统是冠,股票79%基因序列与SARS-CoV-2身份。9列出其他betacoronaviruses特性表1。因为在守恒的复制酶基因序列的身份域(ORF 1 ab)小于90% betacoronavirus SARS-CoV-2和所有其他成员之间的家庭,SARS-CoV-2 betacoronavirus被表示为一本小说。9
神经介入其他冠状病毒
虽然描述了动物急性和慢性神经系统疾病与非人类冠状病毒株,10从人类冠状病毒是罕见的神经系统表现的报告(表2)。11,- - - - - -,18有许多神经参与机制提出的冠状病毒在动物和人类。19在人类冠状病毒的7株已知致病,发现了3个菌株在中枢神经系统:2株负责30%的普通感冒,hcov - 229 e, HCoV-OC43,6,20.以及冠状。21
临床呼吸道疾病在COVID-19类似于非典,和其他器官的参与也可能2之间的相似的疾病。22血管紧张素转换酶2 (ACE2)是冠和SARS-CoV-2门户的条目。22ACE2在神经元也受到牵连,被冠中枢神经系统感染的入口点。23
使用选择性的抗体,在2008年的老鼠研究ACE2被发现广泛的心肺神经元脑干(中缝核,核束solitarius,和延髓腹外侧的髓质),下丘脑室旁核,subfornical机关,以及运动皮层。24,- - - - - -,26人类使用定量研究体外放射自显影法显示ACE2在下丘脑神经元和神经胶质,中脑、脑桥、小脑、延髓,基底神经节,27虽然酶的分布在人类中枢神经系统也不是特征如老鼠。28
ACE2在内皮细胞也发现。29日内皮细胞也参与大脑理论上可以导致血脑屏障(BBB)中断,如高血压30.和促炎的状态。31日
在小鼠模型,免疫组织化学冠和MERS-CoV中枢神经系统入侵的证据,特别是在脑干。32,- - - - - -,34在一个动力不足的人类尸体解剖研究中,原位杂交证实病毒RNA的存在hcov - 229 e和HCoV-OC43菌株在大脑银行样本的14 39(36%)多发性硬化(MS)患者和51 7(14%)控制(25正常对照组和其他神经疾病患者26)。6
在儿科人口,HCoVs与临床神经系统疾病有关。在单中心中国研究中,IgM抗体HCoV被发现在12%的住院儿童的CSF脑炎超过一个月的时期。17罕见的病例报告显示一个链接到致命的脑炎、急性播散性脑脊髓炎(表2)。
冠流行2003年统计超过8000人感染,700人死亡。神经系统疾病的案例报告冠(表2)包括中枢和周围神经系统manifestations-delirium,减少的意识水平,14,18癫痫,12,18中风、肌病、11,35神经病变,36和横纹肌血管炎。37
MERS-CoV没有隔绝CSF或尸检脑标本约2500例实验室确诊病例中,但是有6例描述神经系统疾病患者在重症监护室(ICU)课程(表2)。
另一个8的解剖研究证实SARS病例发现的冠状通过原位杂交遗传物质在大脑中,电子显微镜和rt - pcr。38许多神经元的信号仅限于细胞质在下丘脑和大脑皮层。水肿和分散的红色变性神经元的大脑中出现6例SARS确诊的8。非典病毒序列和病理变化没有出现在未经证实的情况下或6的大脑与头部外伤控制情况。该报告没有指定如果任何8 SARS病例表现神经症状在急性疾病。重要的是,水肿和嗜酸性神经变性是急性神经损伤的特异性的标记39——没有报道直接冠状的病理影响的证据。这项研究中,因此,不确认是否直接入侵病毒的基因组序列检测表明,病毒相关脑损伤或偶然的次要现象。
这些研究的弱点包括有限或不一致的解剖信息,不一致的脑损伤的神经影像证据,共病情况,否则导致神经重症监护治疗的事件。许多问题出现免疫抑制的作用在这些情况下:类固醇是单独或结合SARS-associated淋巴球减少症促进对于?接受免疫抑制治疗是患者自身免疫历史吗?此外,需要透析的终末期肾脏疾病可能造成一个潜在的免疫抑制状态。
