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癫痫与抑郁症相关性的方向性

一项全国性的基于登记的队列研究

伊娃Bølling-Ladegaard，Julie Werenberg Dreier，Lars Vedel Kessing，Esben Budtz-Jørgensen，Kasper Lolk，雅各布·克里斯坦森
第一次出版2022年11月22日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201542
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摘要

背景及目标癫痫和抑郁症具有双向关系;然而，其大小和长期的时间关联仍有待阐明。这项研究调查了癫痫和抑郁症之间的程度和长期关联，并将其与另一种慢性疾病(哮喘)后两种疾病的风险进行了比较。

方法在一项全国范围内基于登记的匹配队列研究中，我们确定了从1980年1月1日至2016年12月31日首次诊断为癫痫、抑郁症和哮喘的所有个体。我们使用Cox回归模型来估计抑郁后癫痫的风险，反之亦然，以及哮喘后癫痫或抑郁的风险，与年龄和性别匹配的健康参考文献进行比较，并调整了医学共病、药物滥用和日历时间。结果按癫痫亚型进行分层。我们进一步调查了抑郁的癫痫患者急性癫痫发作的入院风险。

结果在8,741,955人的人群中，我们确定了139,014名癫痫患者(54%为男性，诊断年龄中位数为43岁[四分位数范围(IQR) 17-65岁])，219,990名抑郁症患者(37%为男性，诊断年龄中位数为43岁[IQR 29 - 60岁])，以及358,821名哮喘患者(49%为男性，诊断年龄中位数为29岁[IQR 6-56岁])。癫痫后抑郁的校正危险比(aHR)为1.88 (95% CI为1.82 ~ 1.95)，癫痫后抑郁的校正危险比(aHR)为2.35 (95% CI为2.25 ~ 2.44)。哮喘后抑郁的aHR为1.63 (95% CI 1.59 ~ 1.67)，哮喘后癫痫的aHR为1.48 (95% CI 1.44 ~ 1.53)。抑郁症的风险在癫痫诊断之前和之后的几年里最高，反之亦然，但在整个随访期间，两个方向的关联都保持升高。没有证据表明任何癫痫亚型与抑郁症有更强的相关性。癫痫诊断后诊断为抑郁症与癫痫发作急性住院的HR增加1.20倍(95% CI 1.07-1.36)相关。

讨论我们在一项大规模队列研究中确定了抑郁症和癫痫之间的长期双向关系。风险估计高于哮喘后癫痫或抑郁症。

术语表

aHR=
调整人力资源;
优势=
调整或;
CCI=
Charlson共病指数;
DCPR=
丹麦中央精神病学登记册;
DNPR=
丹麦国家病人登记处;
人力资源=
风险比;
ICD-8 =
《国际疾病分类》，第八次修订;
icd - =
《国际疾病分类》第十版 ;
或=
优势比;
PPV=
阳性预测值

抑郁症是癫痫患者最常见的精神合并症1活动性抑郁症的患病率在13%到37%之间，2，-，4估计比背景人群高2-5倍。5这种共病的临床和治疗意义是重要的;例如，共病性情绪障碍是生活质量差的最强预测因素之一，6，7自杀意念和过早死亡8，-，10在癫痫患者中，与癫痫发作的频率和严重程度以及抗癫痫药物的不良反应和依从性有关。11，-，14

历史上，人们普遍认为癫痫和抑郁症之间存在因果关系;也就是说，抑郁症状是对癫痫发作障碍反应的适应性现象。然而，在过去20年里，流行病学研究已经确定，不仅癫痫患者患抑郁症的风险更大，而且原发性抑郁症患者患癫痫的风险也高1.45- 7倍。13，15，-，18在这两种情况下都适用的共同致病机制理论已经提出，并由癫痫和抑郁症发病机理的主要理论中的共同特征所支持，包括共同神经递质的失衡19;常见大脑区域的结构和功能紊乱，如海马体和杏仁核20.;内分泌和炎症紊乱。21

