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2023年3月14日 ；100 (11) 半岛体育app苹果下载 开放获取

米罗巴林治疗脊髓损伤后中枢神经性疼痛

亚洲随机、双盲、安慰剂对照三期研究

孝宏Ushida，片山洋一，Yoichi Hiasa，Makoto Nishihara，Fumihiro日本田岛，Shinsuke Katoh，Hirotaka田中，Maeda武，夫妇Furusawa，玛丽·理查森，喜田岛Kakehi，Kunika Kikumori，Masanori Kuroha
第一次出版2022年12月14日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201709
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摘要

背景及目标脊髓损伤(SCI)患者通常会经历中枢神经痛(CNeP)，这是一种具有挑战性的治疗。米罗巴林对外周神经性疼痛有效，但缺乏CNeP的证据。

方法这项随机、双盲、安慰剂对照的三期研究调查了米巴林治疗创伤性脊髓损伤患者CNeP的有效性和安全性。来自日本、韩国和台湾120个地点的成年患者被随机(1:1)接受安慰剂或米罗巴林(5 mg，每天两次[BID] 1周，10 mg BID 1周，10或15 mg BID 12周)。中度肾损害的患者接受一半的剂量。主要疗效终点为第14周的周平均每日疼痛评分(ADPS)与基线相比的变化。次要终点包括ADPS应答者率、简式麦吉尔疼痛问卷(SF-MPQ)、平均每日睡眠干扰评分(ADSIS)和神经性疼痛症状量表(NPSI)。对不良事件进行安全监测。

结果每个治疗组150例。米罗巴林在第14周的周ADPS较基线有统计学和临床相关的改善(与安慰剂的最小二乘平均差[95% CI]为−0.71[−1.08至−0.34]，p= 0.0001)。14周时，米巴林组的应答者率高于安慰剂组(≥30%应答者率的优势比[95% CI] 1.91 [1.11-3.27];2.52[1.11-5.71](≥50%响应率)。在SF-MPQ(−2.4[−3.8至−1.1])、ADSIS - 0.71(−1.04至−0.38)和NPSI - 7.7(−11.1至−4.4)评分中也观察到统计学改善(即与安慰剂相比，最小二乘平均差[95% CI])。大多数治疗产生的不良事件是轻微的;未见严重药物不良反应报告。

讨论米罗巴林可引起疼痛的临床相关减轻，且耐受性良好，提示米罗巴林是一种有前景的治疗脊髓损伤所致CNeP患者的方法。

试用注册信息ClinicalTrials.gov（NCT03901352）;首次提交于2019年4月3日;第一例患者于2019年3月14日入组;可以在clinicaltrials.gov / ct2 /显示/ NCT03901352．

证据分类这项研究提供了I类证据，证明在创伤性SCI导致CNeP的成年患者中，10或15 mg BID可有效提高第14周的周ADPS。

术语表

adp＝
平均每日疼痛评分；
美国存托凭证＝
药物不良反应；
adsi＝
平均每日睡眠干扰评分；
AE＝
不良事件；
报价＝
每天两次；
CNeP＝
中枢神经性疼痛；
CrCL＝
肌酐清除率；
DPNP＝
糖尿病周围神经性疼痛；
EQ-5D-5L＝
EuroQoL 5维度5级别；
LS＝
最小二乘；
米特＝
修改意向处理；
NPSI＝
神经性疼痛症状量表；
或＝
优势比；
PGIC＝
耐心的全球变化印象；
PHN＝
postherpetic神经痛；
PNeP＝
周围神经性疼痛；
生命质量＝
生活品质；
SCI＝
脊髓损伤；
SF-MPQ＝
简式麦吉尔疼痛问卷；
TEAE＝
治疗产生的不良事件；
血管＝
视觉模拟比例尺

