文摘
背景和目标CSFτ181苏氨酸磷酸化(p-tau181)是一种广泛使用的生物标志物对阿尔茨海默病(AD)和最近被认为反映β-amyloid和/或p-tau沉积在大脑的广告。神经元在细胞核内的包含疾病(相当于卫生部)是一种神经退行性疾病,其特征是在核内包涵体神经元,神经胶质细胞和其他体细胞。症状包括老年痴呆症、神经病变等。脑脊液生物标志物没有报道。本研究的目的是调查是否改变了患者的CSF生物标志物包括p-tau181相当于卫生部。
方法这是一个回顾性观察研究。脑脊液浓度p-tau181,总τ,淀粉样β蛋白1-42 (Aβ42),单胺代谢产物高香草酸(HVA)和5-hydroxyindole乙酸(5-HIAA)之间的比较12日本国家传染病研究所患者120名老年痴呆症患者的临床综合征生物学证实基于脑脊液生物标志物概要文件,以及与其他神经认知障碍患者临床诊断(路易体痴呆与(下文),24;额颞叶痴呆FTD, 13;进行性核上的麻痹(PSP), 21个;和corticobasal综合症(CBS), 13)。淀粉样宠物使用匹兹堡化合物B(加以执行和相当于卫生部6例。
结果患者的平均年龄日本国家传染病研究所广告,下文,FTD, PSP,哥伦比亚广播公司(CBS)是71.3,74.6,76.8,70.2,75.5,和71.9年。CSF p-tau181明显高于在相当于卫生部(72.7±24.8 pg / mL)与下文相比,PSP, CBS和相当于卫生部和广告之间的可比性。CSF p-tau181高于截止值(50.0 pg / mL)在11 12相当于卫生部患者(91.7%)。只在这些患者中,2例显示CSF Aβ42下降,这些病人显示消极的或轻微的地方积累加以宠物,分别。加以PET扫描-在其余4例测试。的比例增加患者CSF p-tau181和正常Aβ42 (−T +)在相当于卫生部(75%)明显高于与下文相比,PSP,哥伦比亚广播公司(分别为4.2%、4.8%和7.7%)。CSF HVA和5-HIAA浓度明显高于相当于卫生部与患者疾病控制。
讨论患者的CSF p-tau181增加相当于卫生部没有淀粉积累。虽然p-tau尚未报道的沉积相当于卫生部大脑,τ磷酸化或分泌的分子机制p-tau相当于卫生部可以变更。
术语表
- 5-HIAA=
- 5-hydroxyindole醋酸;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- Aβ42=
- 淀粉样β蛋白1-42;
- ANCOVA=
- 协方差分析;
- 哥伦比亚广播公司=
- corticobasal综合症;
- CL=
- centiloid;
- 下文=
- 路易体痴呆与;
- 工厂=
- 额评估电池;
- FXTAS=
- 脆弱X-associated震颤、共济失调综合症;
- FTD=
- 额颞叶痴呆;
- 1型单纯疱疹病毒=
- 单纯疱疹病毒1型;
- HVA=
- 高香草酸;
- 毛=
- monoaminoxidase;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 相当于卫生部=
- 神经疾病在细胞核内的夹杂物;
- p-tau181=
- τ181苏氨酸磷酸化;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B;
- PSP=
- 进行性核上的麻痹;
- t-tau=
- 总τ
CSFτ181苏氨酸磷酸化(p-tau181)是一种广泛使用的生物标志物对于阿尔茨海默病(AD),全球痴呆的最常见原因,也是最近的研究中使用的标准对患者进行分类广告连续。1广告的特点是细胞外的存在β-amyloid (Aβ)斑块和过度磷酸化τ在大脑中神经原纤维缠结;CSF,众所周知,减少Aβ1-42 (Aβ42)(或Aβ42 / Aβ40比率),增加了p-tau181,神经退化发生的顺序。2,3虽然有其他神经退行性疾病p-tau沉积在大脑中,不断增加的CSF p-tau181不是观察到在其他神经退行性疾病和被认为是,而具体的广告。1,4,5虽然最近认识到增加脑脊液p-tau181反映Aβ和/或p-tau沉积在大脑中,增加CSF p-tau181背后的确切机制仍然未知。6