然而，关于癫痫和抑郁症共发的研究显示出巨大的差异，这可能是由于研究设计和方法的异质性(例如，研究人群和病例定义的差异)。关于这一问题的大规模、基于人群的研究很少，大多数研究比较的是健康个体的风险，而不是患有其他慢性疾病的个体。4，13，15，16后者与以下事实有关，即患有慢性致残疾病可能会增加抑郁症本身的风险，并从本质上增加医疗接触的频率，从而增加获得第二次诊断的可能性。因此，在参考文献中，可能会有更多的未确诊抑郁症病例，因为这些人很少接受医生的筛查，而当仅仅比较癫痫患者和非癫痫患者之间的抑郁风险时，这种关联可能被高估了。这种形式的选择偏差被称为伯克逊偏差。22

虽然癫痫和抑郁症之间的联系已经令人信服地建立起来，目前是研究人员大量关注的主题，但其程度、人口水平的后果和时间方面需要进一步阐明。因此，我们使用来自全国范围内登记的数据来研究抑郁症和癫痫之间的关系，并通过比较另一种慢性疾病哮喘患者的风险来解决Berkson偏倚的潜在影响。此外，我们评估了特定的癫痫亚型是否与抑郁症特别相关，抑郁症的严重程度是否与癫痫的风险相关，以及共病性抑郁症是否与癫痫患者治疗失败的风险相关。

方法

研究设计和数据来源

数据通过连接以下丹麦全国登记册获得23:丹麦国家病人登记处(DNPR)24自1977年以来在丹麦躯体医院(即主要照顾非精神疾病患者的所有医院)治疗的所有患者的信息(1995年以来门诊和急诊室联系人)，丹麦中央精神病学登记册(DCPR)25丹麦自1970年以来所有精神病患者的入院信息(1995年以来门诊和急诊室的联系方式)，丹麦民事登记系统，26包含自1969年以来所有居住在丹麦的个人的重要信息和移民状况，以及收入统计登记册，27包含自1970年以来整个丹麦人口收入构成的信息。从1977年到1993年，DNPR和DCPR中的诊断信息是基于丹麦版本的《国际疾病分类》，第八次修订（ICD-8)及1994年起《国际疾病分类》第十版（icd -）.24，25本研究是一项全国性的基于登记的匹配队列研究。

研究人群

我们确定了1980年1月1日至2016年12月31日研究期间在丹麦居住并活着的所有人。从这个人群中，我们定义了3组首次诊断为癫痫、重度抑郁症和哮喘的队列。诊断为癫痫或哮喘的患者从DNPR中识别出来，重度抑郁症患者从DCPR中识别出来。癫痫患者被细分为以下几类癫痫亚型:局灶性癫痫发作，全身性癫痫发作和其他/未指明的癫痫。被诊断为重度抑郁症的人根据严重程度被细分为以下几类28轻度、中度、重度或未指明。主要诊断和辅助诊断用于患者的识别。所有疾病及小分类的诊断编号列于表1 (links.lww.com/WNL/C491）.

发病时间定义为与这些诊断的第一次医院接触的第一天(索引日期)。为了尽量减少流行病例的纳入，我们排除了1980年1月1日之前诊断的个体。我们对每个队列进行了参考人群抽样，在诊断时按性别和年龄将5人与每个患有该障碍的人匹配，这些人在指数日(即指数人被诊断为指数诊断的日期)时既没有暴露也没有结果性障碍。匹配过程采用曝光密度采样。29根据ICD-8和ICD-10的诊断等级，精神分裂症和双相情感障碍的排名高于抑郁症;也就是说，如果被诊断为患有前两种疾病中的任何一种，任何抑郁症病例都将被认为属于更高级别的疾病，而该人将不会被认为患有抑郁症或有患抑郁症的风险。因此，在以抑郁症为暴露或结果的分析中，如果在指数日之前被诊断为精神分裂症或双相情感障碍，则被排除在外，如果在指数日之后被诊断为这些障碍，则被审查(诊断代码见表1)。links.lww.com/WNL/C491）.