嵌入式图像

神经性疼痛分为外周性疼痛和中枢性疼痛，这取决于神经系统因素的影响。神经性疼痛患者常见的特征包括自发性疼痛、痛觉过敏和异源性疼痛，尽管症状的严重程度和持续时间因病因而有很大差异。1周围神经病理性疼痛(PNeP)通常与糖尿病(即糖尿病周围神经病理性疼痛[DPNP])、带状疱疹后神经痛(PHN)和神经根病有关。2，3.相反，中枢神经痛(CNeP)是脊髓损伤(SCI)、脑卒中后疼痛和多发性硬化症患者的特征。4，5CNeP的诊断既需要相关疾病或损伤史，也需要疼痛本身的神经解剖学上合理的分布。5例如，在SCI患者中，只有当疼痛发生在SCI水平或低于SCI水平的皮区时，CNeP诊断才合适。

目前用于神经性疼痛的药物治疗在许多情况下不能提供足够的疼痛缓解，并且与全身和中枢神经系统相关的药物不良反应(adr)有关，包括头晕、嗜睡、水肿、恶心和便秘。6这些不良反应会显著降低依从性，有时会导致在达到治疗效果之前就停药。7因此，对更好的治疗方案的需求尚未得到满足。

米罗巴林是一种选择性口服α2δ配体属于加巴喷丁类神经药物，于2019年在日本首次获批用于治疗PNeP。8，9在SCI大鼠模型中进行的一项临床前研究表明，单次给药后，米罗巴林具有持久的镇痛作用，这表明它对CNeP患者具有潜在的应用价值。10随后的临床研究表明，对各种类型的神经性疼痛具有良好的疗效和安全性。在一项涉及PHN患者的3期研究中，米罗巴林是有效的，且耐受性良好。11另一项三期研究表明，米巴林在DPNP患者中以剂量依赖的方式安全有效地缓解疼痛，治疗14周后平均每日疼痛评分的改善表明了这一点。12一项多中心、前瞻性、单臂、开放标签研究的亚组分析显示，米巴林可显著降低腰椎管狭窄症或腰椎间盘突出症患者的视觉模拟量表(VAS)疼痛评分;然而，由于招募的患者数量较少，这些数据应被认为是初步的。13

根据迄今为止的研究，米巴林可能在治疗CNeP中有用。然而，主要的研究问题，即米巴林治疗CNeP是否有效和安全，尚未在临床试验中进行研究。因此，我们开展了这项双盲、安慰剂对照、三期研究，以评估米巴林在亚洲脊髓损伤后CNeP患者中的疗效和安全性。主要目的是比较脊髓损伤后CNeP患者接受米巴林治疗与安慰剂治疗后第14周周平均每日疼痛评分(ADPS)较基线的变化。

方法

研究设计和参与者

这是一项跨国、随机、双盲、安慰剂对照的mirogabalin治疗SCI患者CNeP的三期临床试验。这项研究在日本、韩国和台湾的120个研究地点进行，患者被招募为住院患者或门诊患者。研究设计如图1所示(links.lww.com/WNL/C540)．在提供知情同意后，服用米罗巴林、普瑞巴林或加巴喷丁的患者在进行筛查之前经历了28天的洗脱期和1周的观察期。然后，患者被随机分为安慰剂组和米罗巴林组，为期14周，其中包括2周的滴定期和12周的维持剂量期。

米罗巴林自行口服，并根据肾功能进行滴定。筛查时肌酐清除率(CrCL)≥60 mL/min的患者接受5 mg mirogabalin，每天两次(BID)，持续1周，随后10 mg BID，持续1周，最后10或15 mg BID，持续12周。CrCL为30 - <60 mL/min的患者接受米罗巴林2.5 mg BID治疗1周，5 mg BID治疗1周，5或7.5 mg BID治疗12周。患者计划共8次就诊:筛查期和随机期各1次，治疗期间各4次，治疗结束和治疗后随访各1次。