虽然同样重要的是要知道如何改变这些生物标记物在其他神经退行性疾病,值得注意的是患者的脑脊液生物标记神经元在细胞核内的包含疾病(相当于卫生部)尚未彻底调查。相当于卫生部是一种神经退行性疾病,其特征是嗜酸性透明核内包涵体在神经元、神经胶质细胞和其他体细胞。7,8相当于卫生部现在与痴呆患者,神经病变,帕金森症,或其他各种症状。虽然相当罕见而其他痴呆的原因,如广告或与路易体痴呆(下文),老年痴呆症患者报告的数量显著增加后发现皮肤和其他组织活检的诊断价值。7,9,10相当于卫生部通常怀疑基于临床症状和特点高强度信号沿着corticomedullary结diffusion-weighted成像,和诊断证实的存在特征核内包涵体皮肤活检标本。7尽管CGG重复扩张NOTCH2NLC已经被确认为患者引起的疾病在亚洲日本国家传染病研究所11,12这种疾病的确切病理生理学仍在调查之中。患者的CSF概要相当于卫生部研究甚少,且仅轻微增加血清总蛋白的报道。7
高香草酸(HVA)和5-hydroxyindole乙酸(5-HIAA)的主要代谢物多巴胺和5 -羟色胺,分别。脑脊液浓度HVA和5-HIAA长期以来一直研究在神经和精神疾病和降低一些疾病,包括帕金森病和下文,这可能反映了大脑中的多巴胺和血清素水平降低。13,- - - - - -,15因此,在这项研究中,我们旨在调查是否CSF p-tau181 HVA和5-HIAA改变患者相当于卫生部进一步了解这些脑脊液生物标志物的特征和相当于卫生部的病理生理学。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
研究协议的机构审查委员会批准东京都老年医学研究所(批准号250217)。研究协议在神经退行性疾病基因检测机构审查委员会批准东京大学(批准号G1396)。患者在东京都老年医院,和书面知情同意是获得所有的参与者和他们的照顾者。
参与者和设置
我们回顾了所有病人脑脊液生物标志物检测从2012年4月到2022年3月在东京大都会老年医院。我们经常测量CSF p-tau181、t-tau Aβ42作为广告的疾病生物标志物,以及HVA和5-HIAA作为下文在每个病人的疾病生物标志物。
1416名病人CSF分析期间,患者最终诊断为日本国家传染病研究所基于大脑核磁共振成像的特点,发现皮肤活检组织病理评估,7,9,16包括为患者相当于卫生部(n = 12)。代表大脑核磁共振成像和病理结果的评估提供了皮肤活检组织eFigure 1 (links.lww.com/WNL/C543)。电子显微镜的评估进行了核内包涵体与p62-positive早幼粒细胞白血病细胞核核机构观察正常的控制,如前所述。16相当于卫生部患者都承认我们医院检查同意CSF分析这一时期。老年痴呆症患者临床综合征生物学证实基于脑脊液生物实现A + T + NIA-AA研究框架的标准1包括广告(n = 120)。患者的临床诊断下文履行可能根据2017年的共识标准(n = 24),17额颞叶痴呆(FTD)完成1998共识标准(n = 13),18进行性核上的麻痹(PSP)履行可能根据2017年MDS-PSP标准(n = 21),19剑桥和corticobasal综合症(CBS)完成修改后的标准(n = 13)20.包括non-AD疾病控制。
CSF测量
CSF是标准的腰椎穿刺获得的过程。第一管被细胞计数和常规生化检测,和下面的脑脊液样本直接在聚丙烯管收集和储存在−30°C到测量。在2个月内进行了测量。脑脊液浓度p-tau181、t-tau Aβ42 ELISA测定(INNOTEST;Fujirebio公司、绅士、比利时),按照制造商的协议。详细的方法21和性能分析的机构15以前描述的。p-tau181的机构截止值,50.0 pg / mL;t-tau 300 pg / mL;Aβ42,500 pg / mL预定的基础上获得的结果从neuropathologic患者诊断尸检。15根据最近的研究标准广告,病人被归类为−−T, A + T−−T +或+ T +的存在异常CSF Aβ42 (< 500 pg / mL)和p-tau181 (> 50.0 pg / mL)的结果。1CSF HVA和5-HIAA的浓度的高效液相色谱测定配备电化学传感器,如前所述。15引用值HVA和5-HIAA是基于获得的结果从5控制尸检没有神经系统疾病。15CSF HVA的结果病人服用抗帕金森病的药物被排除在外,因为这些药物增加CSF HVA的水平。