对新诊断为癫痫、重度抑郁症或哮喘患者的队列及其各自的参考队列进行随访，从指数日起直到诊断为感兴趣(癫痫或重度抑郁症)、死亡、移民、审查或随访于2016年12月31日结束(以先到者为准)。

统计分析

我们使用Cox回归模型来估计癫痫诊断后抑郁的风险比(HR)和相应的95% CI，与无癫痫的匹配参照组进行比较。自索引日期以来的时间被用作基础时间刻度。如果诊断为指数诊断，则对参照组的人员进行删减。在分层分析中，我们对合并癫痫诊断和按癫痫亚型(首次注册诊断为癫痫)进行了分析。此外，我们对整个研究期间和人群进行了综合分析，并按诊断后的时间和年龄组(指数日年龄0-19岁、20-39岁、40-59岁、60-79岁和80岁以上)分层分析。

以类似的方式，我们估计了诊断为抑郁症的患者与匹配的非抑郁症患者癫痫的HR。这是针对1994年及以后被诊断为抑郁症的人的合并抑郁症诊断和抑郁症严重程度(首次登记诊断)进行的。最后，我们估计了哮喘诊断后抑郁和癫痫的HRs，与匹配的无哮喘者进行了比较，其方式类似于前面描述的方式。

在所有分析中，采用多变量Cox回归模型，对调查日期、药物滥用和日历年的Charlson共病指数(CCI)评分进行完全调整。用于定义CCI评分的ICD-8和ICD-10代码列于表2 (links.lww.com/WNL/C491）.物质滥用被定义为在索引日或之前在DNPR或DCPR(诊断代码见表1)中有酒精或药物滥用的主要或辅助诊断。将日历年作为时变协变量纳入模型(分为8个时期:1980-1984年、1985-1989年、1990-1994年、1995-1999年、2000-2004年、2005-2009年、2010-2014年和2015-2016年)。

我们估计了癫痫组和无癫痫的匹配人群的累计抑郁症发病率，反之亦然，使用死亡和移民作为竞争事件的竞争风险回归，从指数日期开始的时间作为潜在的时间尺度。为了可视化癫痫和抑郁症发作之间的时间相关性，我们绘制了癫痫患者中重度抑郁症诊断的发病率随时间的变化，反之亦然，与匹配参考文献中的发病率相比，时间轴从20年前到20年后的指数日。

为了评估共病抑郁症是否影响癫痫患者治疗失败的风险，我们检查了癫痫发作急性住院的风险(诊断代码见表1)。links.lww.com/WNL/C491)，在癫痫诊断后允许最初6个月的稳定期后，作为有和没有共病抑郁症患者治疗失败的代理。为了解释社会经济地位，我们进行了敏感性分析，在1987年及以后的指数日期的队列子集中，我们将收入统计登记册(1987年及以后的家庭可支配收入，按家庭成员人数加权)中的等额家庭收入作为协变量。在另一项敏感性分析中，我们进行了癫痫后抑郁风险的主要分析，反之亦然，没有审查双相情感障碍或精神分裂症。

一个p值小于5%表示在所有分析中显著性(双侧)。通过纳入相互作用项和使用似然比检验来检验相互作用。Cox回归模型拟合的比例风险假设用cox.zphR's中的函数"生存包”30.;主要分析的主要暴露违反了这一假设;当按随访时间分层时，每一层都达到了比例。所有分析均使用统计软件程序(SAS版本9.4;R版本4.0.4)。

标准方案批准、注册和患者同意

该研究基于伪匿名数据，研究不涉及患者个人接触。因此，根据丹麦法律，这项研究免于伦理审查和批准。这项研究得到了丹麦数据保护局的批准。

数据可用性

由于丹麦统计局和《丹麦个人数据处理法》的立法限制，支持本研究结果的原始数据无法公开。

结果

我们确定了1980年1月1日至2016年12月31日期间在丹麦生活和居住的8,741,955人(图1）.我们排除了53007名在1980年1月1日之前被诊断为癫痫、重度抑郁症、双相情感障碍或精神分裂症的患者，在源人群中留下了8,688,948人，从中确定了癫痫、抑郁症和匹配的参考队列(图1;哮喘队列的生成见图1，links.lww.com/WNL/C491）.3个患者队列及其各自参照组的特征总结于表1。在指数诊断日，哮喘患者的中位年龄(28.0-28.9岁)低于指数诊断为癫痫(42.6岁)或抑郁症(43.0岁)的患者。p< 0.001。癫痫患者通常经历更多的共病性疾病(CCI评分≥2:18.9%抑郁组11.0%，哮喘组8.6%-8.7%，p< 0.001)，而抑郁症患者成为药物滥用者的风险更大(癫痫组15.7% vs 10.5%，哮喘组3.3%-3.7%，p< 0.001) (表1）.