禁止的伴随药物包括米罗巴林、普瑞巴林、加巴喷丁、强阿片类药物或任何其他研究药物。允许同时使用的药物包括抗癫痫药(加巴喷丁和普瑞巴林除外)、抗抑郁药、催眠药、抗焦虑药和曲马多等(完整清单见eMethods)。links.lww.com/WNL/C540)．这些药物只有在筛查前28天剂量没有变化的情况下才被允许使用;在研究过程中不允许改变剂量。对乙酰氨基酚被允许作为救援药物。如果在筛查前28天使用频率没有变化，并且在整个研究期间保持不变，则允许同时使用以下治疗方法:神经阻滞、激光治疗、针灸和脊髓刺激。方法中提供了限制性伴随治疗的完整列表。

纳入标准如下:经知情同意的年龄为20岁或以上;能够提供参与研究的知情同意，了解研究流程，完成患者报告的问卷;创伤性科学;MRI证实C4 ~ T12脊髓损伤;美国脊髓损伤协会损伤量表A, B, C或D;处于或低于SCI水平的神经性疼痛区域;筛查时SCI≥6个月;SCI后至少3个月的CNeP稳定;简式麦吉尔疼痛问卷(SF-MPQ)疼痛评分≥40 mm14筛查和随机化的VAS;在随机分组期间完成至少4天的每日疼痛日记，ADPS≥4(11分数值评分量表)。主要排除标准是在观察期间每天至少有一次疼痛评分为10，15任何其他与SCI引起的CNeP无关、会影响研究药物评估的严重疼痛/神经系统疾病、自杀未遂导致的SCI以及CrCL <30 mL/min。eMethods提供了所有排除标准的完整描述(links.lww.com/WNL/C540)．

标准方案批准、注册和患者同意

每个研究中心的相关独立伦理委员会或机构审查委员会批准了研究方案、方案修正案、知情同意书和信息表。本研究遵循了起源于《赫尔辛基宣言》、国际协调理事会良好临床实践指南和日本厚生劳动省的议定书和伦理原则。所有患者在参与研究前均提供书面知情同意书。这次审判是在ClinicalTrials.gov在标识符下NCT03901352．

随机化和盲法

符合条件的患者按1:1的比例随机接受米巴林或安慰剂，分层因素为基线周ADPS(<6.0或≥6.0)和地区(日本或非日本)。随机化时间表是由独立的生物统计学家使用交互式响应技术系统生成的。除独立生物统计学家外，所有与研究相关的人员均采用盲法，随机化时间表严格保密，直到数据库锁定后。研究药物和安慰剂在外观上难以区分，都是形状和大小相同的白色薄膜片剂。

功效的结果

主要疗效终点为第14周时每周ADPS与基线相比的变化。患者在日记中记录疼痛评分，从筛查访问后(访问1)到访问7，每天一次。患者被要求在每天早上(服用研究药物之前)对他们在过去24小时内的疼痛进行评分，范围从0(没有疼痛)到10(可能最严重的疼痛)。16

次要疗效终点包括以下内容。(1) ADPS应答率(定义为第14周时每周ADPS降低≥30%或≥50%的患者百分比)。(2)使用SF-MPQ评估参数的基线变化，包括疼痛强度的自我评估(VAS, 0毫米[无疼痛]到100毫米[可能最严重的疼痛])，感觉/情感分量表和15个疼痛描述符的总分(0(无疼痛)到3(严重))，以及疼痛强度(0(无疼痛)到5(最严重的疼痛)。(3)患者整体变化印象(PGIC)，在访问7时进行评估，患者被要求与筛查时进行自我评估，以7分制(1 =非常改善;7 =非常糟糕)。(4)周平均每日睡眠干扰评分(ADSIS)较基线的变化:采用与ADPS类似的方式进行评估;患者被要求从筛查后的第一天开始，直到就诊7日，每天对自己的睡眠质量进行评分，评分范围从0(疼痛不影响睡眠)到10(疼痛完全影响睡眠)。(5)神经性疼痛症状量表(NPSI)与基线相比的变化:患者在随机访视(访视2)和访视7时被要求使用NPSI完成自我评估，该量表使用11点量表来评估5个不同维度的疼痛(浅表自发性、深层自发性、阵发性、诱发性和感觉异常/感觉异常)。(6) EuroQoL 5维度5水平(EQ-5D-5L)中与基线相比的变化:该问卷在5个维度(活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁)中产生了患者自我评估的生活质量(QoL)的概况，每个维度都采用5分制。患者还使用VAS对自己的整体健康状况进行了主观评估，0分表示想象中最糟糕的健康状况，100分表示想象中最好的健康状况。17