ApoE表现型
表现型的ApoE是由等电点聚焦西方墨点法紧随其后。
正面和负面的定义Aβ积累淀粉样宠物
那些同意的患者诊断为相当于卫生部(n = 6)接受(11C]匹兹堡化合物B(加以宠物评估Aβ的负担,如前所述。22短暂的、静态的排放数据获得奖金的静脉注射丸(几分钟后11C]加以。剂量是大约500兆贝可。淀粉样地位是视觉由2专家(k . Ishibashi和k . Ishii),和淀粉样蛋白积极性被定义为不-根据标准标准。23在Centiloid Aβ水平量化(CL)使用CapAIBL规模。2412.2 CL此前报道的截断值检测Aβ大脑的口供。25
基因分析
一个病人(病人4)是包括在以前的报告确定NOTCH2NLCCGG重复扩张相当于卫生部。11三个病人识别后呈现给我们医院NOTCH2NLCCGG重复扩张相当于卫生部被repeat-primed PCR检测这种重复扩张,在东京大学如前所述。11在这些患者失访的识别NOTCH2NLC公司治理文化在日本国家传染病研究所重复扩张3例同意为基因检测FMR1GGC重复扩张排除脆弱X-associated震颤、共济失调综合征(FXTAS)作为诊断检查。Repeat-primed PCR为FMR1GGC重复扩张各级大学进行,如前所述。26
统计方法
统计分析进行了使用软件R版本4.0.3 (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)和图形界面EZR(埼玉县医疗中心,有望医科大学、埼玉县、日本)27或GraphPad棱镜版本9 (GraphPad软件,圣地亚哥,CA)。缺失的数据是使用成对删除方法处理。分类变量表示为百分数,区别使用Fisher精确检验组进行评估。事后多重比较的分析使用Bonferroni调整执行。提出了连续变量均值±SD。使用韦尔奇组之间的差异进行评估t测试或单向方差分析其次是事后分析使用图基测试。协方差分析(ANCOVA)进行评估的差异之间的CSF p-tau181相当于卫生部和疾病控制使用CSF t-tau作为协变量,确认后在每组CSF p-tau181与t-tau之间的相关性。之间的皮尔逊相关分析进行CSF p-tau181和其他患者连续变量相当于卫生部。没有进行多变量分析,由于数量有限的患者相当于卫生部。p值< 0.05被认为是具有统计学意义的分析。
数据可用性
本研究的数据集和完整的协议可从相应的作者以合理的要求。
结果
相当于卫生部患者的临床特征
CSF 12的结果相当于卫生部患者在研究期间可用。每个病人的特点,相当于卫生部纳入本研究进行了总结表1。三个男性患者,9例女性。所有患者成年发病,初期症状痴呆或阵发性症状,如脑炎的攻击。CGG重复扩张的存在NOTCH2NLC证实4例,GGC重复扩张FMR13剩余的患者被排除在外。CSF集合,71.3岁的患者(平均)±4.4 (SD)年,和细微精神状态检查(MMSE)和额评估电池(FAB)得分分别为20.6±5.2,8.8±3.0,分别。ApoE基因位点在11个病人和4/3 3/3 1病人。后续收集脑脊液中可用1病人后立即脑炎的攻击4年后第一个CSF集合(病人7)。总结患者的特点相当于卫生部和疾病控制所示表2。
患者的CSF P-Tau181增加相当于卫生部
CSF p-tau181明显高于在相当于卫生部与下文相比,PSP,哥伦比亚广播公司(图1一个),相当于卫生部和广告之间的可比性(72.7±24.8 vs 94.7±33.6 pg / mL)。CSF Aβ42减少广告,下文,PSP,相当于卫生部与广告相比,明显高于下文,PSP (图1 b)。患者的CSF t-tau明显高于广告相比之下,日本国家传染病研究所下文,FTD, PSP, CBS。相当于卫生部(CSF t-tau还显示更高的趋势图1 c)。CSF p-tau181和日本国家传染病研究所t-tau显示中度相关广告,下文,哥伦比亚广播公司(图1 d)。最小二乘回归分析线相当于卫生部和广告之间的相似(图1 d),CSF p-tau181相当于卫生部和广告之间的差异是不重要的(pANCOVA = 0.56),调整CSF t-tau,而区别相当于卫生部和路易体痴呆相当于卫生部和CBS之间显著(p分别为= 0.0024和0.0077)。