中枢神经系统损伤机制由冠状病毒和其他对SARS-CoV-2感染和影响
HCoVs已经证明能够使用至少3通路直接病毒进入中枢神经系统15中国某些这些可能是相关SARS-CoV-2 (表3)。
首先,直接接种的嗅球通过筛状板可能是机制的引入病毒进入中枢神经系统。32,e-8直接鼻内接种感染非典冠状神经元的诱发小鼠冠广泛领域与第一或二阶连接7日内与嗅球。接种后,transneuronal传播可能的机制进行进一步的病毒感染。32在1990年的一项研究中,消融的嗅球阻止鼠肝炎病毒的传播类型3冠状病毒(MHV)鼻接种。40此外,低剂量的MERS-CoV引入小鼠鼻内导致只有在中枢神经系统感染,并使其他器官在老鼠中,为神经亲和力提供间接证据。34
在COVID-19,小研究显示高水平的自我报告的嗅觉缺失症,而且味觉丧失(可能由于味觉受体的参与),通常没有鼻涕和鼻塞。e-1-e-3嗅觉和味觉功能障碍可能是独立的和持续的症状,即使他们是高度相关的发病率(表4)。是否存在这些症状表明底传播和预示着导致更大的神经系统疾病的机制需要进一步研究。
其次,在猪和鸟类,感染后周围神经终端通过口鼻接种,还可能出现中枢神经系统侵犯,逆行通过感觉神经和神经中枢突触传递。Trans-synaptic转移已经被记载在其他冠状病毒动物模型如猪红血球凝聚性脑脊髓炎病毒(最终感染首次发现脑干三叉神经和迷走神经感觉核)和禽支气管炎病毒。军医
在2015年的一项研究老鼠MHV的BBB入侵冠状病毒与病毒诱导大脑微血管内皮细胞紧密连接的破坏。这导致了BBB障碍和增强的渗透率。e-5当MHV直接接种到中枢神经系统,促炎细胞因子和趋化因子。自然杀伤细胞,中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞迅速迁移到中枢神经系统,分泌基质金属蛋白酶在BBB渗透。病毒特异性T细胞渗透中枢神经系统;少突神经胶质是感染的主要目标。重要的是,这种病毒变得postinfection CSF中检测不到2周,但仍然存在主要在白质束。由于这种主要免疫介导的反应,动物发展在大脑和脊髓脱髓鞘病变与临床表现相关联,包括尴尬的步态和下肢瘫痪。e-6-e-8虽然在中枢神经系统内皮SARS-CoV-2尚未确认,发现病毒颗粒在肾脏内皮细胞的电镜1远程患者肾移植的历史;2系列中的其他人有系统性endotheliitis但没有病毒颗粒。e-9
急性感染会引发中风由于增加炎症和血栓形成。e-10-e-12在分析心血管健康研究(CHS)和动脉粥样硬化风险在社区研究中,最近住院感染与中风的风险增加有关。e-13CHS, 669名参与者经历了一次中风,中风的风险增加了感染后住院前30天内(优势比为7.3,95%置信区间1.9 - -40.9)。从丹麦以人群为基础的队列研究表明∼80%的心血管事件曝光后菌血症发生指数住院期间,与中风的风险最高的前3日- 15日天postinfection。e-14即使流感和轻微的呼吸道和尿路感染与中风的风险增加有关,和疫苗可以帮助预防中风。e-12, e15汽油Cochrane审查的随机对照试验(12029人)提供了证据表明,接种流感疫苗减少心血管的结果,和一系列案例研究后发现,中风的风险增加呼吸道感染和减少接种流感疫苗后,肺炎球菌感染,和破伤风。e-16研究与管理数据也发现中风引发败血症,虽然绝对风险很低。e-12
一些危重患者COVID-19体验全身炎症反应综合征(细胞激素风暴),可能会导致内皮功能障碍e-17血栓栓塞事件——已知的危险因素。e-18许多系统性标记的促炎激活升高,包括多种细胞因子。例如,肿瘤坏死factor-α外围,上游关键调解人的系统性炎症反应,白细胞介素- 6 (il - 6),急性期反应的关键驱动因素,在更严重的COVID-19更高。22,e-19