根据筛查时的肾功能，记录接受有效剂量的患者数量。CrCL≥90 mL/min定义为肾功能正常，CrCL 60 - <90 mL/min定义为轻度肾损害，CrCL 30 - <60 mL/min定义为中度肾损害。对21天后每日疼痛评分的变化进行事后评估。

安全

安全性终点包括治疗发生的不良事件(TEAEs)、实验室检测、生命体征和12导联心电图。teae根据监管活动医学词典23.0版的系统器官分类和首选术语进行编码。

统计分析

对主要终点进行协方差分析，以治疗为固定效应，以基线周ADPS为协变量，比较米巴林组与安慰剂组第14周周ADPS较基线的变化。我们假设两组第14周的周ADPS与基线相比的变化为正态分布，共同SD为1.75。申请学生的t在单侧显著性水平为0.025的检验中，在假设治疗差异为0.6(与安慰剂相比)的情况下，总共需要270例患者(每组135例)来提供80%的统计力。治疗差异和常见SD是基于2项亚洲3期研究的结果假设的，其中一项是在DPNP患者中进行的12另一种用于PHN相关疼痛的患者。11最小的临床显著治疗差异是根据以前的患者报告的结果来定义的。18为了解释随机化和首次给药之间的退出，我们计划对274名患者进行随机化。

在改良意向治疗组(mITT)中分析主要疗效变量，mITT组定义为所有接受至少1剂量研究药物的随机患者。安全性分析集包括所有提供知情同意并接受至少一剂研究药物的患者。

停止治疗后没有收集疼痛评分，这被认为是本研究主要评估的并发事件。19本研究的估计值是第14周周ADPS从基线变化的平均差值(米罗gabalin vs安慰剂)(更多细节，参见eSAP 1[试验方案]，可在links.lww.com/WNL/C538)．由于研究中断而缺失的数据采用多重imputation方法计算每周ADPS。在缺失非随机机制下，采用模式混合方法，基于“非未来依赖”模型进行归责。利用停药原因和停药时间构建模式混合模型中的缺失数据模式。多重imputation采用不同移位参数的模式混合模型，根据停用原因(AE、缺乏功效或其他)对所估算的周ADPS进行惩罚(即不良评分)。对于次要终点，采用最后一次观察结转的方法。

此外，我们根据研究中断后疼痛恶化的程度进行敏感性分析，作为同一评估的主要分析，并根据中断原因分为3个水平:AE、疗效缺乏和其他原因，偏移参数为(1.0,1.0,0.5)、(3,3,1.5)、(5,5,2.5)和(0,0,0)。当估计值与初步分析不同时，采用3种不同的缺失补全方法进行补充分析，并分析1个种群的变化。所有分析均使用SAS软件，版本9.4或更高(SAS Institute Inc.， Cary, NC)。

数据可用性

在本研究期间生成和/或分析的数据集不是公开的，但可以通过通信作者的合理请求在vivli.org/ourmember/daiichi-sankyo/．完整的试验方案和统计分析计划可在esap1 (links.lww.com/WNL/C538)及esap2 (links.lww.com/WNL/C539),分别。

结果

病人

患者于2019年3月14日入组，随访于2020年9月9日完成。病人的性格表现在图1．在443名被评估合格的患者中，300名被随机分配到治疗组:分别有150名被分配到米罗巴林和安慰剂组。mITT组包括米罗巴林组的所有150名患者和安慰剂组的149名患者。在米巴林和安慰剂组中，分别有133名和136名患者完成了研究;退出研究的最常见原因是患者决定和ae (图1)．