图1
图1 来源和研究人群的生成
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表1

患者和参考人群的特征

与匹配的无癫痫人群相比，癫痫患者患抑郁症的几率增加了近2倍(调整后HR [aHR] 1.88, 95% CI 1.82-1.95) (表2）.HRs在初次诊断后的最初几个月和几年最高，随着时间的推移而下降，但在整个观察期间与匹配参考文献相比仍显著升高。40-59岁患者癫痫后抑郁发生率最高(aHR 1.98, 95% CI 1.85-2.13)， 0-19岁患者首次癫痫诊断时抑郁发生率最低(aHR 1.80, 95% CI 1.70-1.90) (表2）.在按癫痫亚型分层的分析中，没有证据表明任何癫痫亚型与抑郁症有更强的关联，因为所有的ci都重叠了;“其他/未指明”组抑郁发生率最高(aHR 1.93, 95% CI 1.86-2.02) (表2）.

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表2

癫痫后抑郁的aHRs与匹配参考人群的比较

与无抑郁症的匹配人群相比，突发抑郁症患者的癫痫发病率增加了2倍以上(aHR 2.35, 95% CI 2.25-2.44) (表3）.与相反的分析一样，hr在抑郁症诊断后的头几个月和几年最高，并随着时间的推移而下降。癫痫的发病率在最年轻的人群中最高，即0-19岁人群(aHR 3.69, 95% CI 3.12-4.34)首次诊断为抑郁症(表3)，而在首次诊断抑郁症时，80岁或以上人群的发病率最低(aHR 1.51, 95% CI 1.26-1.84) (表3）.在抑郁症严重程度分层分析中，首次诊断为“轻度”抑郁症的患者癫痫发病率最高(aHR 2.79, 95% CI 2.51-3.11) (表3)，被诊断为“中度”抑郁症的患者癫痫发病率最低(aHR 2.32, 95% CI 2.16-2.50)，尽管所有CI都重叠。

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表3

抑郁症后癫痫的aHRs与匹配参考人群的比较

与匹配的无哮喘人群相比，哮喘患者的抑郁和癫痫发生率分别增加了1.63倍(95% CI 1.59-1.67)和1.48倍(95% CI 1.44-1.53)(表3和表4)。links.lww.com/WNL/C491）.表5总结了反向关联的其他分析。

在癫痫队列中，癫痫发作后被诊断为抑郁症的患者与未被诊断为抑郁症的患者相比，有更高的急性癫痫发作入院率(aHR 1.20, 95% CI 1.07-1.36) (表4）.

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表4

抗癫痫治疗失败的aHRs定义为急性入院伴癫痫发作的抑郁症患者与无抑郁症癫痫患者的比较

我们分析了癫痫和抑郁症的风险是否随性别、共病、药物滥用和日历年而变化，并在表6和表7中总结了相互作用参数(links.lww.com/WNL/C491）.癫痫后抑郁的发生率与性别没有显著的相互作用(p= 0.47)，反之亦然(p= 0.68)。与共病评分有显著的相互作用(p= 0.007)、滥用药物(p< 0.001)，以及历年(p癫痫后抑郁的发生率< 0.001)，抑郁症后癫痫的发生率(p3个相互作用参数均< 0.001)。癫痫病后抑郁的发生率升高，反之亦然，在所有协变量中都具有显著意义。

敏感性分析加上社会经济地位的额外调整，aHR为1.76 (95% CI为1.68-1.83)(表8，links.lww.com/WNL/C491)，与匹配的无癫痫患者相比，抑郁后癫痫的aHR为2.30 (95% CI 2.20-2.41)(表8)。

双相情感障碍或精神分裂症的敏感性分析结果显示，癫痫后抑郁患者的aHRs略高于无癫痫患者(aHR 1.91, 95% CI 1.85-1.98)，抑郁症后癫痫患者的aHR略高于无抑郁症患者(aHR 2.41, 95% CI 2.31-2.50)(表9，links.lww.com/WNL/C491）.