il - 6参与thromboinflammatory至关激活,因此浓度升高可能驱动凝血状态。扰动thrombosis-coagulation途径也被报道。中断两种抗凝剂(例如,减少抗凝血酶和高架狼疮抗凝剂)和促凝血的/血栓性(纤维蛋白原增加,d二聚体,增加凝血酶原时间)途径是让人想起播散性血管内凝血(表4)。e-20在一系列案例5 COVID-19皮肤和肺活检,血栓性微血管损伤与广泛的补体激活。e-21
曾有一些报道说急性myopericarditis SARS-CoV-2和其他心脏并发症e-22冠,e-23结合血凝过快,也可能导致中风由于心律失常和功能障碍导致心脏栓塞。
总之,神经的影响冠状病毒包括SARS-CoV-2可能由病毒的直接细胞病变效应引起的,次要的影响严重的肺部感染,系统性炎症反应(细胞激素风暴),或两者结合。
在COVID-19临床神经系统发现
早期和轻度神经系统症状的报道COVID-19不同的症状分类和发病率,尽管他们中的大多数被报告从住院人群;最常报道的症状是头痛、轻微的混乱,头晕、肌痛、疲劳,厌食,嗅觉缺失症,味觉丧失(表4)。许多报告的这些症状为非特异性,发现在许多病毒性疾病,而且可能或不可能显示中枢神经系统的参与。
例如,尽管缺乏可靠的证据表明嗅觉缺失症和味觉丧失,美国头颈外科学会临床医生建立了COVID-19嗅觉缺失报告工具,e-24作为数据出现。e-25, e-26与低利率的嗅觉缺失症和味觉丧失或危重病人住院,2只有轻度到中度患者的回顾性研究COVID-19报告高68%以上-80%的嗅觉和味觉障碍。e 1,依照尽管会有实质性的选择性偏差的调查问卷反应,这些症状可能更重要或更承认在温和的疾病。
SARS-CoV-2与更严重的神经系统并发症包括缺血性中风,脑内出血、脑病、格林-巴利综合征,脑膜脑炎,晕厥,癫痫,可能的髓鞘脱失,和前中风复发癫痫综合征,或pseudorelapse女士(表4)。
中国214年一系列从武汉∼40%的患者至少有1发病率增加中风的风险,比如高血压、心血管疾病、糖尿病和癌症。中风患者有更高d二聚体的水平相比,这两个严重non-CNS症状和中枢神经系统症状者。虽然温和的神经症状发生后1 - 2天内症状出现,意味着中风的发病和受损的意识是8 - 10天到疾病。e-27其他案例系列报道中风发病(0 - 4天内表4)。
在武汉系列13中风患者中,有3个小血管,5大容器,和3 cardioembolic中风,以及1脑静脉血栓形成和出血。即使这表明中风的机制可能不是特定于特定SARS-CoV-2病毒的病理生理的特性,而非特异性炎症的影响的结果,和内皮,凝血功能障碍,可能叠加在先前存在的风险因素。
尽管全身炎症感染性疾病是公认的中风风险因素,正如上面所讨论的,大型研究其他病毒如流感只显示1%的中风发病率的45天。e-12在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)重症监护患者标准治疗患者机械通气(推荐venovenous体外膜肺氧合(ECMO)耐火材料情况下)发达国家只有5%的缺血性中风和出血性中风事件2% - -4%。e-29
常见的神经系统症状严重疾病的原因可能包括药物引起的瘫痪,低血压,医学界,伴随的重复感染,深刻的变化在系统性thromboinflammation /免疫细胞功能,并扩大了静止。深刻的multiorgan参与COVID-19可能乘重症监护问题导致精神错乱。e-301系列113年已故COVID-19患者中,23例(20%)有缺氧性脑病变。e-31中国脑解剖显示endovasculitis,内皮损伤、脑水肿、充血,并与SARS-CoV-2神经退化e-32来,这些发现也可以归因于重要疾病(如前所述)。理解的神经作用SARS-CoV-2 COVID-19危重患者,还需要进一步的数据频率的神经系统并发症的重要疾病,如血栓、myoneuropathy重要疾病和脑灌注不足。例如,美国心脏协会得到的指导方针COVID-19注册中心将添加一个紧急模块旨在捕捉全国数据COVID-19心血管和神经系统的影响。e-33