图1
图1 耐心的性格

一个安慰剂组有1例患者误服了米罗巴林，因此纳入米罗巴林组进行安全性分析。mITT =改良治疗意向。

患者的人口统计和基线特征总结在表1．平均±SD年龄为58.5±14.16岁，男性居多(85.6%)，日本患者居多(80.9%)。大部分患者(62.2%)肾功能正常(CrCL≥90 mL/min)，脊髓损伤和脊髓损伤所致CNeP的平均±SD时间分别为98.9±114.11和91.3±102.18个月。治疗组间无显著差异。总体平均±SD治疗依从性为98.16%±7.226%，以100 ×(实际服用的药片数/计划服用的药片数)计算，两组之间相似(数据未显示)。

查看该表:
表1

基线特征(修改意向治疗分析集)

疗效分析

每周adp

关于主要终点，使用米巴林治疗的患者在第14周的周ADPS较基线有统计学上的显著改善:与安慰剂的最小二乘(LS)平均差值(95% CI)为−0.71(−1.08至−0.34);p= 0.0001 (表2)．每周ADPS数据的时间过程如图所示图2．米巴林组的LS平均每周ADPS从第1周开始下降，随后在整个治疗期间保持在比安慰剂组更低的水平。

查看该表:
表2

第14周周ADPS和米罗巴林应答者率较基线的变化(修改的意向治疗分析集)

图2
图2 最小二乘平均周平均每日疼痛评分的时间过程

数据采用基于“非未来依赖”模型的多重imputation方法，在缺失非随机机制下使用模式混合方法。误差条表示SE。

ADPS的时间过程

与安慰剂组相比，米巴林组从早期就表现出疼痛的改善，从给药第6天开始观察到有统计学意义的改善。自基线起21天的ADPS数据的时间过程汇总于表1 (links.lww.com/WNL/C540)．

应答率

每周ADPS≥30%和≥50%的应答者率总结在表2．在第14周，米巴林组的两种应答率均显著高于安慰剂组。≥30%和≥50%应答者的比值比(ORs) (95% CI)分别为1.91(1.11-3.27)和2.52(1.11-5.71)。

其他次要疗效终点

SF-MPQ的结果显示，米巴林组在所有指标上都有统计学上的显著改善，包括VAS、感觉、情感和总分以及当前疼痛强度(表3)．第14周与安慰剂相比，LS平均(95% CI)总分变化基线的差异为−2.4(−3.8至−1.1)。

查看该表:
表3

第14周时简易麦吉尔疼痛问卷评分较基线的变化(修改的意向治疗分析集)

NPSI和其他次要疗效终点的结果总结在表4．治疗14周后，与安慰剂组相比，米罗巴林组的NPSI总分有统计学意义上的改善:与基线相比，米罗巴林组的平均±SD变化分别为−12.0±15.47 vs−4.5±15.90;LS均值与安慰剂的差值(95% CI)为−7.7(−11.1至−4.4)，p< 0.0001。在所有5个亚评分(浅表自发性疼痛、深层自发性疼痛、阵发性疼痛、诱发性疼痛和感觉异常/感觉异常)中，米罗巴林与安慰剂相比也有统计学上的显著改善。关于ADSIS，使用米巴林治疗的患者在第14周的ADSIS有统计学意义上的改善:LS均值与安慰剂的差异(95% CI)为−0.71(−1.04至−0.38)，p< 0.0001。对于PGIC评估，米罗巴林组患者在治疗14周后比安慰剂组患者表现出统计学上的显著改善;“大大改善”或较好(评分≤2):or (95% CI) 2.63 (1.25-5.54);“最低程度改善”或更好(评分≤3分):2.07(1.30-3.29)。对于EQ-5D-5L的LS平均值(95% CI)从基线的指标值(0.0287[- 0.0009至0.0583])和VAS评分(6.2[2.0-10.4])的变化，米巴林组比安慰剂组表现出改善趋势。