图2一个说明癫痫诊断后抑郁症的累积发生率与匹配的无癫痫人群的比较。癫痫队列5年和35年随访时的累计抑郁发生率分别为1.37% (95% CI 1.33-1.41)和6.05% (95% CI 5.81-6.19)，而参考人群5年和35年随访时的累计抑郁发生率分别为0.59% (95% CI 0.58-0.61)和3.92% (95% CI 3.84-4.00)(组间差异灰色检验:p< 0.001)。在最初的几年里，曲线的斜率略陡，随着随访时间的增加，曲线趋于平稳。同样，与没有抑郁症的匹配人群相比，诊断为重度抑郁症后癫痫的累积发病率增加(图2 b)，抑郁症队列5年随访时癫痫累积发生率为1.10% (95% CI 1.08-1.12)， 35年随访时癫痫累积发生率为4.19% (95% CI 3.95-4.38)，而参考人群同一时间点的癫痫累积发生率为0.32% (95% CI 0.31-0.33)和2.06% (95% CI 1.99-2.12)(组间差异灰色检验:p< 0.001)。

图2
图2 癫痫发作后抑郁的累积发生率，反之亦然，与匹配的参考人群比较

(A)癫痫患者与无癫痫参考人群的抑郁症累积发病率，在癫痫诊断期间按性别和年龄匹配。(B)抑郁症患者与非抑郁症参考人群的癫痫累积发病率，在抑郁症诊断期间按性别和年龄匹配。

在癫痫患者中，抑郁症的发病率在癫痫诊断前后达到峰值(图3一)，与匹配的参照组相比，在癫痫诊断前后的几年里发病率都有所升高。同样，在抑郁症患者中，癫痫的发病率在抑郁症诊断前后达到峰值(图3 b)，并在接下来的几年里与参照组相比保持升高。

图3
图3 有癫痫和匹配文献的队列中抑郁症的发病率和有抑郁症和匹配文献的队列中癫痫的发病率

(A).参考人群中确诊癫痫前20年至确诊癫痫后20年(红线)或匹配日期(黑线)的抑郁症发病率。(B).参考人群中确诊抑郁症前20年至确诊抑郁症后20年的癫痫发病率(蓝线)或匹配日期(黑线)。

讨论

在这项研究中，我们使用丹麦全国登记册来证明癫痫发作后抑郁症的风险增加，以及抑郁症发作后癫痫的风险增加。在调整了医学共病、日历年、药物滥用和社会经济地位后，这两种疾病之间的联系是强有力的，并且持续存在。发病率在初步诊断前后几年达到峰值，但在整个随访时间内保持升高。使用癫痫发作入院作为治疗失败的代表，我们发现诊断为抑郁症的癫痫患者治疗失败的风险增加。

总的来说，我们发现相对风险估计与具有可比设计和样本量的基于人群的研究结果一致。在加拿大最近的一项大规模研究中，13癫痫发作与抑郁症的HR增加2.04相关(95% CI 1.97-2.09)，而抑郁症发作与癫痫发展的HR增加2.55相关(95% CI 2.49-2.60)。在最近的一项元分析中31在4195名参与者中，癫痫患者终身抑郁的总优势比(OR)与健康个体相比为2.20 (95% CI 1.07-4.51)。在瑞典一项基于社区的研究中16从1990年起，与性别匹配和年龄匹配的对照组相比，偶发癫痫病例有抑郁症史的几率增加了7倍(OR 7.03，p= 0.003)。本研究样本量小(n = 83)，既往抑郁信息通过回顾性访谈获得，存在回忆偏倚风险。在另一项小规模(n = 435)匹配病例对照研究中，15有重度抑郁症病史的患者发生意外、无端癫痫发作的风险增加4倍(调整OR [aOR] 3.7, 95% CI 0.8-17.0)。这项研究仅限于54岁以上的成年人，并且没有调整酒精或药物滥用的风险，这是抑郁症后癫痫风险的一个相当大的混杂因素。32事实上，在对药物滥用进行调整后，我们的估计大大减弱了。