(一)脑脊液p-tau181广告与下文相比,明显高于FTD, PSP,和哥伦比亚广播公司,之前报道。CSF p-tau181明显高于在相当于卫生部与下文相比,PSP,哥伦比亚广播公司(CBS)。(B)脑脊液Aβ42减少广告,下文,PSP。CSF Aβ42相当于卫生部与广告相比,价格高下文,PSP和相当FTD,哥伦比亚广播公司(CBS)。(C)脑脊液t-tau明显高于广告相比之下,日本国家传染病研究所的下文,FTD, PSP,和哥伦比亚广播公司,之前报道。CSF t-tau还显示更高的日本国家传染病研究所的趋势虽然不重要的。(D)脑脊液p-tau181,相当于卫生部t-tau显示中度相关性(r= 0.57),广告(r= 0.62),下文(r= 0.50)和哥伦比亚广播公司(r= 0.37)。CSF p-tau181相当于卫生部和广告之间的区别是无意义的由CSF t-tau (ANCOVA调整p= 0.56)。* 0.01≤p< 0.05;* * 0.001≤p< 0.01;≤0.0001 * * *p< 0.001;* * * *p< 0.0001。Aβ42 = 42淀粉样β蛋白;广告=阿尔茨海默病;ANCOVA =协方差分析;哥伦比亚广播公司(CBS) = corticobasal综合症;下文=与路易体痴呆;FTD =额颞叶痴呆;相当于卫生部=神经疾病在细胞核内的夹杂物;p-tau181 =τ181苏氨酸磷酸化;PSP =进行性核上的麻痹; t-tau = total tau.
增加患者的CSF P-Tau181相当于卫生部并没有与CSF Aβ42下降有关
结果脑脊液Aβ42和每个病人p-tau181绘制图2一个。基于预先确定的机构截止值,象限被分成以下类别:T−−, A + T−−T +或+ T + (图2一个)。每个类别的比例在每个疾病组了图2 b。尽管75%的患者相当于卫生部列为−T +,只有4.2% - -23% non-AD疾病控制,和频率相当于卫生部−T +高的与广告相比,下文,PSP,哥伦比亚广播公司(图2 b)。
(一)散点图的每个患者的CSF Aβ42和p-tau181水平。象限分为T−−, A + T−−T +或+ T +根据异常的存在CSF Aβ42 (A)和p-tau181 (T)结果使用预先确定的机构。(B)条形图显示的频率在各疾病组(N)分类。−T +的频率明显高于在相当于卫生部与广告相比,下文,PSP,哥伦比亚广播公司(CBS)。Bonferroni-adjustedp使用值。独立测试的数量是15。Aβ42 = 42淀粉样β蛋白;广告=阿尔茨海默病;哥伦比亚广播公司(CBS) = corticobasal综合症;下文=与路易体痴呆;相当于卫生部=神经疾病在细胞核内的夹杂物;p-tau181 =τ181苏氨酸磷酸化;PSP =进行性核上的麻痹。
加以PET成像显示消极的或只有轻微的地方积累相当于卫生部患者
加以PET成像是在患者6相当于卫生部进行的(病人1 - 5和12),包括病人分为A + T +根据脑脊液生物标志物结果病人(病人1和3)。3显示轻微的地方积累(22.1 CL),和其余的病人被加以宠物(淀粉样蛋白-表1)。
脑脊液浓度HVA和5-HIAA相当于卫生部患者增加
脑脊液浓度明显高于单胺代谢物HVA和5-HIAA相当于卫生部与患者疾病控制图3中,A和B)。患者的脑脊液浓度HVA和5-HIAA下文亦低于广告,患者如前所述(图3中,A和B)。14,15
(一)脑脊液高香草酸(HVA)明显高于相当于卫生部与广告相比,下文,FTD, PSP, CBS。CSF HVA显著低于下文与广告相比,正如前面报道。(B)脑脊液5-hydroxyindole乙酸(5-HIAA)明显高于相当于卫生部与广告相比,下文,FTD, PSP, CBS。CSF 5-HIAA显著低于下文与广告相比,正如前面报道。* * 0.001≤p< 0.01;≤0.0001 * * *p< 0.001;* * * *p< 0.0001。5-HIAA = 5-hydroxyindole乙酸;广告=阿尔茨海默病;哥伦比亚广播公司(CBS) = corticobasal综合症;下文=与路易体痴呆;FTD =额颞叶痴呆;HVA =高香草酸;相当于卫生部=神经疾病在细胞核内的夹杂物;PSP =进行性核上的麻痹。
因素影响患者的CSF P-Tau181相当于卫生部