查看该表:
表4

与基线相比，第14周NPSI、ADSIS、PGIC和EQ-5D-5L(改良意向治疗分析集)的总评分和子评分的变化

安全

在安全性分析组(N = 299)中，66.9%的患者经历了至少1次TEAE(米巴林组78.1%，安慰剂组55.4%)。两组患者中发生≥5%的teae被列在表5．与安慰剂组相比，米巴林组嗜睡、头晕、外周水肿、鼻咽炎、便秘和体重增加更常见。

查看该表:
表5

两组teae发生率均≥5%

米巴林组发生的teae大多不严重，大多数为轻度。安慰剂组中因TEAE而停止治疗的患者比米罗巴林组少。米巴林组14例患者(9.3%)和安慰剂组6例患者(4.1%)报告了导致治疗中断的teae。这些症状包括米巴灵组的嗜睡(n = 6, 4.0%)、自杀意念(n = 2, 1.3%)、肺炎、晕厥、咽干、口咽不适、尿嘧啶、心源性死亡和颈椎脊髓损伤(n = 1,0.7%)，安慰剂组的自杀意念(n = 3, 2.0%)、肺炎、感觉不良和高血压(n = 1,0.7%)。米巴林和安慰剂组分别有9例(6.0%)和7例(4.7%)患者发生严重teae(表2)。links.lww.com/WNL/C540)．

米巴林和安慰剂组分别有62例(41.1%)和19例(12.8%)患者报告了不良反应;最常见的不良反应包括嗜睡、头晕、体重增加、便秘、外周水肿、恶心和口干。未发生严重不良反应。在研究期间，治疗组之间的实验室检查、生命体征或12导联心电图结果均未观察到显著差异或临床相关变化。

证据分类

这项研究提供了I类证据，证明在创伤性SCI导致CNeP的成年患者中，10或15 mg BID可有效提高第14周的周ADPS。

讨论

这项随机、双盲、安慰剂对照的三期研究评估了米罗巴林治疗亚洲脊髓损伤患者CNeP的有效性和安全性。米罗巴林治疗CNeP的疗效体现在第14周ADPS的临床显著改善，以及与安慰剂相比的应答者率，并且从第6天开始观察疼痛的改善。在治疗14周后，NPSI总分和亚分值的普遍改善证明了各种类型疼痛的改善。此外，PGIC、ADSIS和EQ-5D-5L的结果表明生活质量得到了改善。米罗巴林通常耐受良好，很少因teae而停药。许多患者能够将剂量增加到每日最大剂量，安全性结果与米巴林的已知安全性相一致。20.

之前关于米罗巴林治疗亚洲DPNP患者的三期研究12和PHN11结果与我们的疗效相似，两项研究都报告了在治疗14周后，接受米罗巴林治疗的患者与安慰剂治疗的患者的ADPS有临床意义的改善。在我们的研究中，每周ADPS与安慰剂的LS平均差异为−0.71，这超过了为DPNP(−0.6)和PHN(−0.5)患者定义的最小临床重要差异。18；因此，我们将我们的结果解释为具有临床意义的差异。综上所述，这些数据证实了米巴林在改善PNeP和CNeP方面的有效性。此外，普瑞巴林(一种gabapentinoid，作用机制与mirogabalin类似)的研究表明，普瑞巴林可以有效缓解SCI患者的CNeP，治疗17周和12周后疼痛评分的改善表明。21，22

加巴喷丁类药物在神经性疼痛适应症中的先前研究报告了反应率的混合结果。在DPNP患者中，在治疗14周后，达到≥50%改善的患者比安慰剂有更高的应答率，但仅在接受最高剂量米巴林(15 mg BID)的患者中。12相反，在PHN患者中，在治疗14周后，所有剂量的米罗巴林都比安慰剂有更高的应答率，但仅在≥30%改善组。11在一项针对SCI患者的17周随机试验中，接受普瑞巴林治疗的患者疼痛反应率≥30%高于安慰剂组，21另一项针对SCI患者的12周随机研究报告，普瑞巴林比安慰剂的疼痛反应率更高≥30%和≥50%。22在我们的研究中，与安慰剂组相比，米巴林林治疗的患者在≥30%和≥50%的应答率上均有统计学意义上的改善，这表明米巴林林可能是治疗SCI后CNeP的有效选择。