我们的结果通过可靠地确认癫痫和抑郁症之间的双向关联，增加了现有的证据，通过高精度的估计，提供了大量的研究样本，对整个丹麦人口进行了长期和完整的随访，并对广泛的分析类型进行了详细的研究。

我们研究的一个主要优势是纳入了另一种慢性疾病的参考组。癫痫和抑郁症之间的相关性可以部分解释为，与医疗接触较少的健康人相比，慢性疾病本身增加了就医频率，从而增加了被发现任何其他疾病的机会。通过考虑这个被称为伯克逊偏差的问题，我们加强了发现的关联的可靠性。选择哮喘作为参考，是因为它与癫痫和抑郁症都有共同的特征——强度波动，影响人群的年龄分布很广——并且与癫痫相似，它与生活质量下降、情绪压力、突然不可预知的发作和对致命发作的恐惧有关。33因此，对哮喘共病的分析具有双重目的，表明Berkson偏倚和抑郁症纯粹是对经历慢性负担障碍的反应性理论都不能完全解释所发现的关联。然而，值得注意的是，对大多数人来说，癫痫诊断对生活质量的影响可能比哮喘诊断的影响更严重，34此外，医生们可能会更清楚地意识到，对被诊断为抑郁症的患者进行抑郁症筛查的必要性;因此，残留偏差可能会持续存在。

哮喘组的中位发病年龄低于癫痫组和抑郁症组，考虑这一差异是必要的，因为癫痫和抑郁症的风险都与年龄有关。35，36我们通过对所有主要分析的指标年龄组进行人力资源分层来解决这一问题。在所有年龄组中，癫痫后抑郁的估计值高于哮喘后抑郁的估计值，尽管在某些年龄组(指数年龄组0-19岁、20-39岁和80岁以上)，存在重叠的ci。同样，在所有年龄组中，抑郁症后癫痫的风险高于哮喘后癫痫的风险，但在指数时间最年长的人群(80岁以上)中有重叠的置信区间。

早期的研究表明，在癫痫和抑郁症患者中，这两种疾病可能经常在时间上相互接近。在瑞典的一项研究中，17抑郁发作前5年> (OR 2.2, 95% CI: 1.3-3.7)至抑郁发作后2年> (OR 1.7, 95% CI: 1.0-2.8)出现新发癫痫的风险。在另一项针对1000名癫痫患者的研究中，37与对照组相比，癫痫诊断后第一年发生精神障碍的HR最高(HR 11.4, 95% CI 9.88-13.2)， 4年后逐渐降低至无显著性。在一项对3800名10-60岁癫痫患者的队列研究中，38从癫痫诊断前3年到癫痫诊断后3年，抑郁症患者的irr与对照组相比增加了2倍。我们能够在细节和时间范围上增加现有的证据，表明癫痫后抑郁风险的增加，反之亦然，从指标诊断前的20年到指标诊断后的20年持续了一段时间，并在所有患者年龄中逐年呈现结果。我们发现抑郁症的发病率在癫痫诊断前后达到峰值，反之亦然。这些明显的峰值可能部分反映了医疗专业人员在诊断过程中对患者进行了额外的仔细筛查;然而，在两个方向上，峰值都延伸到指数时间前后的几年，令人信服地给人一种时间相干的印象。

我们使用癫痫发作入院率作为癫痫管理失败的代表，发现突发抑郁症与癫痫发作急性入院风险增加有关。这种方法可能低估了治疗失败相关事件的真实发生率，因为许多患者经历癫痫发作，可能不会导致住院。然而，我们的结果是，与之前发现的抗癫痫药物依从性下降一致，14pharmacoresistance增加,11，12并增加了抑郁症癫痫患者无法实现1年无癫痫发作的风险。13因此，许多因素可能会影响合并抑郁症患者成功治疗癫痫的机会;我们的结果支持了这些发现。