年龄CSF,脑脊液总蛋白质,CSF Aβ42,CSF HVA, CSF 5-HIAA, MMSE评分,工厂评分与CSF p-tau181相关性不显著。没有观察到基于性别差异(男性女性76.6±24.9 vs 61.0±25.3 pg / mL)。
脑炎的攻击没有协会的存在与CSF P-Tau181水平
尽管脑炎导致瞬态CSF p-tau181高程28,29日的子集相当于卫生部已知经验亚急性发作患者无意识的发热、头痛、呕吐称为脑炎的攻击,7,8CSF p-tau181水平的患者有或没有的历史脑炎的攻击也相当(74.1±20.1 vs 72.3±27.3 pg / mL)。在病人7,CSF在基线,在缓解阶段,和脑炎的攻击后1天4年后随访。所有脑脊液参数包括p-tau181相似基线和随访(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C543)。
讨论
患者的CSF p-tau181增加相当于卫生部即使没有生物标记表明淀粉样病变。脑脊液浓度HVA和5-HIAA也相当于卫生部患者高于其他神经认知障碍患者。
τ是microtubule-associated蛋白质和主要表现在大脑中的神经元轴突。众所周知CSF t-tau和p-tau181都增加了患者的广告。4,30.尽管t-tau可以增加与急性神经损伤或变性条件如中风,31日头部创伤,32或克雅氏病(CJD),33p-tau181一致的增加并没有被观察到在其他神经退行性疾病,包括初级tauopathies,被认为是,而具体的广告。1,4,5CSF p-tau181甚至可以减少在库贾氏症尽管t-tau增加。33由于这种特殊性,增加患者CSF p-tau181甚至建议广告copathology其他神经退行性疾病,如下文。15,34因为早期的增加而高特异性的广告,它最近已经认识到提高CSF p-tau181反映神经元分泌p-tau Aβ病理学在大脑中。5,6
因此,我们发现它令人惊讶,大多数患者相当于卫生部显示,增加生物标志物的CSF p-tau181没有暗示淀粉样病变。相当于卫生部的特点是嗜酸性透明核内包涵体,是由CGG重复扩张引起的NOTCH2NLC。11,12患者通常表现为逐渐认知能力下降,大脑核磁共振成像显示脑白质病与高强度特征信号沿着corticomedullary结diffusion-weighted成像。7先前的解剖研究持续报道,星形胶质细胞在成人相当于卫生部比神经元的影响35,36,核内包涵体是Aβ或p-tau负面。37,38之间的关系相当于卫生部和p-tau迄今为止并没有备受关注。有一个病例患者相当于卫生部报告显示明显高CSF p-tau蛋白质含量与正常脑脊液Aβ40 167 pg / mL / Aβ42比和加以宠物。39虽然作者推测,增加脑脊液p-tau最有可能是由于神经损失,症状的进展非常缓慢,39与急性neurodestructive障碍导致脑脊液t-tau高程,如中风、头部外伤、库贾氏症。31日,- - - - - -,33我们发现在大多数患者CSF p-tau181增加相当于卫生部尽管这种疾病疾病进展缓慢。CSF p-tau181 / t-tau相当于卫生部与广告的比例还建议增加更有可能由于类似的机制参与广告(例如,分泌p-tau从神经元到一个未知的机制),5,6而非特异性的增加由于中风、急性neurodestruction头部外伤或库贾氏症。
先前的研究表明,病毒性脑炎是一个重要的CSF p-tau181高程异常。28,29日它报道,患者单纯疱疹病毒1型(1型单纯疱疹病毒脑炎)显示增加脑脊液p-tau181和t-tau CSF Aβ42下降。28以前的体外研究表明1型单纯疱疹病毒可以引起hyperphosphorylationτ,40,41可能通过激活磷酸激酶GSK3β等41作者建议增加脑脊液p-tau181可能是由于1型单纯疱疹病毒的直接影响。28将是有趣的推测,τ的磷酸化可能增加患者相当于卫生部。虽然脑炎的攻击由于未知的机制经常观察患者的日本国家传染病研究所7,8我们的研究结果表明,增加患者的CSF p-tau181相当于卫生部有关这些攻击不是一个短暂的现象。