我们还观察到服用米巴林的患者与服用安慰剂的患者SF-MPQ VAS评分在统计学上有显著改善。这与其他研究一致，在这些研究中，患者接受15 mg BID米巴林治疗PNeP11，12或弹性剂量普瑞巴林治疗脊髓损伤引起的CNeP。22在我们的研究中，SF-MPQ VAS评分在第14周的变化为−14.2±19.09，符合最小临床重要差异的标准(VAS 16-20 mm)。23，-，25此外，ADSIS测量的睡眠质量改善在我们的研究和上述研究中是一致的。

关于安全性，本研究中与微巴林相关的关键不良事件的发生率与之前在神经性疼痛适应症中使用微巴林的研究基本一致。11，12teae如嗜睡、头晕、外周水肿、鼻咽炎、便秘和体重增加在服用米巴林的患者中比服用安慰剂的患者更常见。在本研究中，米巴林林组嗜睡的发生率略高于米巴林治疗DPNP和PHN的3期试验报告的发生率(分别为29.8% vs 14.5%和23.9%)。原因尚不清楚，但在我们的研究中，安慰剂组的嗜睡发生率也高于上述3期试验中接受安慰剂的患者(5.4% vs 3.9%和3.6%)，这表明脊髓损伤患者可能更容易出现嗜睡。普瑞巴林治疗神经性疼痛的一项回顾性研究发现，65岁及以上年龄和使用强阿片类药物与嗜睡或头晕的风险增加有关。26然而，我们研究中的平均年龄低于之前的两项mirogabalin三期试验，并且没有一项研究允许使用阿片类药物，因此这些因素似乎不太可能导致我们研究中嗜睡发生率的增加。本研究中很少有患者因teae而停用米巴林(9.3%);这与之前的3期研究一致，在接受15 mg mirogabalin BID的患者中，teae相关的停药率均为9.7%。11，12

与以往普瑞巴林的研究相比，米巴林的安全性有一些显著的差异。接受普瑞巴林治疗的患者的水肿、外周水肿、嗜睡和头晕发生率在数值上高于我们研究中报道的米罗巴林患者(普瑞巴林治疗组分别为20.0%、10.0%、41.4%和24.3%)。22而米巴林则为3.3%、6.0%、29.8%和8.6%)。在对SCI引起的CNeP患者进行的为期12周的试验中，21%接受普瑞巴林治疗的患者因为TEAE而停止了研究，22而在为期17周的试验中报告的比率为7.1%。21然而，上述研究中teae的总体发生率大致相似，在临床环境中被认为是可控的。

对滥用或误用加巴喷丁类药物的可能性的关注促使对这类药物的滥用潜力进行研究。虽然这项临床研究没有解决这一问题，但值得注意的是，治疗剂量的米罗巴林显示出与安慰剂类似的药物喜好效应，其显著低于比较物如地西泮和普瑞巴林。27

普瑞巴林在临床实践中作为一线药物被很多患者使用。28，29我们的研究结果表明，米巴林同样具有良好的耐受性，具有良好的疗效和安全性平衡。在我们的研究中观察到由于teae而导致的低停药率是有希望的，因为大多数患者可能能够继续治疗以实现足够的疼痛缓解。此外，我们的研究表明，在治疗早期增加微巴林的剂量是安全的，甚至在达到最大剂量之前就可以观察到微巴林的镇痛作用。重要的是，早期(给药<1周后)ADPS的改善可能会增加继续给药的可能性，并有助于治疗的总体疗效。除了微巴林的镇痛作用外，ADSIS和EQ-5D-5L数据还提示了生活质量指标的改善。这很重要，因为CNeP患者的生活质量可能严重受损。4，30.迄今为止，普瑞巴林治疗CNeP的研究中尚未报道生活质量指标。