高危神经病人
所显示冠状病毒神经损伤机制,有可能一些神经病人患进一步发病率(表5)。患者既存的BBB妥协可能是在更高的风险。Stroke-induced先天和适应性免疫系统的抑制,由自主神经系统失调,描述得很好e-34和严重程度,可能会增加易感性SARS-CoV-2感染的急性期中风,因此恶化的临床结果。另一个潜在的感染风险的痴呆症引起的行为可能会使患者很难符合关键感染预防措施(例如,记得洗手)。e-35
鉴于呼吸道并发症患者的易感性COVID-19,一些神经病人可能更容易COVID-19-related发病率由于潜在的呼吸妥协在先前存在的神经肌肉疾病,e-36主要的中风,e-18和高级神经退化。例如,在半球中风、咳嗽、呼气肌肉功能和功能余气量是受损的。e-37, 38吗其他神经患者频繁的心脏并发症,如帕金森病的患者,也可能是在更高的风险,尽管没有证据表明帕金森病或其他运动障碍减少生存的机会相比,否则类似的病人。e-39看到与其他感染,慢性赤字有COVID-19患者可能复发或恶化的神经症状,包括癫痫、pseudorelapse女士或残渣从中风。e-40
免疫抑制患者对COVID-19特别提醒,e-41尽管清楚数据风险尚未公布。临床医生和病人已经权衡这些警告当决定标准治疗治疗;e-42数据仍有争议。e-43-e-46
在COVID-19血栓栓塞疾病是常见的。深静脉血栓形成是证实184年27% COVID-19 ICU患者(肺栓塞是81%),尽管预防。e-47传统抗凝治疗的禁忌症,如长期激活局部血栓形成质时间(aPTT),可能不如有助于COVID-19患者aPTT延长和狼疮抗凝剂可能会看到。e-48重症神经学家和等需要仔细权衡的好处抗凝治疗对脑出血的风险。
虽然临床疾病进展COVID-19保证分段模型考虑神经介入,e-49灭菌的现实和人员的头部成像研究大流行期间的限制,可能会限制患者的神经系统调查COVID-19严重心肺并发症。
最后,广泛的社会隔离政策可能会限制神经病人获得专业护理,广泛的闭包的门诊病人神经病学的办公室。半岛投注体育官网的病死率COVID-19为老年痴呆患者3-11x 50多岁的病人,e-50痴呆患者可能会不成比例地受到严格限制旨在保护COVID-19风险最高的群体。
长期COVID-19神经的影响
它仍然未知SARS-CoV-2是否会导致长期的神经疾病。重要的是要考虑是否我们的人口普遍恢复COVID-19将其他神经系统后遗症的危险因素。
精神疾病和疲劳可能发生严重COVID-19幸存者,就像非典后报告。例如,63%的SARS幸存者从香港医院回应调查平均41个月后恢复;超过40%有活跃的精神疾病,40%的慢性疲劳的抱怨,和27%的符合1994年慢性疲劳综合症的诊断标准。在另一个小型研究22 SARS幸存者无法重返工作岗位主要是卫生保健工作者,症状与慢性纤维肌痛症紧密重叠(慢性疲劳、疼痛、无力、抑郁和睡眠障碍)。13
长期中风危险因素严重的冠状病毒感染后也可能升高。e-22例如,在一个12年的随访研究非典冠状,用甲基强的松龙治疗的25例感染和25名健康对照组(平均年龄47岁,身体质量指数24公斤/米2),68% vs 40%高脂血症,60% vs 16%葡萄糖代谢障碍,44% vs 0%心血管系统异常。e-51这些机制增加了不确定数据大相径庭。