一些研究发现，某些癫痫亚型与抑郁症风险增加有关，最常见的是局灶性癫痫，15，16，39而其他人则没有发现亚型之间的差异。40在这项研究中，我们未能发现癫痫亚型之间抑郁风险的任何差异。我们的发现可能部分是由于DNPR对癫痫亚型的预测价值相对较低，估计为35%-60%。41此外，分层是基于首次登记的癫痫诊断，因此忽略了后期入院患者的潜在进一步亚分类。

值得注意的是，我们的研究样本仅限于住院患者或门诊患者，包括急诊室接触者。在丹麦，癫痫患者在医院进行诊断和治疗;但在丹麦的一项研究中，85%-90%的抑郁症患者在精神病院之外接受了首次治疗，四分之三的抑郁症患者在5年内没有接受过医院治疗。42因此，我们可能主要捕捉那些处于抑郁谱系严重末端的人，这之前与更高的癫痫风险有关，13因此，这一结果可能无法推广到初级保健治疗的抑郁症病例。然而，这项研究的结果表明，更严重的抑郁症患者患癫痫的风险并不高。相反，轻度抑郁症患者比首次确诊为中度或重度抑郁症的患者有更高的癫痫风险;然而，这在统计上并不显著。

该研究的一个值得注意的局限性是，丹麦登记的癫痫、重度抑郁症和哮喘诊断的有效性有些不足，阳性预测值(ppv)估计为81%。4175%,43和65%,44分别;值得注意的是，在后一项研究中，哮喘的PPV可能被低估了，因为这是基于征兵记录，如果另一种健康状况已经被记录为豁免原因，那么征兵记录可能会低估哮喘诊断，或者想要服役的新兵可能会少报哮喘。44然而，对已登记疾病的错误分类，特别是在哮喘分析中，可能会使这种关联变得模糊。此外，癫痫患者抑郁症的临床表现往往不符合ICD-10等操作分类系统的标准，45因此，在潜在癫痫患者中，无法发现抑郁症的几率更高。这种差别错误分类可能进一步使关联的估计偏向于null。

另一个限制是癫痫和抑郁症的诊断延迟。在西班牙的一项研究中，从症状出现到严重抑郁症诊断的平均诊断延迟大约是10周，46以医院为基础的抑郁症患者的识别可能会更长。同样，在DNPR中癫痫诊断的验证研究中，36%的患者从指数发作到癫痫诊断的延迟超过一年。41因此，处理与当前数据关联的时间方面的能力是有限的。最后，我们在这项研究中没有获得处方或其他治疗方法的数据，这使我们无法在主要分析中对此进行调整，也无法推断它们对相关性的潜在贡献。

目前，癫痫和抑郁症之间双向关系的性质尚不清楚。病因学的理论范围从常见的神经生物学特性，遗传和社会心理方面，抗癫痫药物的负面精神作用，抗抑郁药物的促惊厥特性。19，20.，45后者一直是人们普遍关注的问题，这增加了人们不愿治疗癫痫患者的抑郁症，3.但这在很大程度上被证明是错误的，研究得出结论，只要服用适当剂量，几乎所有抗抑郁药对癫痫患者都是安全的，47抑郁症后癫痫风险的增加已被证明对抗抑郁药物治疗的调整是强有力的。15目前的结果增加了这样的想法，即并发抑郁症似乎与癫痫患者更严重的癫痫发作结果有关，但这一发现是否与抑郁症本身或其治疗有关，尚不能通过本研究设计来推断。

总之，我们在丹麦全国范围内的登记中发现了癫痫和抑郁症之间的强大关联，这有力地支持了之前对这两种大脑疾病之间双向关联的观察。这些结果增加了越来越多的证据，表明需要提高临床对这种关联的认识，并促进进一步的研究，以更好地理解这种关联的性质及其后果。

研究资金

这项研究由Lundbeck基金会(R279-2018-1145, BrainDrugs)、丹麦癫痫协会和诺和诺德基金会(NNF16OC0019126)资助。

信息披露

作者报告没有相关披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。

鸣谢

这项研究是作为BrainDrugs研究联盟。48

附录的作者

表格

脚注

  • 收到了2022年2月15日。
  • 最终接受2022年9月26日。

参考文献

  1. 1.↵
    1. Kanner我，
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