这项研究仅在亚洲进行，限制了对其他种族/民族人口的概括性。研究持续时间短，无法得出关于长期疗效和安全性的结论，使用安慰剂而不是主动比较剂限制了与现有疗法的安全性/有效性的直接比较。由于用于诊断和评估CNeP的资源有限，因此米巴林的疗效可能部分是由于对其他类型疼痛的影响。此外，我们没有收集研究开始前使用药物的详细信息或顽固性神经痛的详细信息，因此这些因素的可能影响仍有待确定。虽然在健康志愿者中的研究表明心理测量特性可能取决于受影响的身体区域，但SCI患者中使用数值评定量表的ADPS心理测量特性尚未见报道。31我们没有根据脊髓损伤程度或颈/高胸椎脊髓损伤患者与低胸椎脊髓损伤患者对微巴林的反应差异进行研究。最后，我们排除了CrCL <30 mL/min的患者;因此，米罗巴林在严重肾损害患者中的疗效和安全性尚不清楚。

Mirogabalin在治疗SCI导致的CNeP中具有良好的疗效和安全性，这表明它可能是一种有前景的替代治疗方法，用于其他药物治疗的副作用或效果不佳的患者。虽然目前的结果仅在因SCI导致的CNeP患者中获得，但米巴林对其他病因的CNeP显示出希望;未来的研究应该调查这一潜在的适应症。

研究资金

本研究由第一三共株式会社资助。

信息披露

Ushida获得了Daiichi Sankyo株式会社的讲座费和奖学金，以及旭化成株式会社、艾伯维株式会社、Viatris株式会社、卫材株式会社、铃木株式会社、盐野木株式会社、大正制药株式会社、初盖制药株式会社、帝人制药株式会社、Nipro株式会社、礼来日本株式会社、日本Zoki制药株式会社、久光制药株式会社、辉瑞株式会社、波士顿科学株式会社等提交作品之外的讲座费。Mundipharma K.K、Medical QOL株式会社、Janssen制药K.K、津村株式会社、大正富山制药株式会社和三菱田边制药株式会社西原收到了第一三共株式会社的讲座费，以及盐野木株式会社、礼来日本株式会社、久光制药株式会社、辉瑞日本株式会社、望田制药株式会社、T. Ushida和M. Nishihara所属的机构(爱知医科大学)在提交的工作之外获得了日本Zoki制药有限公司、京都大学、Pascal宇宙有限公司和BonBon的研究经费，在提交的工作之外获得了Astellas制药公司、AbbVie G.K、Osuga诊所、Zenki诊所、Youteikai、Kowa医学协会、大冢制药有限公司、津村株式会社、Shionogi株式会社的奖学金。株式会社、第一三共株式会社、大正制药株式会社、大正富山制药株式会社、初盖制药株式会社、日本日化株式会社、礼来日本株式会社、辉瑞日本株式会社、波士顿科学株式会社、望田制药株式会社Y. Hiasa获得了第一三共株式会社的咨询费用，小野制药株式会社、艾伯维制药株式会社、武田制药株式会社、大冢制药株式会社和诺华制药株式会社提交作品之外的研究经费，以及MSD株式会社、艾伯维制药株式会社和吉利德科学株式会社提交作品之外的讲座费用。片山、田岛、加藤、田中、前田和古泽没有利益冲突需要声明。M. Kuroha, Y. Kakehi和K. Kikumori是资助这项研究的第一三共株式会社的员工。理查德森通过Edanz Japan作为专业医学作家获得报酬，该机构由研究发起人第一三共株式会社资助。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。

鸣谢

作者感谢所有参与机构的工作人员对本研究的支持。

附录的作者

表格

脚注

  • 收到了2022年4月4日。
  • 最终接受2022年11月7日。

这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名-非商业性-非衍生品许可4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和分享论文，前提是论文被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改作品或将其用于商业用途。

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