感染的危险因素认知功能下降,敏锐和随着时间的推移。此外,剂量反应与感染严重程度与加速认知能力下降有关。e-52常见的感染如上呼吸道感染、肺炎、牙周感染/炎症,和一般的感染,特别是并发感染,也与阿尔茨海默病和痴呆的风险增加。e - 53 - e - 61脓毒症幸存者显示不仅在语言学习和记忆认知缺陷,减少了海马体积与健康对照组相比。e - 62百分之七十至100%的幸存者ARDS有认知障碍放电- 46% - 80% 1年——更糟的是损伤与ARDS严重性。e - 63认知和行为障碍后COVID-19可能值得研究。
最后,持续的和计划的关键试验神经退行性和目前慢性神经系统疾病被停了下来,让老人和弱势患者远离医院,而这可能隐含了这些试验以及神经退化研究进展。
对小儿神经学半岛投注体育官网
对小儿神经科仍然非常不确定的;半岛投注体育官网只有2例报告显示COVID-19-associated婴儿突发性的事件(表4)。e - 64冠状病毒HCoV-OC43检测CSF的孩子出现急性脱髓鞘性脑脊髓炎。16虽然其他小儿病毒性感染等疾病的发病率高出关联到一个女士,没有足够的证据对冠状病毒做出相同的断言。7,17e - 65罕见的神经系统并发症medium-vessel血管炎也发生在过去,e - 66现在的川崎病COVID-19后报告。e - 67因为COVID-19似乎更有利的结果在许多孩子,这将是很难估计的冠状病毒感染的潜在作用长期儿科神经系统健康。
SARS-CoV-2与一些神经症状和症状包括头痛、疲劳、嗅觉缺失症,味觉丧失,厌食、肌痛、无力、脑膜炎、格林-巴利综合征,改变意识,晕厥,和中风。理解COVID-19的潜在神经的影响,与冠状病毒从先前的经验和教训,有助于神经学家和其他识别和干预神经发病期间和之后2020年的大流行。很难完全独立的直接神经影响COVID-19二级神经并发症的重要的系统性疾病,但这两个问题需要考虑,因为绝大COVID-19的传播。
实得点
→不同神经系统表现和长期神经后遗症在感染众多已报告先前已知的冠状病毒。
→COVID-19的潜在神经并发症包括头痛、疲劳、头晕、嗅觉缺失症,味觉丧失,厌食、肌痛、脑膜脑炎,出血,改变意识,格林-巴利综合征,晕厥发作,中风。
→神经疾病的机制可能与其他冠状病毒相似,尤其是冠状,这是过去最相似,通过相同的蛋白进入细胞,血管紧张素转换酶2。
→假设神经损伤的机制与其他冠状病毒表明系统性疾病后遗症的可能性(包括炎症、血栓形成和缺氧),直接neuroinvasiveness(尽管向神经性从未明确显示),周围神经系统和肌肉的参与,和可能的免疫介导性聚和传染病后效果。
→在神经病人,需要特殊考虑符合卫生和社会距离,COVID-19症状识别、行程管理和疾病管理。
承认
作者感谢理查德马斯博士帮助评估草案的手稿。
研究资金
安娜·s·Nordvig支持研究所5 t32 NS007153(π艾尔金德)和查尔斯和安李布朗奖学金。支持Kiran t Thakur NIH 1 k23ns105935-01。阿米莉亚k .伯麦支持研究所NIH R03 NS101417和研究所NIMHD一下R21 MD012451。克雷格·j·史密斯是由曼彻斯特大学的支持和索尔福德皇家NHS信托基金会和已经收到资金从NIHR, MRC, Leducq基础。米切尔支持艾尔金德国家神经疾病和中风研究所和Leducq基金会。完全的责任作者和内容并不一定代表主办机构的官方观点。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。充分披露形式由作者提供的信息是可用的,这篇文章的全文半岛投注体育官网Neurology.org/cp。
附录的作者
脚注
年底资金信息披露提供这篇文章。充分披露形式由作者提供的信息是可用的,这篇文章的全文半岛投注体育官网Neurology.org/cp。
- 收到了2020年4月16日。
- 接受2020年6月12日。
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