据报道,181年τ在苏氨酸磷酸化可能由几个磷酸激酶,包括GSK3βCdk5, MAPKs。42,43相当于卫生部仍在的病理生理学研究,尚不清楚这些激酶在相当于卫生部改变。最近,翻译GGC重复扩张成一个有毒聚甘氨酸蛋白质类似于相当于卫生部FXTAS一直报道使用细胞和小鼠模型。44,45这些模型或patient-derived诱导多能干细胞46肯定会加快相当于卫生部的病理生理的研究,可能披露的潜在机制相当于卫生部患者CSF p-tau181增加。
脑脊液浓度HVA和5-HIAA减少患者的下文,可能反映了大脑中的多巴胺和血清素,分别。14,15令人惊讶的是,脑脊液浓度HVA和5-HIAA相当于卫生部患者高于所有的疾病控制纳入本研究。由monoaminoxidase HVA从多巴胺代谢(毛)和catechol-O-methyltransferase, 5-HIAA毛5 -羟色胺的代谢。13我们的研究结果表明,大脑的多巴胺和5 -羟色胺浓度自己或他们的新陈代谢,如毛泽东活动,可能相当于卫生部和其他神经认知障碍的不同改变。
尽管仍没有共识诊断标准为日本国家传染病研究所目前的诊断是基于临床和影像学特征,皮肤活检和遗传分析。增加总蛋白是唯一CSF概要报告日本国家传染病研究所7和宋et al。7包括在他们的诊断流程图。虽然增加了CSF p-tau181正常脑脊液Aβ概要(−T +)或增加脑脊液HVA和5-HIAA确定在本研究可能更具体的比增加相当于卫生部脑脊液总蛋白质,需要验证的研究来确定其临床效用。
这项研究有一些局限性。首先,患者的数量相当于卫生部是相对较小。需要更大规模的研究来评估我们的研究结果是否适用于不同的患者群体。第二,没有尸检排除τ在大脑中沉积的患者进行了研究。未来的研究需要阐明背后的潜在机制增加患者的CSF p-tau181相当于卫生部。第三,我们没有测试其他承诺CSF p-tau据报道生物标志物在发病的早期增加和更具体的广告,比如p-tau217和p-tau231。47,- - - - - -,50这将是有趣的知道这些生物标记也增加相当于卫生部。
总之,CSF p-tau181增加相当于卫生部患者即使没有淀粉样病变。虽然沉积磷酸化τ患者的大脑中没有报道日本国家传染病研究所的分子机制τ磷酸化或分泌p-tau可能改变在相当于卫生部。CSF HVA和5-HIAA也相当于卫生部患者升高。这些结果可能有助于理解相当于卫生部的病理生理学。
研究资金
本研究支持校内研究资助TMGHIG m .栗原市和k . Kanemaru艾湄湾22 dk0207057h0001 a .岩田聪KAKENHI 20 h03587和21 k19465 a .岩田聪,研究委员会和基金援助的中枢神经系统退行性疾病,研究政策规划和评价为罕见的和棘手的疾病,健康、劳动和福利科学研究基金、卫生部、劳动和福利,日本y斋藤。
信息披露
m .栗原市h .小松,r .仙谷由人,m . s .森本晃司,t .松原城市涩川市举行的荒川,m . Orita k Ishibashi a . Mitsutake s柴田h . Ishiura k .足立k . Ohse k波多野,r . Ihara m . Higashihara y仁科,a . m . Tokumaru k . Ishii y齐藤,s . Murayama, k . Kanemaru报告没有披露相关的手稿。岩田聪从Fujirebio接收研究经费,公司去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢所有参与本研究的患者和他们的家庭。他们也感谢部门的成员神经病理学(大脑衰老研究银行)和神经影像研究小组的东京都老年医学研究所的技术援助。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
先前发表在medRxiv,https://doi.org/10.1101/2022.06.09.22275750。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编琳达好时,医学博士,博士FAAN。
- 收到了2022年6月16日。
- 接受的最终形式2022年10月11日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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